Co znajdziesz w artykule?
  • Edukowanie pacjenta na temat znaczenia wartości HbA1C jako czynnik zwiększający szanse na osiągnięcie celu terapeutycznego
  • HbA1c – wskaźnik wyrównania cukrzycy, ale też parametr służący od niedawna do diagnostyki zaburzeń węglowodanowych oraz predyktor powikłań mikro- i makronaczyniowych cukrzycy typu 1 i 2
  • Osiągnięcie docelowych wartości Hba1c w pierwszym roku po rozpoznaniu cukrzycy – dlaczego jest takie ważne?
Spis treści

Hemoglobina glikowana (HbA1c) to podstawowe badanie w ocenie wyrównania metabolicznego cukrzycy. Diabetolog opiera swoje decyzje terapeutyczne na tym wskaźniku. Dzięki standaryzacji i wykonywaniu badania w certyfikowanych laboratoriach HbA1c jest oznaczeniem wiarygodnym, podlegającym jednak wpływowi różnych stanów chorobowych oraz leków i tego lekarz prowadzący terapię powinien być świadomy. Wartość HbA1c należy przedstawiać choremu jako średnią glikemię, by lepiej zrozumiał znaczenie tego

parametru. Jak wskazują bowiem badania, pacjenci nadal mają z tym problem. HbA1c służy od niedawna również do rozpoznawania cukrzycy oraz jest uznanym predyktorem powikłań mikro- i makronaczyniowych w cukrzycy typu 1 i 2.

Rys historyczny

HbA1c została odkryta przez Samuela Rahbara w 1968 r. Ten irański naukowiec zainteresował się hematologią z powodu nowotworu krwi swojego brata. Rahbar rozpoczął pracę nad hemoglobiną na uniwersytecie w Teheranie, poszukiwał jej genetycznych odmian na podstawie badań krwi miejscowej ludności. Tygodniami skanował próbki krwi z zastosowaniem elektroforezy pod kątem nowych wariantów hemoglobiny. Pewnego dnia, obserwując analizę hemoglobiny 68-letniej chorej z cukrzycą, zauważył rozmyty pas, szybko przemieszczający się na czele hemoglobiny A. Badanie pozostałych próbek chorych z cukrzycą wykazały tę samą „anomalię” 1 . Swoje odkrycie Rahbar opublikował w pracy „An abnormal hemoglobin in red cells of diabetics”. Dzięki późniejszym badaniom ustalono, że jest to już wcześniej opisany podtyp hemoglobiny, znany jako HbA1c, w połączeniu z glukozą.

Kolejnym wyzwaniem dla badaczy było wyjaśnienie sposobu połączenia cząsteczki hemoglobiny z glukozą, czyli odkrycie, że jest to efekt procesu nieenzymatycznej glikacji. Ponieważ myślano, że HbA1c jest wynikiem reakcji enzymatycznej, opisywano ją pierwotnie jako hemoglobinę glikozylowaną. W kolejnych latach ukazywały się publikacje potwierdzające związek między wartością HbA1c a wyrównaniem cukrzycy. HbA1c stała się bardzo istotnym biomolekularnym markerem o szerokim zastosowaniu praktycznym. Jest podstawowym wskaźnikiem określającym stopień wyrównania glikemii u danego chorego oraz wyznacza cele terapeutyczne zgodne z rekomendacjami towarzystw naukowych dla lekarza i pacjenta.

Ustalenie hemoglobiny glikowanej i średniej glikemii

Pierwszy raz testy do oznaczania HbA1c pojawiły się w laboratoriach w roku 1977. Niestety, dostępne metody charakteryzowały się małą precyzją, brakowało odpowiedniej kalibracji. Badanie Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) z udziałem chorych na cukrzycę typu 1, ukończone w 1993 r., wykazało silny związek między rozwojem przewlekłych powikłań a wyrównaniem cukrzycy mierzonym wartością HbA1c jako wskaźnika średniego stężenia glukozy we krwi. W tym badaniu HbA1c była oznaczana co kwartał, pacjenci prowadzili samokontrolę za pomocą glukometru. Dla każdego pacjenta wyliczano wskaźnik HbA1c i średnią glikemię (AG – average glycemia).

W latach 2006-2008 przeprowadzono sponsorowane przez American Diabetes Association (ADA), European Association for the Study of Diabetes (EASD) i International Diabetes Federation (IDF) badanie A1c-Derived Average Glucose (ADAG) u chorych na cukrzycę typu 1 i 2 oraz bez cukrzycy. Jego celem było lepsze określenie matematycznej zależności między HbA1c a AG 2 . Uzyskano szacowaną średnią glikemię (eAG – estimated average glycemia) na podstawie systemu ciągłego monitorowania glikemii (CGMS – continuous glucose monitoring system) i pomiarów glukometrem. Wyliczono HbA1c z pomocą liniowej analizy regresji.

Wartość eAG uzyskana w badaniu ADAG w porównaniu z wyliczoną w badaniu DCCT jest niższa i rozrzut jest węższy, co wynika z większej częstości pomiarów. To czyni ją bardziej reprezentatywną.

