Terapia agonistami receptorów dla hormonów inkretynowych Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i postępowanie

największe nadzieje, jeżeli chodzi o leczenie pacjentów z nadmierną masą ciała, są agoniści receptorów dla hormonów inkretynowych (glukagonopodobnego peptydu typu 1 [GLP-1 – glucagon-like peptide 1] oraz glukozozależnego peptydu insulinotropowego [GIP – glucose-dependent insulinotropic peptide]). Stosowanie tych leków pozwala nie tylko skutecznie zredukować masę ciała (czasem na poziomie takim, jaki dotychczas umożliwiały wyłącznie zabiegi z zakresu chirurgii bariatrycznej), lecz także ograniczyć ryzyko wystąpienia związanych z otyłością powikłań oraz wydłużyć życie pacjentów ¹ . W przypadku każdej terapii musimy jednak liczyć się z tym, że podczas stosowania leku pacjent doświadczy jego działań niepożądanych. W badaniach nad agonistami receptorów dla inkretyn (ARI) najwięcej niepokoju budziły doniesienia dotyczące zwiększonego ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki, a także nowotworów (przede wszystkim trzustki i tarczycy) ^{2, 3, 4} .

Wyniki opublikowanego w grudniu 2023 roku badania SELECT, a także licznych metaanaliz w dużej mierze uspokoiły te obawy, a w codziennej praktyce mamy znacznie częściej do czynienia z innymi działaniami niepożądanymi terapii ARI, a mianowicie z objawami ze strony przewodu pokarmowego, takimi jak dyspepsja, nudności, wymioty, nasilenie refluksu żołądkowo-jelitowego i zaparcia, które w pierwszych tygodniach leczenia mogą dotyczyć nawet 40-70% pacjentów, uniemożliwiają osiągnięcie dawki terapeutycznej i są częstą przyczyną zaniechania terapii ^{5, 6} .

Biorąc pod uwagę korzyści płynące ze stosowania agonistów receptorów dla inkretyn, niezmiernie ważne jest, aby skutecznie wesprzeć pacjenta w sytuacji wystąpienia wyżej wymienionych działań niepożądanych, tak aby nie stały one na drodze do osiągnięcia sukcesu w leczeniu. Celem artykułu jest omówienie możliwości terapeutycznych w tym zakresie.

Agoniści receptorów dla inkretyn

Układ pokarmowy, oprócz swej podstawowej funkcji, jaką jest trawienie i wchłanianie pokarmów, jest również źródłem wielu substancji o działaniu endokrynnym. O ile działanie insuliny czy glukagonu znane jest od dawna, o tyle w ciągu ostatnich 20-30 lat odkryto, że wybrane komórki ściany żołądka i jelit są w stanie wydzielać peptydy, których receptory są rozsiane w różnych odległych narządach, w tym między innymi w mózgu, tkance tłuszczowej, sercu czy nerkach, i tak jak hormony wydzielane przez klasyczne narządy endokrynne (np. tarczycę, nadnercza czy gonady) regulować ich funkcjonowanie ⁷ .

Do takich substancji należą wspomniane wcześniej hormony inkretynowe – GLP-1 i GIP, wydzielane odpowiednio przez komórki L i K jelit, gdy w świetle jelit pojawi się pokarm. Zadaniem obu peptydów jest poinformowanie ośrodków odpowiedzialnych za kontrolę głodu i sytości o dowozie substancji energetycznych do organizmu. Oba hormony zwiększają również wydzielanie insuliny przez komórki ß wysp trzustkowych, ale w sposób adekwatny do poziomu glikemii, tak że nie wywołują one niedocukrzeń. W tym ostatnim działaniu dużą rolę odgrywa również antagonistyczny wpływ obu inkretyn na wydzielanie glukagonu z komórek ß wysp trzustkowych: o ile GLP-1 hamuje, o tyle GIP zwiększa wydzielanie tego hormonu, co stanowi rodzaj autoregulacyjnej ochrony przed hipoglikemią. Dodatkowo GLP-1, wiążąc się ze swoimi receptorami w ścianie żołądka, hamuje jego perystaltykę, co sprzyja przedłużeniu uczucia sytości, a GIP, działając na tkankę tłuszczową, korzystnie wpływa na jej zdolność do buforowania lipidów. Stąd istotna rola obu hormonów w regulacji bilansu energetycznego organizmu, a także gospodarki węglowodanowej i lipidowej ⁷ . Działania GLP-1 i GIP istotne z punktu widzenia leczenia cukrzycy typu 2 i otyłości podsumowano na rycinie 1.