Metodyka oznaczania hemoglobiny glikowanej

Istnieją 2 główne metody oznaczania HbA1c: oddzielenie tej subfrakcji z hemoglobiny z pomocą techniki elektroforezy lub chromatografii albo dzięki zastosowaniu przeciwciał w technice immunochemicznej. Obecnie do oznaczania HbA1c stosowane są: jonowymienna wysoko sprawna chromatografia cieczowa (HPLC – high performance liquid chromatography), powinowactwo boronianowe, testy immunologiczne oraz testy enzymatyczne. Techniki immunochemiczne mogą być zafałszowane z powodu obecności hemoglobiny płodowej (HbF – fetal hemoglobin).

W przeszłości problemem była unifikacja oznaczeń. Przez lata dążono do standaryzacji oznaczeń HbA1c w laboratoriach na całym świecie. Aby ujednolicić te oznaczenia, dzięki działaniom American Association for Clinical Chemis-try (AACC) powołano w 1996 r. National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP; https://ngsp.org).

W celu standaryzacji oznaczenia HbA1c sieć laboratoriów referencyjnych jest kalibrowana do wartości referencyjnych DCCT. Centralne laboratorium referencyjne (CPRL) ustala początkową kalibrację i jest odpowiedzialne za monitorowanie sieci podległych laboratoriów.

Zgodnie z wytycznymi Polskiego Towarzystwa Diabetolo-gicznego (PTD) zaleca się, aby metody analityczne stosowane do oznaczania HbA1c były certyfikowane przez NGSP. Lekarz powinien wiedzieć, jaką metodą jest oznaczana HbA1c w laboratorium, z którym współpracuje. Na stronie NGSP zamieszczona jest lista metod i opisane są czynniki zakłócające.

Podstawowe wiadomości na temat hemoglobiny glikowanej

HbA1c jest tzw. heteroproteiną, czyli białkiem sprzężonym, połączeniem hemoglobiny z glukozą. Glukoza „wchodzi” do erytrocytu dzięki transporterom glukozy typu 1 (GLUT-1 – glucose transporter) i łączy się z aminokwasem – waliną N-terminalnego łańcucha β hemoglobiny.

Wartość HbA1c odzwierciedla średnie glikemie w ostatnich 120 dniach, a wynika to z czasu przeżycia erytrocytu. Jednakże 50% wartości HbA1c stanowią średnie glikemie z ostatniego miesiąca.

Analizy danych z badania DCCT pokazały, że spośród pomiarów w pojedynczych punktach czasowych stężenie glukozy po obiedzie i przed snem wykazywało związek z HbA1c najbardziej podobny do pełnego 7-punktowego profilu glukozy. Stężenie glukozy na czczo korelowało słabiej z wartością HbA1c. Wraz ze wzrostem HbA1c stężenie glukozy na czczo stopniowo zaniżało stężenie HbA1c i/lub średniej glikemii obliczonej na podstawie profilu 7-punktowego. Jest to przesłanka do przypominania chorym, aby nie kierowali się w ocenie skuteczności swojej terapii codziennymi pomiarami glukozy na czczo.

W badaniu ADAG wykazano większy wpływ na wartość HbA1c glikemii przedposiłkowej niż poposiłkowej w obu typach cukrzycy, w większym jednakże stopniu w cukrzycy typu 2. Ustalono również, że jeśli u 2 osób z cukrzycą wartości HbA1c są takie same, to rzeczywiste średnie stężenie glukozy może się u nich różnić o więcej niż 60 mg/dl 3 .

Jednostki hemoglobiny glikowanej

Diabetolodzy w Polsce są przyzwyczajeni do podawania wartości HbA1c w procentach. Zgodnie ze światowym konsensusem (ADA, EASD, IDF i International Federation of Clinical Chemistry [IFCC]) rekomenduje się, aby wynik HbA1c był wyrażany jednocześnie w % (wg NGSP) i jednostkach SI: mmol/mol (wg IFCC) razem z eAG w mmol/l lub mg/dl. Dzięki temu, że w laboratoriach i badaniach klinicznych podaje się wartości HbA1c w jednostkach SI, łatwiej jest je porównywać. Nacisk na przedstawianie wartości HbA1c jako średniej glikemii wynika z dążenia do ułatwienia interpretacji wyniku przez pacjenta.

Rola oznaczenia hemoglobiny glikowanej w diabetologii

  • Monitorowanie leczenia cukrzycy
  • Rozpoznawanie cukrzycy (zwłaszcza u osób stosujących leki przeciwcukrzycowe ze wskazań pozadiabetologicznych)
  • Predyktor powikłań mikro- i makronaczyniowych w cukrzycy oraz predyktor śmiertelności ogólnej.

Waga oznaczenia hemoglobiny glikowanej dla lekarza i pacjenta

HbA1c powinna być równie cennym wskaźnikiem dla lekarza i pacjenta. Zrozumienie znaczenia tego wskaźnika przez pacjenta jest ważne dla samozarządzania chorobą i współuczestniczenia w leczeniu. Ciągłe budowanie świadomości chorego w tym zakresie jest istotne w kontekście osiągnięcia zalecanych celów terapeutycznych. Lekarze nie powinni więc ustawać w edukowaniu swoich pacjentów na ten temat.

W badaniu Heislera i wsp. przeprowadzonym w USA 66% pytanych nie znało wyniku ostatniego oznaczenia HbA1c; tylko 25% podało właściwą wartość 4 . W badaniu Iqbal i wsp. znaczenie wskaźnika HbA1c znało więcej ankietowanych chorych z cukrzycą typu 1 (40,5%) niż z cukrzycą typu 2. Aż 57,8% (!) uczestników obserwacji uważało, że HbA1c równa 9,0% oznacza średnią glikemię 9,0 mmol/l, a 6,7% sądziło, że wartość HbA1c 9,0% oznacza 9 mmol/l w dniu badania 5 . Po przeprowadzonej edukacji na temat interpretacji wskaźnika HbA1c pacjenci z HbA1c >9,0% uzyskali znamienną redukcję glikemii, podczas gdy chorzy znający wcześniej znaczenie HbA1c nie poprawili swojego wyrównania.

W badaniu Memona i wsp., obejmującym głównie chorych z cukrzycą typu 2, 71% ankietowanych prawidłowo zdefiniowało HbA1c jako wskaźnik średniej glikemii z ostatnich 3 miesięcy. Tylko 15% pytanych chorych wiedziało, że wskaźnik HbA1c 7,0% oznacza średnią glikemię 150 mg/dl, podczas gdy 34% twierdziło, że odpowiada on glikemii 110 mg/dl. 89,5% osób z HbA1c ≥8% postrzegało swoje wyrównanie cukrzycy jako lepsze niż w rzeczywistości, a w grupie z HbA1c <8% 96,9% postrzegało swoje wyrównanie cukrzycy jako gorsze 6 .

Wnioski z tych zresztą nielicznych badań są takie, że znajomość właściwej interpretacji wskaźnika HbA1c wśród pacjentów jest słaba. Dlatego ważne jest położenie nacisku w trakcie edukacji chorych na średnią wartość glikemii, na jaką wskazuje uzyskana wartość HbA1c. Mogłoby to pomóc we właściwej samoocenie stopnia wyrównania cukrzycy przez pacjenta oraz ułatwić zrozumienie zalecanego celu terapeutycznego.

Warunki oznaczenia hemoglobiny glikowanej

  • Pacjent nie musi być na czczo
  • Pobranie krwi do analizy o dowolnej porze doby
  • Nie ma konieczności specjalnego przygotowania
  • Nie trwa długo – w odróżnieniu od doustnego testu obciążenia glukozą.

Dużą zaletą w przypadku, gdy chory bez żadnych wyników i glukometru przychodzi na wizytę lekarską, jest możliwość wykonywania oznaczeń HbA1c poza laboratorium, z kropli krwi pobranej z opuszki palca, w trybie POCT (point of care testing), pod warunkiem używania metody i analizatora certyfikowanych przez NGSP.

Co ważne, nie należy w celu diagnozy cukrzycy oznaczać HbA1c z zastosowaniem analizatorów POCT, nawet tych z certyfikatami NGSP.

Czynniki wpływające na wartość hemoglobiny glikowanej

Interpretując wskaźnik HbA1c, trzeba zawsze wziąć pod uwagę choroby, stany i leki, które mogą zafałszować wynik 7, 8 .

Przyczyny fałszywie zawyżonego oznaczenia HbA1c:

  • niedobór żelaza, witaminy B12, kwasu foliowego
  • zmniejszona erytropoeza
  • zmniejszone pH w erytrocycie
  • wydłużony czas przeżycia erytrocytów
  • hemoglobina karbamylowana (CarHb) – występuje w przewlekłej chorobie nerek, ma ładunek elektryczny podobny do ładunku elektrycznego HbA1c
  • splenektomia
  • alkoholizm
  • przewlekłe leczenie opioidami.

Przyczyny fałszywie zaniżonego oznaczenia HbA1c:

  • terapia erytropoetyną, stosowanie żelaza, witaminy B12
  • skrócenie czasu przeżycia erytrocytów
  • anemia hemolityczna
  • niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
  • zwiększone pH wewnątrz erytrocytu
  • powiększenie śledziony
  • przewlekła choroba wątroby
  • reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)
  • ciąża
  • rybawiryna, interferon α, witamina E
  • transfuzja krwi.

Poza wyżej wymienionymi na wartość HbA1c wpływają – z różnym efektem – hemoglobinopatie, HbF i methemoglobina.

Na stronie NGSP można znaleźć listę stosowanych metod oraz ich interferencje z różnymi wariantami hemoglobiny.

Niedoskonałość hemoglobiny glikowanej

Strategia terapii cukrzycy powinna opierać się na 3 elementach, tzw. triumwiracie glikemicznym, który tworzą przewlekła hiperglikemia, hipoglikemia i zmienność glikemii. Elementy te wpływają bowiem na rozwój przewlekłych powikłań. Hemoglobina glikowana nie jest miarą zmienności glikemii ani hipoglikemii.