Rycina 1. Wpływ glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) oraz glukozozależnego peptydu insulinotropowego (GIP) na działanie narządów kluczowych dla homeostazy energetycznej organizmu i gospodarki węglowodanowej

Opisane powyżej właściwości GLP-1 i GIP sprawiły, że ich receptory stały się ważnymi punktami uchwytu w leczeniu zaburzeń metabolicznych (w pierwszej kolejności cukrzycy typu 2, a następnie otyłości). Tym bardziej że w badaniach klinicznych wykazano, że u chorych z cukrzycą i otyłością dochodzi do obniżenia wydzielania endogennych inkretyn, a także do desensytyzacji ich receptorów ⁸ . Dlatego rozpoczęto badania nad cząsteczkami, które mogłyby naśladować działanie GLP-1 i GIP, czyli pełnić funkcję agonistów ich receptorów.

Pierwsze związki z tej grupy (takie jak eksenatyd czy liksysenatyd) bazowały na sekwencji eksendyny 4 – substancji o właściwościach zbliżonych do ludzkich inkretyn, obecnej w ślinie jaszczurki Gila monster – i do dziś znajdują zastosowanie w leczeniu cukrzycy typu 2. W kolejnych latach opracowano związki będące agonistami receptora dla ludzkiego GLP-1 (takie jak liraglutyd czy semaglutyd), a także podwójnymi agonistami receptorów GLP-1 i GIP (tirzepatyd), które są zarejestrowane zarówno do leczenia cukrzycy typu 2, jak i choroby otyłościowej i pozwalają na średnią redukcję masy ciała, w zależności od typu cząsteczki i długości jej stosowania, o 9-23%, co wystarcza do znacznej redukcji ryzyka związanych z otyłością powikłań metabolicznych ⁹ . Ponadto liraglutyd podawany chorym z cukrzycą typu 2, a semaglutyd (jak wspomniano wyżej) chorym z otyłością bez cukrzycy znamiennie redukowały ryzyko zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów serca i udarów mózgu niezakończonych zgonem ⁶ . Dostępne obecnie na rynku preparaty z grupy ARI przedstawiono w tabeli 1. Leki te mają ugruntowaną pozycję w zaleceniach klinicznych dotyczących leczenia cukrzycy typu 2 i choroby otyłościowej ^{1, 10, 11} .

Tabela 1. Leki z grupy agonistów dla inkretyn stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2 (T2D) i otyłości

Bezpieczeństwo stosowania agonistów receptorów dla inkretyn

Blisko 20-letnie już doświadczenie w stosowaniu ARI pozwoliło nam się przekonać, że są to leki bezpieczne, choć oczywiście niepozbawione działań niepożądanych, które obejmują szeroki zakres, począwszy od zaburzeń żołądkowo-jelitowych (którym poświęcony jest ten artykuł) aż do potencjalnych problemów onkologicznych (tab. 2).

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego odnotowana w badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptorów dla inkretyn (zmodyfikowano na podstawie 5 pozycji piśmiennictwa)

Badania kliniczne i codzienna praktyka pokazują, że zaburzenia żołądkowo-jelitowe stanowią najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem ARI i obejmują przede wszystkim nudności, wymioty i zgagę oraz w mniejszym stopniu zaparcia, biegunkę, bóle brzucha i dyspepsję. Pojawiają się one najczęściej podczas inicjacji terapii i zwiększania dawki leku, a wynikają z działania GLP-1 na receptory obecne w żołądku, co przekłada się na spowolnienie perystaltyki i opóźnienie jego opróżniania. Do potencjalnych innych przyczyn wystąpienia nudności u chorych stosujących leki z tej grupy zalicza się bezpośredni wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, wchłanianie składników odżywczych i motorykę jelit ⁵ . Dodatkowo częstym działaniem niepożądanym stosowania ARI wynikającym ze znaczącej redukcji masy ciała jest zwiększone ryzyko kamicy pęcherzyka żółciowego.