Zmienność glikemii może być krótkoterminowa: w ciągu dnia, z dnia na dzień (najlepiej odzwierciedlana w CGMS) oraz długoterminowa (glikemia na czczo [FPG – fasting plasma glucose] i HbA1c).

Pojawienie się nowych technologii pomiarowych stężenia glukozy, takich jak CGMS, wprowadziło nowe wskaźniki wyrównania metabolicznego: czas w zakresie docelowym glikemii (TIR – time in range), czas powyżej zakresu docelowego glikemii (TAR – time above range) i czas poniżej zakresu docelowego glikemii (TUR – time under range). Badanie Eliassona i wsp. pokazuje, że u chorych z cukrzycą typu 1 związek HbA1c z TIR i TAR oraz ze średnim stężeniem glukozy z CGMS jest wiarygodny, natomiast wskaźnik HbA1c z danymi z CGMS dotyczącymi zmienności glikemii i hipoglikemii wykazuje słabą korelację 9 .

Wskaźniki zmienności hemoglobiny glikowanej

W celu dokładniejszej oceny wyrównania metabolicznego wzbogacono analizy w badaniach klinicznych o parametry HbA1c odzwierciedlające zmienność glikemii, takie jak: odchylenie standardowe HbA1c (SD HbA1c), współczynnik zmienności HbA1c (CV HbA1c), wskaźnik zmienności HbA1c (HbA1c variability score). Stwierdzono związek między zmiennością glikemii mierzoną za pomocą parametrów zmienności HbA1c a rozwojem retinopatii, polineuropatii obwodowej, neuropatii autonomicznej i przewlekłej choroby nerek u chorych z cukrzycą typu 1 i 2 10, 11, 12, 13, 14 . Metaanaliza badań z lat 2015-2020 wykazała pozytywną zależność pomiędzy zmiennością glikemii wyrażoną jako SD HbA1c i CV HbA1c a powikłaniami mikro- i makronaczyniowymi oraz śmiertelnością u chorych z cukrzycą typu 2 15 .

Hemoglobina glikowana w pierwszym roku po rozpoznaniu cukrzycy typu 1 i 2 a ryzyko przewlekłych powikłań

Gorsze wyrównanie glikemii w pierwszym roku po rozpoznaniu cukrzycy typu 1 (HbA1c 6,17% w stosunku do 6,8%, p = 0,047) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia retinopatii cukrzycowej po ok. 25 latach trwania choroby 16 . Również w badaniu obejmującym chorych ze świeżo zdiagnozowaną cukrzycą typu 2 i przeżyciem co najmniej 10-letnim od rozpoznania stwierdzono, że kontrola cukrzycy w ciągu pierwszego roku od rozpoznania była silnie powiązana z przyszłym ryzykiem powikłań cukrzycowych i śmiertelnością. Wskaźnik HbA1c ≥6,5% (≥48 mmol/mol) w pierwszym roku po diagnozie łączy się z wyższym ryzykiem wystąpienia powikłań mikro- i makronaczyniowych w porównaniu z osobami z HbA1c <6,5%, a wartość HbA1c ≥7,0% (≥53 mmol/mol) była związana ze zwiększoną śmiertelnością. Dłuższe okresy z HbA1c ≥8,0% (≥64 mmol/mol) były związane ze zwiększonym ryzykiem powikłań mikronaczyniowych i śmiertelności.

Dążenie do uzyskania wartości rekomendowanych przez towarzystwa naukowe w pierwszym roku po rozpoznaniu cukrzycy typu 1 i 2 jest niezwykle istotne dla dalszych losów chorego. Nieosiągnięcie w tym okresie stanu zbliżonego do normoglikemii może pociągać za sobą wystąpienie powikłań w późniejszym etapie choroby – pomimo osiągnięcia dobrej kontroli glikemii w kolejnych latach 17 .

W rozważaniach dotyczących wpływu HbA1c w pierwszym roku po diagnozie cukrzycy na rozwój przewlekłych powikłań zastanawiający jest fakt, że wyniki są podobne dla obu typów cukrzycy, a przecież zaburzenia węglowodanowe u chorych z cukrzycą typu 2 rozwijają się ok. 10 lat przed ustaleniem rozpoznania, inaczej niż w cukrzycy typu 1.

Hemoglobina glikowana jako predyktor powikłań mikronaczyniowych w cukrzycy typu 1

Retinopatia

Analizując związek między glikemią mierzoną wartością HbA1c a przewlekłymi powikłaniami cukrzycy typu 1, nie można pominąć wyników badania DCCT. W badaniu ukończonym w 1993 r. porównywano wpływ terapii intensywnej (3 lub 4 wstrzyknięcia insuliny/24 h lub terapia pompowa) i terapii konwencjonalnej na wyrównanie cukrzycy oraz rozwój przewlekłych powikłań. Stwierdzono, że HbA1c jest głównym predyktorem progresji retinopatii cukrzycowej. Obniżenie wskaźnika HbA1c tylko o 10% (np. z 8,0% na 7,2%) skutkowało 43% mniejszym ryzykiem rozwoju retinopatii w grupie leczonej intensywnie i 45% mniejszym ryzykiem w grupie leczonej konwencjonalnie. Niewielki wysiłek ze strony pacjenta może zatem przynieść duże korzyści 18 .

W Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), badaniu obserwacyjnym wśród grupy chorych z badania DCCT, w analizie przeprowadzonej po 30 latach obserwacji potwierdzono, że HbA1c jest najsilniejszym czynnikiem progresji retinopatii cukrzycowej: retinopatii proliferacyjnej, makulopatii i zmian ocznych wymagających postępowania chirurgicznego 19 .

Inna analiza, tym razem 10-letniej obserwacji badania EDIC, wykazała, że w grupach, w których stosowano wcześniej konwencjonalną i intensywną terapię, ryzyko dalszej progresji retinopatii było odpowiednio 1,9 razy większe i 2,0 razy większe na każde 10% wzrostu stężenia HbA1c (np. z 8,0% do 8,8%) podczas DCCT i EDIC (odpowiednio 95% CI 1,8-2,2; P <0,001 i 95% CI 1,8-2,3; P <0,001).

Nefropatia

Królewski i wsp. wykazali nieliniową zależność mikroalbuminurii od HbA1c u chorych z cukrzycą typu 1. Dla wartości hemoglobiny HbA1c <10,1% nachylenie zależności było prawie płaskie (P = 0,25), natomiast dla wartości HbA1c >10,1% częstość występowania mikroalbuminurii gwałtownie wzrosła (P <0,001). Na przykład: gdy wartość HbA1c wzrosła z 8,1 do 10,1%, ryzyko mikroalbuminurii wzrosło o 1,3 (CI 95% 0,8-2,0), ale gdy wartość HbA1c wzrosła z 10,1 do 12,1%, ryzyko zwiększyło się 2,4-krotnie (CI 95% 1,9-3,0). Wnioskiem z tej publikacji jest zalecenie utrzymywania wartości HbA1c <8,1% w celu zapobiegania mikroalbuminurii 20 .

Dodatkowo dane z 27-letniej obserwacji badania EDIC pokazały, że spośród czynników modyfikowalnych średnia HbA1c (nie wartość aktualna) jest najsilniejszym predyktorem makroalbuminurii i obniżonego szacunkowego wskaźnika filtracji kłębuszkowej (eGFR – estimated glomerular filtration rate) u chorych z cukrzycą typu 1 21 .

Retinopatia i nefropatia

Na podstawie wyników rejestru szwedzkiego, obejmującego 10 398 dzieci i dorosłych poddanych wieloletniej (do 20 lat) obserwacji od momentu diagnozy 22 , stwierdzono, że statystycznie znamiennie zwiększa się częstość retinopatii proliferacyjnej i makroalbuminurii w ciągu 10-20 lat od rozpoznania choroby u pacjentów z HbA1c >8,6% (>70 mmol/mol). W przypadku HbA1c >8,6% ryzyko zaawansowanych powikłań jest następujące: retinopatia proliferacyjna – iloraz szans 5,98 (2,10-17,06, P <0,001), makroalbuminuria – iloraz szans 3,43 (1,14-10,26, P = 0,03). Już przy wartości HbA1c 7,0-7,4% (53-57 mmol/mol) vs HbA1c 6,5-6,9% ryzyko rozwoju retinopatii ogólnie wynosi 1,31 (1,05-1,64, P = 0,02), a makroalbuminurii 1,55 (1,03-2,32, P = 0,03).

Badanie przyniosło też inną istotną informację, mianowicie że zależność wystąpienia powikłań ocznych nie jest liniowa w stosunku do HbA1c. W ciągu 16-20 lat od rozpoznania cukrzycy cięższe postacie retinopatii rozwijają się przy niższych wartościach HbA1c. Oznacza to, że pomimo długoletniej cukrzycy w wywiadzie trzeba nadal stosować się do zasad wyrównania tej choroby.

Wyniki innego badania obserwacyjnego, Vascular Diabetic Complications in Southeast Sweden (VISS), długoterminowego (20-24 lata), obejmującego 451 chorych na cukrzycę typu 1 23 , w którym oceniano długoterminową średnią HbA1c, pokazały, że wśród chorych z HbA1c >9,5% (80 mmol/l) 50% miało wykonaną laserokoagulację siatkówki. W grupie z HbA1c ≤7,6% (60 mmol/mol) tylko 1 chory przeszedł laserokoagulację siatkówki. Mikroalbuminuria występowała u chorych we wszystkich zakresach HbA1c. Makroalbuminuria pojawiała się tylko u chorych z HbA1c >7,6%. Ryzyko wystąpienia retinopatii i nefropatii rosło stopniowo wraz ze zwiększaniem się HbA1c oraz pojawiało się wcześniej przy wyższych wartościach HbA1c. Autorzy wnioskują, że utrzymanie HbA1c <7,6% (60 mmol/mol) to wystarczający cel glikemiczny chroniący przed rozwojem makroalbuminurii i ciężkiej nefropatii w ciągu 20 lat od rozpoznania cukrzycy.

Polineuropatia cukrzycowa obwodowa

U chorych na cukrzycę typu 1 stwierdzono związek między wyższymi wartościami HbA1c, zmiennością HbA1c a rozwojem polineuropatii obwodowej potwierdzonej badaniem elektrofizjologicznym podczas oceny po ok. 30,6 latach (±5,2) od wstępnego badania wykonanego po średnio 7,7 latach (±3,3) trwania cukrzycy. Żaden z pacjentów, u których rozwinęła się polineuropatia obwodowa, nie miał HbA1c <7,8% (62 mmol/lmol) 24 .

Hemoglobina glikowana a powikłania makronaczyniowe w cukrzycy typu 1

Związek między HbA1c a występowaniem choroby sercowo-naczyniowej (CVD – cardiovascular disease) nie jest tak jednoznaczny jak w przypadku powikłań mikronaczyniowych. CVD występuje częściej 25 i w młodszym wieku u chorych z cukrzycą typu 1 w porównaniu z grupą kontrolną i jest główną przyczyną śmiertelności w tej grupie chorych. Dotyczy częściej kobiet niż mężczyzn 26 . Nefropatia i neuropatia cukrzycowa stanowią również czynniki ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych w cukrzycy typu 1.

W Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study, badaniu prospektywnym poświęconym cukrzycy typu 1, CVD wystąpiła u 46,9% chorych w ciągu 25 lat obserwacji. Po zastosowaniu innego sposobu analizy wyliczono trajektorię HbA1c, a nie bazowano tylko na wyjściowej lub średniej HbA1c. W modelach połączonych każdy 1% wzrost trajektorii HbA1c wiązał się z 1,26-krotnym wzrostem ryzyka CVD (95% CI 1,07; 1,45), po uwzględnieniu wyjściowych poziomów innych czynników ryzyka CVD 1% wzrost trajektorii HbA1c wiązał się z 1,13-krotnym wzrostem ryzyka (95% CI 0,99; 1,32) 27 .

W analizie badania DCCT/EDIC po 27 latach obserwacji wykazano, że średnia HbA1c jest drugim po wieku czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Na każdy punkt procentowy wzrostu HbA1c ryzyko jakiegokolwiek zdarzenia sercowo-naczyniowego i poważnego niepożądanego powikłania sercowego (MACE – major adverse cardiac events) (pierwszorzędowy złożony parametr oceny końcowej) rosło odpowiednio o 31% i 42% w DCCT i EDIC. Trzydziestoletnia obserwacja EDIC wykazała, że intensywna terapia cukrzycy, powodująca lepsze wyrównanie glikemii, zmniejszyła ryzyko jakiegokolwiek zdarzenia sercowo-naczyniowego o ok. 1/3 w stosunku do grupy kontrolnej. Świadczy to o istotnej roli hiperglikemii w powikłaniach mikronaczyniowych.

Hemoglobina glikowana a powikłania mikroangiopatyczne cukrzycy typu 2

Ikoniczne badanie UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) obejmujące chorych na cukrzycę typu 2 potwierdziło, że zmniejszenie HbA1c do 7,0% w grupie leczonej intensywnie w porównaniu z grupą leczoną konwencjonalnie, która osiągnęła 7,9%, skutkowało redukcją powikłań mikronaczyniowych o 25%. Potwierdza to fakt, że hiperglikemia jest główną przyczyną powikłań mikronaczyniowych. Obniżenie HbA1c o 1% powoduje redukcję powikłań mikronaczyniowych o 35% 28 .

Metaanaliza badań: UKPDS, Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), Action in Diabetes and Vascular Disease – Preterax and Diamicrone MR Controled Evaluation (ADVANCE) i Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), dotyczących chorych na cukrzycę typu 2, wykazała, że zmniejszenie wartości HbA1c w grupie leczonej intensywnie skutkuje 13% zmniejszeniem powikłań ocznych oraz 20% zmniejszeniem powikłań nerkowych; nie wykazano korzyści w przypadku neuropatii 29 .

Hemoglobina glikowana jako predyktor powikłań makronaczyniowych w cukrzycy typu 2

Analiza retrospektywna ponad 50 000 chorych z cukrzycą typu 2 z Singapuru wykazała zależność w kształcie litery J między HbA1c a śmiertelnością ogólną, chorobą niedokrwienną serca, zawałem mięśnia sercowego, miażdżycą tętnic obwodowych oraz udarem niedokrwiennym mózgu. Zwiększoną częstość wymienionych zdarzeń obserwowano dla wartości HbA1c <6,0% (42 mmol/mol) i ≥8,0% (64 mmol/mol). Stwierdzono, że zmienność glikemii oceniana jako HVS (HbA1c variability score) dodatkowo zwiększa ryzyko niepożądanych zdarzeń. Autorzy wnioskują, że utrzymanie HbA1c na poziomie 6-8% (42-64 mmol/mol) łączy się z najniższą śmiertelnością ogólną i najmniejszymi powikłaniami makronaczyniowymi 30 . Na podstawie 18-letniej obserwacji w ramach rejestru szwedzkiego chorych z cukrzycą typu 2 stwierdzono, że w przypadku incydentów miażdżycowych największe znaczenie prognostyczne miała HbA1c, a w przypadku niewydolności serca – wskaźnik masy ciała (BMI – body mass index) 31 .