Jak częsty jest to problem? Badania kliniczne wykazały, że np. podczas stosowania semaglutydu nudności można spodziewać się u ponad 20% pacjentów, wymiotów u ponad 10%, a biegunek – u 10-15% i odsetek ten jest wyższy w przypadku przyjmowania doustnej formy leku niż iniekcji. Z kolei w badaniach typu „real world data” szacuje się, że około 50% pacjentów odczuwa nudności podczas inicjacji leczenia ARI, a dla 10% są one przyczyną odstawienia leku ^{5, 12} . Podobnie w przypadku tirzepatydu (podwójnego agonisty receptorów GLP-1 i GIP): nudności raportowało 17-33% uczestników badań klinicznych, a wymioty 5-12% ¹³ . Z kolei kamicę żółciową obserwowano u 2,8% uczestników badania SELECT otrzymujących semaglutyd i u 2,4% przydzielonych do grupy placebo, a w badaniu SURMOUNT1 w zależności od dawki u 0,6-1,74% osób leczonych tirzepatydem w porównaniu z 0,9% z grupy kontrolnej ^{6, 14} . Częstość działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem ARI podsumowano w tabeli 2.

Mimo że najwięcej pacjentów doświadcza działań niepożądanych wynikających z zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, to nie one budzą największy niepokój związany ze stosowaniem ARI. Pacjentów najbardziej niepokoi ryzyko chorób nowotworowych i ostrego zapalenia trzustki. Dane płynące z najnowszych dużych badań klinicznych (takich jak wspomniane wcześniej badanie SELECT dotyczące semaglutydu czy SURMOUNT, w którym oceniano tirzepatyd) i metaanaliz uspokajają ten niepokój ^{2, 4, 6, 14} . Niemniej każdego pacjenta, u którego inicjujemy terapię ARI, należy poinformować o tych działaniach niepożądanych, a chorym z własnym lub rodzinnym wywiadem w kierunku raka rdzeniastego tarczycy nie należy przepisywać tych leków ^{15, 16, 17} .

Jak zapobiegać działaniom niepożądanym agonistów receptorów dla inkretyn i jak je leczyć

Kontrola działań niepożądanych związanych z przewodem pokarmowym stanowi najistotniejszy problem w długoterminowej opiece nad chorymi otrzymującymi ARI. Jak sobie radzić z tym problemem?

Podstawowym sposobem ograniczenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w trakcie dużych badań klinicznych z ARI była opóźniona eskalacja lub redukcja dawki ^{14, 18} . W dostępnej literaturze niewiele jest badań klinicznych, których celem byłaby ocena skuteczności różnych strategii postępowania w zapobieganiu/leczeniu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego związanych z przyjmowaniem ARI. Dlatego większość zaleceń opiera się na doświadczeniu klinicznym pojedynczych ekspertów. W opublikowanych w 2022 roku przez nich rekomendacjach zaproponowano strategię określaną akronimem „3E”, czyli Edukacja, stopniowa Eskalacja i Efektywne leczenie ¹² .

Edukacja

Wszyscy pacjenci, którym przepisywane są leki z grupy ARI, powinni zostać poinformowani o możliwości wystąpienia działań niepożądanych związanych z ich stosowaniem z zastrzeżeniem, że w większości (jak np. w przypadku nudności) mają one łagodny lub umiarkowany charakter i zwykle ustępują po zakończeniu okresu eskalacji dawki. Ważne jest zaznaczenie, że wystąpienie tego typu objawów nie wskazuje na fakt, że leczenie przebiega nieprawidłowo.

Pacjentom należy doradzić postępowanie, które może zapobiec wystąpieniu działań niepożądanych lub ograniczyć ich nasilenie, np. zmniejszenie wielkości posiłków, zaprzestanie jedzenia, gdy pojawia się uczucie pełności, unikanie jedzenia, gdy nie jest się głodnym, ograniczenie wysokotłuszczowych lub pikantnych potraw, a także spożycia alkoholu i napojów gazowanych. Istotny jest również wywiad w kierunku wcześniejszego występowania zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego i zaproponowanie pacjentom np. w przypadku zaparć zwiększenia spożycia wody i błonnika ¹² . U chorych z ciężkimi postaciami zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego stosowanie leków z grupy ARI jest przeciwwskazane ^{15, 16, 17} .

Stopniowa eskalacja dawki

Stopniowa eskalacja dawki stanowi element protokołów leczenia zarówno agonistą receptora dla GLP-1, jak i tirzepatydem. Stosuje się ją w celu stopniowej adaptacji chorego do leku i zmniejszenia nasilenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. W badaniach klinicznych tempo zwiększania dawek jest ściśle określone protokołem i często bardzo szybkie, podporządkowane celom badania zorientowanym na skuteczność leku. Codzienna praktyka kliniczna pozwala na elastyczne, wolniejsze zwiększanie dawek, szczególnie w przypadku pacjentów, którzy zgłaszają działania niepożądane ze strony układu pokarmowego w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. Chociaż autorzy niektórych badań sugerują, że taka metoda nie poprawia znacząco tolerancji leku u części chorych ¹⁸ , to jednak u większości pozwala na osiągnięcie takiej dawki, która wspomaga utratę wagi, a jednocześnie jest tolerowana przez pacjenta ^{5, 12} .