Kolejne badanie oparte na szwedzkim rejestrze, włączające prawie wszystkich chorych na cukrzycę typu 2 w tym kraju, wykazało, że HbA1c >7,0 (53 mmol/mol) była najsilniejszym predyktorem wystąpienia ostrego zawału mięśnia sercowego (AMI – acute myocardial infarction) i udaru niedokrwiennego mózgu 32 .

W wieloośrodkowym badaniu obserwacyjnym DISCOVER, obejmującym 15 992 chorych z relatywnie krótko trwającą cukrzycą typu 2 (4,1 lat), stwierdzono pozytywny związek wskaźnika HbA1c z powikłaniami mikronaczyniowymi, ale nie makronaczyniowymi. Według autorów badania umożliwia to wdrożenie wczesnej interwencji terapeutycznej w celu modyfikacji czynników ryzyka powikłań makronaczyniowych 33 .

Podsumowanie

HbA1c to bardzo ważny element opieki nad pacjentem z cukrzycą. Zrozumienie istoty tego badania przez lekarza i pacjenta ma duże znaczenie dla właściwego prowadzenia terapii przeciwcukrzycowej. Wartość HbA1c, poza celem terapeutycznym zalecanym przez towarzystwa naukowe, wiąże się z rozwojem przewlekłych powikłań mikro- i makronaczyniowych. Oznacza to istotne pogorszenie jakości życia, kalectwo i skrócenie życia pacjenta.

Abstract
Glycated hemoglobin and micro- and macrovascular complications of diabetes

Glycated hemoglobin is a standardized indicator that should be tested in certified laboratories. For better understanding of the patient’s health status, HbA1c levels should be determined as a measure of average glycemia. Diabetologists should educate the patient on the importance of glycated hemoglobin levels in order to increase the chances of achieving the therapeutic goal. However, this is not a good parameter of glycemic variability. In clinical trials, HbA1c variability parameters are often used to expand the capabilities of the test. HbA1c is an indicator of diabetes control that has recently been used to diagnose carbohydrate disorders. It is also a predictor of micro- and macrovascular complications of type 1 and type 2 diabetes. Achieving the target HbA1c levels in the first year after diagnosing diabetes (type 1 or type 2) is extremely important for the prevention of chronic complications. Thanks to data from clinical trials, it is possible to predict the risk of complications for an individual patient based on their HbA1c levels.