Efektywne leczenie

O ile wspomniane wcześniej elementy edukacji są skuteczne w przypadku wystąpienia krótkotrwałych i umiarkowanie nasilonych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, to gdy te utrzymują się dłużej i są bardziej nasilone, pacjenci mogą wymagać pogłębienia diagnostyki i wdrożenia leczenia.

Diagnostyka różnicowa

Pierwszym etapem postępowania powinna być próba ustalenia związku przyczynowo-skutkowego między zgłaszanymi przez pacjenta objawami a stosowaniem leku. Często zdarza się, że pacjent już przed rozpoczęciem leczenia ARI informował o objawach choroby refluksowej przełyku (ChRP) – częstej u osób z otyłością. W takich przypadkach w pierwszej kolejności, przed włączeniem ARI, należy leczyć chorobę refluksową, a w przypadku nasilenia objawów podczas eskalacji dawki zintensyfikować również terapię ChRP. Za kontynuacją przyjmowania leku inkretynowego przemawia fakt, że objawy ChRP zazwyczaj się zmniejszają wraz z utratą masy ciała. Niemniej warto zaznaczyć, że u chorych z otyłością występuje wyższe ryzyko wystąpienia ChRP, co wynika zarówno ze zwiększonego ciśnienia w jamie brzusznej, jak i z osłabionego napięcia dolnego zwieracza przełyku (LES – lower esophageal sphincter) spowodowanego działaniem wydzielanych przez tkankę tłuszczową adipokin. Itopryd, zwiększając napięcie LES i pobudzając perystaltykę żołądka, zapobiega cofaniu się treści do przełyku. Co więcej, dołączenie go do standardowej terapii inhibitorem pompy protonowej pozwala nie tylko zwiększyć skuteczność leczenia ChRP, lecz także uniknąć przewlekłego stosowania tych leków i związanych z tym działań niepożądanych ¹⁹ . Na polskim rynku farmaceutycznym jest dostępny jeden lek zawierający substancję czynną itopryd, który ma rejestrację do stosowania w chorobie refluksowej przełyku ²⁰ .

Pacjenci, u których w trakcie leczenia ARI wystąpią bóle brzucha, powinni być poddani pełnej diagnostyce, tak jak osoby niestosujące leków z tej grupy. U pacjentów z objawami, które mogą wskazywać na ostre zapalenie trzustki, trzeba przerwać leczenie i w przypadku potwierdzenia rozpoznania nie należy ponownie rozpoczynać stosowania leków z tej grupy (według protokołów badań klinicznych przez minimum 180 dni).

Biorąc pod uwagę, że znacząca redukcja masy ciała sprzyja powstawaniu kamieni żółciowych, badania pod kątem chorób pęcherzyka żółciowego również powinny stanowić element diagnostyki różnicowej. W ramach profilaktyki kamicy żółciowej związanej ze znaczącą redukcją masy ciała w trakcie leczenia ARI można rozważyć, analogicznie do postępowania z pacjentami po operacjach bariatrycznych, w momencie rozpoczęcia terapii włączenie kwasu ursodeoksycholowego (UDCA – ursodeoxycholic acid) ²¹ .

W diagnostyce różnicowej należy również uwzględnić działania niepożądane innych leków, zwłaszcza tych stosowanych w terapii cukrzycy i choroby otyłościowej. W przypadku gdy objawy wymagają wykonania endoskopii górnego odcinka przewodu pokarmowego, trzeba rozważyć przerwanie leczenia na 1-2 tygodnie przed badaniem.

Jeżeli przeprowadzona diagnostyka różnicowa jednoznacznie wskazuje na związek przyczynowo-skutkowy między zgłaszanymi przez pacjenta objawami ze strony przewodu pokarmowego a stosowaniem leku z grupy ARI, to mamy dwie możliwości wsparcia pacjenta: modyfikację dawki lub zmianę stosowanego preparatu na inny albo zastosowanie terapii łagodzących objawy niepożądane i poprawiających tolerancję leczenia ^{5, 12} .

Modyfikacja dotychczasowej terapii agonistą receptora dla inkretyn

Biorąc pod uwagę, że nasilenie i charakter działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w trakcie leczenia ARI są zazwyczaj proporcjonalne do dawki leku, w ramach poprawy tolerancji terapii można rozpatrzyć zmniejszenie stosowanej dawki, do maksymalnej tolerowanej przez pacjenta. W każdym przypadku konieczne jest przeprowadzenie indywidualnej oceny równowagi między skutecznością a tolerancją, tak aby umożliwić pacjentom uzyskanie przynajmniej niektórych korzyści ze stosowania leku przy minimalnych działaniach niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Jeżeli jednak pacjent stosujący zredukowaną dawkę leku nie osiąga efektów terapeutycznych, zaleca się podjęcie kolejnej próby jej eskalacji, z zastrzeżeniem, że powinna być ona wydłużona w czasie. Takie postępowanie znajduje zastosowanie w praktyce, na co wskazują np. badania obserwacyjne z zastosowaniem liraglutydu, w których mediana czasu do osiągnięcia dawki podtrzymującej (3 mg) wynosiła około 50 dni, czyli znacznie dłużej niż 28 dni zalecane w charakterystyce produktu leczniczego ^{15, 22} .

Alternatywą dla redukcji dawki leku może być zamiana na inny lek z grupy, ponieważ różnią się one profilem tolerancji. Słuszność takiego postępowania wykazano np. u chorych z cukrzycą typu 2 ²³ . Co istotne, zgodnie z charakterystyką produktów leczniczych włączenie nowego leku powinno się zaczynać od najmniejszej dostępnej dawki, którą można zwiększać w tempie nie szybszym niż zalecana przez producenta.

Łagodzenie działań niepożądanych terapii agonistami receptorów dla inkretyn

W łagodzeniu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego związanych z przyjmowaniem ARI znajdują zastosowanie wspomniane wcześniej zalecenia dietetyczne. Nie u wszystkich chorych przynoszą one jednak rezultat i często konieczna jest redukcja dawki leku, co osłabia efekt terapeutyczny. W skrajnych przypadkach lek musi być odstawiony, a złe doświadczenie pacjenta praktycznie uniemożliwia ponowną próbę podjęcia terapii.

Biorąc pod uwagę przejściowy charakter działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (u większości pacjentów ustępują one po kilku tygodniach stosowania leku) i fakt, że wynikają one ze spowolnienia opróżniania żołądka, dobrym rozwiązaniem jest podanie w tym czasie leku prokinetycznego ^{5, 12} .

Lekiem, którego skuteczność była oceniana w tym zakresie, jest metoklopramid, stosowany zazwyczaj w leczeniu nudności i wymiotów, zwłaszcza pooperacyjnych i związanych z terapią onkologiczną. Jego podawanie znacząco łagodziło nudności i nie wpływało na profil farmakokinetyczny oraz efekty leczenia agonistą receptorów dla GLP-1 – eksenatydem ²⁴ . Jednak przewlekłe (dłuższe niż 5 dni) stosowanie metoklopramidu wiąże się z wieloma działaniami niepożądanymi i nie jest zalecane przez European Medicines Agency ²⁵ . Prokinetykiem, który może być stosowany dłużej niż metoklopramid, jest cyzapryd. Znajduje on jednak zastosowanie wyłącznie w leczeniu idiopatycznej lub związanej z neuropatią cukrzycową gastroparezy, ponieważ ma działanie arytmogenne (szczególnie nasilone, gdy jest podawany wraz z lekami hamującymi działanie cytochromu P-450 [CYP3A4]) ²⁶ .

Prokinetykiem, który można bezpiecznie stosować przez dłuższy czas u pacjentów leczonych ARI, jest itopryd. Lek ten jest antagonistą obwodowych receptorów dopaminowych D2 i równocześnie hamuje aktywność acetylocholinoesterazy w mięśniach gładkich, dzięki czemu pobudza perystaltykę przewodu pokarmowego, przede wszystkim jego górnego odcinka. Znajduje on zastosowanie w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych u osób dorosłych, takich jak uczucie wzdęcia brzucha, uczucie nadmiernej pełności w żołądku, ból w nadbrzuszu, dyskomfort, brak łaknienia, zgaga, nudności i wymioty ²⁰ . Dawka maksymalna leku wynosi 50 mg podawane do 3 razy na dobę przed posiłkiem. W zależności od stopnia nasilenia dolegliwości dawkę można zmniejszyć. W badaniach klinicznych czas trwania leczenia itoprydem wynosił do 8 tygodni ²⁰ . To akurat tyle, ile średnio utrzymują się zaburzenia żołądkowo-jelitowe wynikające ze stosowania agonistów receptorów dla inkretyn ²⁷ .

W związku z mechanizmem działania itoprydu powstaje pytanie, czy podawanie go łącznie z ARI nie spowoduje osłabienia ich działania, zwłaszcza w aspekcie hamowania perystaltyki żołądka i wydłużania uczucia sytości. Teoretycznie jest to możliwe, należy jednak pamiętać, że wpływ na perystaltykę żołądka stanowi tylko jeden z mechanizmów działania tych leków. Jako główny mechanizm działania np. semaglutydu w leczeniu otyłości podkreśla się przede wszystkim jego hamujące działanie na ośrodki regulujące sytość. Z kolei tirzepatyd jest przede wszystkim agonistą receptora GIP, a jego wpływ na receptory GLP-1 (odpowiedzialne za hamowanie perystaltyki żołądka) jest słabszy niż natywnego peptydu.

Biorąc pod uwagę działanie itoprydu na opóźnianie opróżniania żołądka, można przypuszczać, że będzie ono odwrotne do zamierzonego działania analogów ARI. Nie ma jednak badań klinicznych potwierdzających tę hipotezę, można wziąć pod uwagę w praktyce klinicznej zmniejszenie wpływu agonistów na obniżenie masy ciała. Proponowany schemat dołączenia leku prokinetycznego do analogów ARI wskazuje na stosowanie prokinetyku (itoprydu) jedynie przez pierwsze 8 tygodni, wtedy gdy pacjentowi dokuczają najsilniej nudności, wymioty lub zgaga ²⁰ . Należy natomiast zauważyć, że efekt farmakoterapii otyłości należy oceniać średnio po 3 miesiącach stosowania najwyższej tolerowanej dawki leku przeciwotyłościowego ¹ . Podobnie jest w przypadku oceny wpływu leku na odsetek hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) ¹⁰ . Itopryd początkowo może nieco osłabić działanie agonisty receptora dla inkretyn, jednak będzie to zrównoważone lepszą długofalową tolerancją i możliwością osiągnięcia wyższej docelowej dawki tego leku. Nie bez znaczenia jest również wpływ ośrodkowy itoprydu na jeden z patomechanizmów nudności i wymiotów związany z blokowaniem receptorów D2 w strefie wyzwalania chemoreceptora, gdzie nie ma bariery krew–mózg ²⁰ .

Należy również podkreślić, że zastosowanie itoprydu u chorych z cukrzycą i/lub otyłością nie ogranicza się wyłącznie do neutralizowania działań niepożądanych leków. Jak wspomniano powyżej, jest to lek, który dzięki swojemu mechanizmowi działania zwiększa skuteczność leczenia choroby refluksowej, a także znajduje zastosowanie w terapii wywołanej neuropatią cukrzycową gastroparezy, co zostało zawarte w najnowszych wytycznych Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego ²⁷ .

Podsumowanie

Leki z grupy agonistów receptorów dla inkretyn (GLP-1 i GIP) zrewolucjonizowały leczenie cukrzycy i otyłości. Działając plejotropowo, nie tylko zapewniają kontrolę glikemii i redukcję masy ciała, lecz także chronią przed wystąpieniem incydentów sercowo-naczyniowych i wpływają korzystnie na poprawę funkcji nerek i stłuszczeniowej choroby wątroby. Ich stosowanie, zwłaszcza na początku leczenia, wiąże się jednak z wieloma działaniami niepożądanymi wywołanymi zaburzeniami perystaltyki przewodu pokarmowego. Badania kliniczne i obserwacyjne wykazują, że niekorzystne objawy ze strony przewodu pokarmowego są odpowiedzialne w większości przypadków za zaprzestanie leczenia ARI. Dlatego warto informować pacjentów o możliwych działaniach niepożądanych stosowania tych leków i podkreślać, że mają one charakter przejściowy. Sposobem na złagodzenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest stopniowa eskalacja dawek leków i ewentualna ich redukcja w przypadku nasilenia dolegliwości. Dobrą alternatywą dla tej strategii jest dołączenie w pierwszych tygodniach terapii agonistami receptorów dla inkretyn leku prokinetycznego – itoprydu, który znajduje również zastosowanie w leczeniu częstej u chorych z otyłością choroby refluksowej przełyku.

Artykuł powstał z grantu firmy PRO.MED.PL Sp. z o.o.