Piśmiennictwo
  1. 1. Gebel E. The Start of Something Good: The Discovery of HbA1c and the American Diabetes Association Samuel Rahbar Outstanding Discovery Award. Diabetes Care 2012;35(12):2429-31
  2. 2. Borg R, Kuenen JC, Carstensen B, et al. HbA1c and mean blood glucose show stronger associations with cardiovascular disease risk factors than do postprandial glycaemia or glucose variability in persons with diabetes: the A1C-Derived Average Glucose (ADAG) study. Diabetologia 2011;54(1):69-72
  3. 3. Malka R, Nathan DM, Higgins JM. Mechanistic modeling of hemoglobin glycation and red blood cell kinetics enables personalized diabetes monitoring. Sci Transl Med 2016;8(359):359ra130
  4. 4. Heisler M, Piette JD, Spencer M, et al. The relationship between knowledge of recent HbA1c values and diabetes care understanding and self-management. Diabetes Care 2005;28:816-22
  5. 5. Iqbal Z, Morgan C, Maksoud H, et al. Improving patients' knowledge on the relationship between HbA1c and mean plasma glucose improves glycaemic control among persons with poorly controlled diabetes. Ann Clin Biochem 2008;45(Pt 5):504-7
  6. 6. Memon R, Levitt D, Salgado Nine del Prado SR, et al. Knowledge of Hemoglobin A1c and Glycemic Control in an Urban Population March. Cureus 2021;13(3):e13995
  7. 7. Gallagher EJ, Le Roith D, Bloomgarden Z. Review of hemoglobin A1c in the management of diabetes. J Diabetes 2009;1:9-17
  8. 8. Kaiafa G, Veneti S, Polychronopoulos G, et al. Is HbA1c an ideal biomarker of well-controlled diabetes? Postgrad Med J 2021;97:380-3
  9. 9. Eliasson B, Kjölhede EA, Salö S, et al. Associations Between HbA1c and Glucose Time in Range Using Continuous Glucose Monitoring in Type 1 Diabetes: Cros-Sectional Population-Based Study. Diabetes Ther 2024;15:1301-12
  10. 10. Pinto MV, Rosa LCGF, Pinto LF, et al. HbA1c variability and long-term glycemic control are linked to peripheral neuropathy in patients with type 1 diabetes. Diabetol Metab Syndr 2020;12:85
  11. 11. Rosa L, Zajdenverg L, Souto DL, et al. HbA1c variability and long-term glycemic control are linked to diabetic retinopathy and glomerular filtration rate in patients with type 1 diabetes and multiethnic background. J Diabetes Complicat 2019;33(9):610-5
  12. 12. Lai YR, Huang CC, Chiu WC, et al. HbA1c variability is strongly associated with the severity of cardiovascular auto- nomic neuropathy in patients with type 2 diabetes after longer diabetes duration. Front Neurosci 2019;13:458
  13. 13. Lee MY, Huang JC, Chen SC, et al. Association of HbA(1C) variability and renal progression in patients with type 2 diabetes with chronic kidney disease stages 3-4. Int J Mol Sci 2018;19(12):4116
  14. 14. Xu F, Zhao LH, Su JB, et al. The relationship between glycemic variability and diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes with well-controlled HbA1c. Diabetol Metab Syndr 2014;6:139
  15. 15. Sartore G, Ragazzi E, Caprino R, Lapolla A. Long-term HbA1c variability and macro-/ micro-vascular complications in type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis update. Acta Diabetol 2023;60(6):721-38
  16. 16. Maddaloni E, Carlone A, Pitocco D, et al. Glycated hemoglobin in the first year after diagnosis of type 1 diabetes is an independent risk factor for diabetic retinopathy: The IMDIAB 25 years follow-up study. Diabetes Obes Metal 2023;25:3415-9
  17. 17. Laiteerapong N, Ham SA, Gao Y, et al. The legacy effect in type 2 diabetes: impact of early glycemic control on future complications (the diabetes & aging study). Diabetes Care 2019;42(3):416-26
  18. 18. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group The relationship of glycemic exposure (HbA1c) to the risk of development and progression of retinopathy in the diabetes control and complications trial. Diabetes 1995;44:968-83
  19. 19. Hainsworth DP, Bebu I, Aiello LP. Risk Factors for Retinopathy in Type 1 Diabetes: The DCCT/EDIC Study. Diabetes Care 2019;42:875-82
  20. 20. Królewski AD, Laffel LM, Królewski M, et al. Glycosylated Hemoglobin and the Risk of Microalbuminuria in Patients with Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. N Engl J Med 1995;332:1251-5
  21. 21. Perkins AB, Bebu I, de Boer IH, at al. Risk Factors for Kidney Disease in Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2019;42(5):883-90
  22. 22. Lind M, Pivodic A, Svensson AM, et al. HbA1c level as a risk factor for retinopathy and nephropathy in children and adults with type 1 diabetes: Swedish population based cohort study. BMJ 2019;366:l4894
  23. 23. Nordwall M, Abrahamsson M, Dhir M, et al. Impact of HbA1c, Followed From Onset of Type 1 Diabetes, on the Development of Severe Retinopathy and Nephropathy: The VISS Study (Vascular Diabetic Complications in Southeast Sweden). Diabetes Care 2015;38:308-15
  24. 24. Baldtimtsi E, Amezcua S, Ulander M, et al. HbA1c and the risk of developing peripheral neuropathy in childhood-onset type 1 diabetes: A follow-up study over 3 decades. Diabetes Metal Res Rev 2024;40(5):e3825
  25. 25. De Ferranti SD, de Boer IH, Fonseca V, et al. Type 1 Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease: A Scientific Statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. Diabetes Care 2014;37:2843-63
  26. 26. Rawshani A, Sattar N, Franzén S, et al. Excess Mortality and Cardiovascular Disease in Young Adults with Type 1 Diabetes in Relation to Age at Onset: A Nationwide, Register-Based Cohort Study. Lancet Lond Engl 2018;392:477-86
  27. 27. Miller RG, Anderson SJ, Costacou T, et al. Hemoglobin A1c Level and Cardiovascular Disease Incidence in Persons With Type 1 Diabetes: An Application of Joint Modeling of Longitudinal and Time-to-Event Data in the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Am J Epidemic 2018;187(7):1520-9
  28. 28. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53
  29. 29. Zoungas S, Arima H, Gerstein HC, et al. Effects of intensive glucose control on microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5(6):431-7
  30. 30. Tan JK, Lim GK, Mohamed Salim NN, et al. Associations Between HbA1c, HbA1c Variability, and Both Mortality and Macrovascular Complications in Patients with Diabetes Mellitus: A Registry-Based Cohort Study. Clinical Epidemiol 2023;15:137-49
  31. 31. Sattar N, McMurray J, Born J, et al. Twenty Years of Cardiovascular Complications and Risk Factors in Patients With Type 2 Diabetes: A Nationwide Swedish Cohort Study. Circulation 2023;147(25):1872-86
  32. 32. Rawshani A, Rawshani A, Franzén S, et al. Risk Factors, Mortality, and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. NEJM 2018;379(7):633-44
  33. 33. Kosiborod M, Gomes MB, Nicolucci A, et al. Vascular complications in patients with type 2 diabetes: prevalence and associated factors in 38 countries (the DISCOVER study program). Cardiovasc Diabetol 2018;17(1):150

Następny artykuł:

Terapia agonistami receptorów dla hormonów inkretynowych Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i postępowanie

r n. med. Barbara Katra
r n. med. Barbara Katra
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych