Leki inkretynowe w terapii skojarzonej: co działa najskuteczniej i kiedy?

me­cha­ni­zmie dzia­ła­nia, w mo­no­te­ra­pii lub w po­łą­cze­niu z met­for­mi­ną lub tia­zo­li­dy­ne­dio­na­mi, po­zwa­la na po­pra­wę kon­tro­li gli­ke­mii bez zwięk­sze­nia ry­zy­ka wy­stą­pie­nia hi­po­gli­ke­mii, nie zmie­nia­jąc ma­sy cia­ła czy na­wet pro­wa­dząc do jej spad­ku. Dzię­ki wy­ko­rzy­sta­niu nie­daw­no po­zna­nych fi­zjo­lo­gicz­nych me­cha­ni­zmów re­gu­la­cji gli­ke­mii ma­my no­we, opar­te na dzia­ła­niu in­kre­ty­no­wym, obie­cu­ją­ce moż­li­wo­ści le­cze­nia cu­krzy­cy ty­pu 2, któ­re za­pew­nia­ją ko­rzyst­ny pro­fil bez­pie­czeń­stwa.

Wpro­wa­dze­nie

Hor­mo­ny in­kre­ty­no­we, glu­ka­go­no­po­dob­ny pep­tyd 1 (GLP­-1) i glu­ko­zo­za­leż­ny pep­tyd in­su­li­no­tro­po­wy (GIP), są hor­mo­na­mi jelitowymi wy­dzie­la­ny­mi w re­ak­cji na spo­ży­cie po­kar­mu, któ­re zwięk­sza­ją wy­dzie­la­nie in­su­li­ny przez ko­mór­ki β trzust­ki, blo­ku­ją wy­dzie­la­nie glu­ka­go­nu, ha­mu­ją opróż­nia­nie żo­łąd­ka i ogra­ni­cza­ją łak­nie­nie oraz po­bie­ra­nie po­kar­mu. ¹ Na­si­la­jąc te dzia­ła­nia, no­we te­ra­pie opar­te na in­kre­ty­nach – analogi GLP­-1 i in­hi­bi­to­ry pep­ty­da­zy di­pep­ty­dy­lo­wej 4 (DPP­-4) – wy­peł­nia­ją nie­za­go­spo­da­ro­wa­ną prze­strzeń te­ra­peu­tycz­ną i do­star­cza­ją no­wych me­tod le­cze­nia cu­krzy­cy ty­pu 2.

Fi­zjo­lo­gia in­kre­tyn

Oba hor­mo­ny są wy­twa­rza­ne i wy­dzie­la­ne w je­li­cie cien­kim. Stę­że­nie GLP­-1 i GIP wzra­sta gwał­tow­nie pod­czas po­sił­ku, po czym są one szyb­ko usu­wa­ne z krą­że­nia (z okre­sem pół­tr­wa­nia nie­prze­kra­cza­ją­cym 2 mi­nut) w wy­ni­ku de­gra­da­cji przez DPP­-4. Roz­kład GLP­-1 do skró­co­nej po­sta­ci ami­du GLP­-1(9-36) ogra­ni­cza po­wi­no­wac­two do re­cep­to­rów tysiąckrot­nie i cał­ko­wi­cie eli­mi­nu­je je­go ak­tyw­ność wy­ra­żo­ną wy­dzie­la­niem in­su­li­ny. ^{2, 3} Choć skró­ce­nie GLP­-1 przez DPP­-4 in­ak­ty­wu­je je­go dzia­ła­nie wzglę­dem wy­se­pek trzustki, po­ja­wi­ły się no­we da­ne wska­zu­ją­ce, że ten pro­dukt de­gra­da­cji mo­że mieć ko­rzyst­ne dzia­ła­nie kar­dio­lo­gicz­ne, w któ­rym po­śred­ni­czą me­cha­ni­zmy nie­zwią­za­ne z re­cep­to­rem GLP­-1.

Re­cep­to­ry GIP ule­ga­ją eks­pre­sji przede wszyst­kim na ko­mór­kach β wy­se­pek, w mniej­szej licz­bie wy­stę­pu­ją w tkan­ce tłusz­czo­wej i ośrodkowym ukła­dzie ner­wo­wym. Z ko­lei re­cep­to­ry GLP­-1 ule­ga­ją eks­pre­sji na ko­mór­kach wysp α i β, w ośrod­ko­wym i ob­wo­do­wym ukła­dzie ner­wo­wym, ser­cu, płu­cach, prze­wo­dzie po­kar­mo­wym i ner­kach. Ak­ty­wa­cja obu re­cep­to­rów in­kre­ty­no­wych na ko­mór­kach β pro­wa­dzi do gwał­tow­ne­go wzro­stu stę­żeń cy­klicz­ne­go AMP i wap­nia we­wnątrz­ko­mór­ko­we­go, po czym do­cho­dzi do uwol­nie­nia in­su­li­ny. ⁴ In­su­li­no­tro­po­we dzia­ła­nie GLP­-1 jest glu­ko­zo­za­leż­ne; ko­niecz­ne są stę­że­nia glu­ko­zy prze­kra­cza­ją­ce 5 mmol/l, aby do­szło do na­si­le­nia wy­dzie­la­nia in­su­li­ny i su­pre­sji wydzielania glu­ka­go­nu. ⁵

Hor­mo­ny in­kre­ty­no­we, oprócz dzia­ła­nia in­su­li­no­tro­po­we­go, ma­ją tak­że wie­le in­nych dzia­łań trzust­ko­wych i po­za­trzust­ko­wych. U gry­zo­ni prze­ka­zy­wa­nie sy­gna­łów pod­rzy­my­wa­ne za po­śred­nic­twem re­cep­to­rów in­kre­ty­no­wych pro­mu­je in­duk­cję trans­kryp­cji ge­nu in­su­li­ny i jej bio­syn­te­zę, co ma pro­wa­dzić do przy­wró­ce­nia ko­mór­ko­wych za­pa­sów in­su­li­ny do na­stęp­ne­go wy­dzie­le­nia oraz po­pra­wia od­po­wiedź ko­mó­rek β na glu­ko­zę po­przez sty­mu­la­cję eks­pre­sji ge­nów czyn­no­ścio­wych. ⁴ Ak­ty­wa­cja re­cep­to­rów GLP­-1 i GIP za­cho­wu­je in­te­gral­ność ko­mó­rek β, na­si­la ich pro­li­fe­ra­cję i neo­ge­ne­zę oraz ha­mu­je apop­to­zę u zwie­rząt i w ludz­kich wy­sep­kach trzustkowych in vi­tro. ^{6, 7, 8}

W pod­wyż­szo­nych stę­że­niach glu­ko­zy GLP­-1 blo­ku­je wy­dzie­la­nie glu­ka­go­nu. ⁹ To ha­mo­wa­nie wy­dzie­la­nia glu­ka­go­nu przez GLP­-1 ko­ry­gu­je wy­stę­pu­ją­cą u osób z cu­krzy­cą nie­pra­wi­dło­wą hi­per­glu­ka­go­ne­mię, ob­ni­ża­jąc stę­że­nie glu­ko­zy w oso­czu na czczo i po­po­sił­ko­wy jej wzrost po­przez su­pre­sję pro­duk­cji glu­ko­zy w wą­tro­bie. Wpływ GLP­-1 na wy­dzie­la­nie glu­ka­go­nu, po­dob­nie jak wpływ na wy­dzie­la­nie in­su­li­ny, jest glu­ko­zo­za­leż­ny; jed­no­cze­śnie prze­ciw­staw­ne uwal­nia­nie glu­ka­go­nu w re­ak­cji na hi­po­gli­ke­mię jest w peł­ni za­cho­wa­ne, w przy­pad­ku wy­stę­po­wa­nia fi­zjo­lo­gicz­nych, a na­wet far­ma­ko­lo­gicz­nych stę­żeń GLP­-1. ¹⁰

Pa­cjen­ci z cu­krzy­cą ty­pu 2 otrzy­mu­ją­cy wlew GLP­-1 (pro­wa­dzą­cy do uzy­ska­nia stę­że­nia prze­kra­cza­ją­ce­go stę­że­nie fi­zjo­lo­gicz­ne) zgła­sza­ją osła­bie­nie po­czu­cia gło­du, łak­nie­nia i ogra­ni­cze­nie spo­ży­wa­nych po­sił­ków; nie jest ja­sne, czy jest to głów­nie wy­nik spo­wol­nie­nia opróż­nia­nia żo­łąd­ka, czy też cho­dzi o dzia­ła­nie na ośrodkowy układ ner­wo­wy. W ba­da­niu, któ­rym ob­ję­to cho­rych na cu­krzy­cę męż­czyzn, wlew GLP­-1 w po­rów­na­niu z wle­wem so­li fi­zjo­lo­gicz­nej pro­wa­dził do ogra­ni­cze­nia ilo­ści spo­ży­wa­ne­go po­kar­mu o 29% i ogra­ni­cze­nia ilo­ści spo­ży­wa­nych ka­lo­rii o 27% (p=0,034). ¹¹ GLP­-1 opóź­nia opróż­nia­nie żo­łąd­ka, ogra­ni­cza­jąc w ten spo­sób zwią­za­ne z po­sił­kiem sko­ki stę­że­nia glu­ko­zy. ¹² Zna­cze­nie te­go wpły­wu na stę­że­nie glu­ko­zy uwi­dacz­nia ob­ser­wa­cja, że przy­spie­sze­nie opróż­nia­nia żo­łąd­ka zna­mien­nie ogra­ni­cza wpływ GLP­-1 na ob­ni­że­nie stę­że­nia glu­ko­zy.

In­kre­ty­ny a cu­krzy­ca ty­pu 2

W cu­krzy­cy ty­pu 2 sty­mu­lo­wa­ne spo­ży­ciem po­sił­ku uwal­nia­nie GLP­-1 jest zna­cznie ogra­ni­czo­ne, pod­czas gdy uwal­nia­nie GIP jest ogra­ni­czo­ne tyl­ko nie­znacz­nie. ¹³ Sty­mu­la­cja uwal­nia­nia in­su­li­ny w re­ak­cji na szyb­kie lub wy­dłu­żo­ne wle­wy GLP­-1 u cho­rych na cu­krzy­cę jest względ­nie do­brze za­cho­wa­na. ¹⁴ Ta­kie re­ak­cje wska­zu­ją, że nie­do­bór GLP­-1 mo­że uczest­ni­czyć w pa­to­ge­ne­zie cu­krzy­cy ty­pu 2. W ba­da­niu oce­nia­ją­cym wpływ GLP­-1 na wy­dzie­la­nie in­su­li­ny od­se­tek GLP­-1 wzglę­dem cał­ko­wi­tej od­po­wie­dzi pep­ty­du C wy­niósł 58±8% u osób zdro­wych, w po­rów­na­niu z 8±15% (p≤0,05) u cho­rych na cu­krzy­cę ty­pu 2. ¹⁵ Jak się wy­da­je, to GLP­-1 od­po­wia­da za wpływ hor­mo­nów in­kre­ty­no­wych na funk­cjo­no­wa­nie ko­mó­rek β, a je­go dzia­ła­nie u cho­rych na cu­krzy­cę po­zo­sta­je względ­nie nie­zmie­nio­ne. W związ­ku z tym ba­da­nia, któ­rych ce­lem jest opracowanie metod na­si­le­nia dzia­łań in­kre­tyn w le­cze­niu cu­krzy­cy ty­pu 2, sku­pia­ją się przede wszyst­kim na ago­ni­stach re­cep­to­ra GLP­-1. Trwa­ją­ce 6 ty­go­dni ba­da­nie oce­nia­ją­ce sku­tecz­ność cią­głych wle­wów GLP­-1 u cho­rych na cu­krzy­cę ty­pu 2 wy­ka­za­ło słusz­ność ta­kie­go po­dej­ścia, uzyskano bowiem re­duk­cję poziomu he­mo­glo­bi­ny A_1c (HbA_1c) o 1-2%, spade­k stę­że­nia glu­ko­zy na czczo i po­ po­sił­ku, po­pra­wę wy­dzie­la­nia i dzia­ła­nia in­su­li­ny oraz umiar­ko­wa­ne zmniej­sze­nie ma­sy cia­ła (1-9 kg). ¹⁶

Hor­mo­ny in­kre­ty­no­we: no­wy cel te­ra­peu­tycz­ny

Oce­nia­no dwie me­to­dy te­ra­peu­tycz­ne, któ­rych ce­lem by­ła kon­tro­la en­do­gen­ne­go dzia­ła­nia GLP­-1 i jed­no­cze­sne po­ko­na­nie pro­ble­mu je­go gwał­tow­nej in­ak­ty­wa­cji. Jed­na z me­tod po­le­ga na sto­so­wa­niu mimetyków GLP­-1, któ­re nie ule­ga­ją de­gra­da­cji pod wpływem DPP­-4. Przed­sta­wi­cie­lem tej gru­py le­ków jest eks­e­na­tyd, wpro­wa­dzo­ny do le­cze­nia cu­krzy­cy w Sta­nach Zjed­no­czo­nych i Eu­ro­pie. Ko­lej­nym jest li­ra­glu­tyd, nad któ­rym wła­śnie za­koń­czo­no ba­da­nia fa­zy III; ich wy­ni­ki przed­sta­wio­no w czerw­cu 2008 r. na spo­tka­niu Ame­ri­can Dia­be­tes As­so­cia­tion (ADA). Lek ten ocze­ku­je na ak­cep­ta­cję przez ame­ry­kań­ską Fo­od and Drug Ad­mi­ni­stra­tion (FDA). In­na te­ra­pia opar­ta na GLP­-1 po­le­ga na za­ha­mo­wa­niu ak­tyw­no­ści en­zy­ma­tycz­nej DPP­-4 (wzmac­nia­cze in­kre­tyn). Naj­więk­szą licz­bą da­nych na te­mat sto­so­wa­nych do­ust­nie in­hi­bi­to­rów DPP­-4 o prze­dłu­żo­nym dzia­ła­niu dys­po­nu­je­my w przy­pad­ku sy­ta­glip­ty­ny, za­apro­bo­wa­nej do użyt­ku w Sta­nach Zjed­no­czo­nych, oraz wil­da­glip­ty­ny, przy­ję­tej do użyt­ku w Eu­ro­pie. Alo­glip­ty­na, in­ny bardzo wybiórczy in­hi­bi­tor DPP­-4, ocze­ku­je obec­nie na oce­nę przez FDA.

Mi­me­ty­ki in­kre­tyn

Eks­e­na­tyd

Ana­lo­gi in­kre­ty­ny mają strukturę, dzięki której są opor­ne na de­gra­da­cję przez DPP­-4. Pierw­szym opar­tym na mechanizmie in­kre­ty­nowym far­ma­ceu­ty­kiem, któ­ry po­ja­wił się na ryn­ku, był eks­e­na­tyd, syn­te­tycz­na wer­sja eks­en­dy­ny 4, ago­ni­sty re­cep­to­rów dla GLP­-1 izo­lo­wa­ne­go ze śli­ny jasz­czur­ki (he­lo­der­my ari­zoń­skiej), o se­kwen­cji, któ­ra od­po­wia­da oko­ło po­ło­wie se­kwen­cji struk­tu­ral­nej ludz­kie­go GLP­-1. Eks­e­na­tyd wią­że się do re­cep­to­ra GLP­-1 i pro­wa­dzi do po­dob­nych skut­ków, któ­re wy­wo­łu­je na­tyw­ny GLP­-1, wpły­wa­jąc na czyn­no­ści ko­mó­rek β, czy­li do su­pre­sji glu­ka­go­nu i opróż­nia­nia żo­łąd­ka. Okres pół­tr­wa­nia eks­e­na­ty­du po­da­wa­ne­go pod­skór­nie wy­no­si 2-4 h po po­je­dyn­czym wstrzyknięciu; je­śli jest po­da­wa­ny pa­cjen­tom cho­rym na cu­krzy­cę ty­pu 2 dwa ra­zy dzien­nie, zno­si sko­ki w stę­że­niu glu­ko­zy po­po­sił­ko­wej przy po­sił­kach spo­ży­tych bez­po­śred­nio po je­go po­da­niu. Bio­rąc pod uwa­gę okres pół­tr­wa­nia, wpływ le­ku na po­po­sił­ko­we stę­że­nie glu­ko­zy w po­rze obia­du lub na ozna­cza­nie stę­że­nia glu­ko­zy na czczo jest ogra­ni­czo­ny.

Eks­e­na­tyd jest dostępny w postaci wstrzykiwaczy o zawartości 5 µg i 10 µg. Na­le­ży go po­dać w cią­gu 60 min przed każ­dym z dwóch naj­ob­fit­szych po­sił­ków przyj­mo­wa­nych w cią­gu dnia, w od­stę­pach 5 h. W pierw­szym mie­sią­cu pa­cjen­tom na ogół zaleca się wstrzykiwacz zawierający 5 µg eksenatydu; na­stęp­nie – je­śli lek jest do­brze to­le­ro­wa­ny – daw­kę zwięk­sza się do 10 µg dwa ra­zy dzien­nie.

W trzech trwa­ją­cych 30 ty­go­dni ba­da­niach do­da­nie eks­e­na­ty­du do le­cze­nia cho­rych na cu­krzy­cę ty­pu 2 otrzy­mu­ją­cych już met­for­mi­nę, po­chod­ne sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka lub oba te le­ki ob­ni­ży­ło sko­ry­go­wa­ny wzglę­dem pla­ce­bo po­ziom HbA_1c o 0,4-0,8% przy daw­ce 5 µg i o 0,78-1,00% przy daw­ce 10 µg (po­ziom wyj­ścio­wy 7,9-9,9%; p<0,01 vs pla­ce­bo dla obu da­wek). ^{17, 18, 19} Re­duk­cja po­zio­mu HbA_1c utrzy­my­wa­ła się w trak­cie wy­dłu­że­nia ba­da­nia do 80 ty­go­dni, w któ­rym to cza­sie zmie­nio­no je na ba­da­nie otwar­te. Te­ra­pia łą­czą­ca eks­e­na­tyd z tia­zo­li­dy­ne­dio­na­mi, z met­for­mi­ną lub bez niej, tak­że wy­ka­za­ła zna­mien­ną po­pra­wę kon­tro­li gli­ke­mii, bez ry­zy­ka wy­stą­pie­nia hi­po­gli­ke­mii lub wzro­stu ma­sy cia­ła.

Li­ra­glu­tyd

Li­ra­glu­tyd jest po­da­wa­nym raz dzien­nie ana­lo­giem ludz­kie­go GLP­-1. Nie­daw­no prze­szedł przez ba­da­nia fa­zy III i obec­nie ocze­ku­je na przed­ło­że­nie do oce­ny przez FDA. Struk­tu­ra li­ra­glu­ty­du jest zbli­żo­na do ludz­kie­go GLP­-1, z tym że za­wie­ra on kwas tłusz­czo­wy o łań­cu­chu zło­żo­nym z 16 ato­mów węgla, ma­sku­ją­cy miej­sce roz­po­zna­wa­ne przez DPP­-4. Mo­dy­fi­ka­cja ta wraz z wy­dłu­żo­nym wią­za­niem z al­bu­minami powoduje zwolnienie fil­tra­cji w kłę­busz­kach ner­ko­wych, wy­dłu­ża­jąc okres pół­tr­wa­nia u czło­wie­ka do 8 h. ²⁰

Ba­da­nia kli­nicz­ne po­świę­co­ne sku­tecz­no­ści li­ra­glu­ty­du w cu­krzy­cy ty­pu 2 wy­ka­za­ły, że po­da­wa­nie raz dzien­nie róż­nych da­wek (od 0,045 mg do 1,9 mg) pro­wa­dzi­ło do za­leż­nej od daw­ki re­duk­cji stę­że­nia glu­ko­zy na czczo i HbA_1c. ^{21, 22} W ba­da­niu, w któ­rym li­ra­glu­tyd do­da­wa­no do już pro­wa­dzo­ne­go le­cze­nia met­for­mi­ną, po­rów­nu­ją­cym li­ra­glu­tyd do gli­me­pi­ry­du, spa­dek po­zio­mu HbA_1c się­gał 1,0-1,5% (war­tość pod­sta­wo­wa przy roz­po­czę­ciu ba­da­nia ~8,5%), a śred­nia utra­ta ma­sy cia­ła wy­nio­sła o 4 kg wię­cej w gru­pie otrzy­mu­ją­cej li­ra­glu­tyd. ²³ W in­nym ba­da­niu, oce­nia­ją­cym le­cze­nie sko­ja­rzo­ne met­for­mi­ną i pochodną sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka, w któ­rym li­ra­glu­tyd po­rów­na­no z glar­gi­ną, sto­so­wa­nie li­ra­glu­ty­du pro­wa­dzi­ło do sta­ty­stycz­nie zna­mien­ne­go spad­ku po­zio­mu HbA_1c, wy­no­szą­ce­go 0,2%; u po­nad 50% cho­rych uzy­ska­no po­ziom HbA_1c nie­prze­kra­cza­ją­cy 7%. Le­cze­nie li­ra­glu­ty­dem po­wo­do­wa­ło tak­że znacz­ny spa­dek ma­sy cia­ła, ok. 3,5 kg. W 2008 r., pod­czas ADA Scien­ti­fic Ses­sions, przed­sta­wio­no wy­ni­ki czte­rech klu­czo­wych ba­dań nad li­ra­glu­ty­dem. Ich uni­kal­ną ce­chą było ob­ję­cie obserwacją ca­łe­go spek­trum chorych na cu­krzy­cę z róż­nym cza­sem jej trwa­nia i cięż­ko­ści. Choć da­ne te nie zo­sta­ły jesz­cze opu­bli­ko­wa­ne, to do­tych­czas za­pre­zen­to­wa­ne wy­ni­ki wska­zu­ją na sku­tecz­ność li­ra­glu­ty­du w mo­no­te­ra­pii lub w sko­ja­rze­niu z met­for­mi­ną, pochodną sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka lub obo­ma ty­mi pre­pa­ra­ta­mi jed­no­cze­śnie. We wszyst­kich przy­pad­kach li­ra­glu­tyd był sku­tecz­niej­szy niż pla­ce­bo. Wy­ka­za­no też je­go prze­wa­gę nad gli­me­pi­ry­dem w mo­no­te­ra­pii oraz nad do­da­ny­mi do le­cze­nia roz­y­gli­ta­zo­nem lub glar­gi­ną. Ob­ser­wo­wa­no także zmniej­sze­nie ma­sy cia­ła i zmniej­sze­nie ry­zy­ka wy­stą­pie­nia hi­po­gli­ke­mii. Ocze­ku­je­my na opu­bli­ko­wa­nie tych da­nych w uzna­nych pi­smach me­dycz­nych.

W prze­ci­wień­stwie do ob­ser­wa­cji po­czy­nio­nych w przy­pad­ku eks­e­na­ty­du sto­so­wa­nie analogów GLP­-1 o prze­dłu­żo­nym dzia­ła­niu jest wła­ści­wą me­to­dą le­cze­nia u cho­rych z hi­per­gli­ke­mią na czczo i po­po­sił­ko­wą. Po 14 ty­go­dniach po­da­wa­nia li­ra­glu­ty­du w naj­wyż­szej daw­ce stę­że­nie glu­ko­zy po­po­sił­ko­we i na czczo ule­ga­ło ob­ni­że­niu, wy­ka­zu­jąc nie tyl­ko su­pre­sję glu­ka­go­nu na czczo, ale rów­nież dzia­ła­nie utrzy­mu­ją­ce się przez peł­ne 24 h. ²⁴ Stę­że­nie glu­ko­zy na czczo ule­ga­ło znacz­nej re­duk­cji (liraglutyd 1,90 mg vs pla­ce­bo: –61,2 mg/dl, p<0,0001; liraglutyd 1,25 mg vs pla­ce­bo: –61,2 mg/dl, p<0,0001; liraglutyd 0,65 mg vs pla­ce­bo: –48,6 mg/dl, p<0,0001). W gru­pie cho­rych le­czo­nych li­ra­glu­ty­dem w daw­ce 1,90 mg od­set­ki pa­cjen­tów, u któ­rych do­szło do uzy­ska­nia stę­że­nia glu­ko­zy po­ni­żej do­ce­lo­wych 180 mg/dl w cią­gu 90 min po po­sił­ku, wy­nio­sły 46%, 51% i 56% od­po­wied­nio dla: śnia­da­nia, obia­du i ko­la­cji.

Analogi GLP­-1 o prze­dłu­żo­nym dzia­ła­niu

Du­żym za­in­te­re­so­wa­niem cie­szą się pra­ce nad analogami GLP­-1 o prze­dłu­żo­nym dzia­ła­niu, któ­re wy­ma­gają rzad­sze­go daw­ko­wa­nia niż już dostępny eksenatyd przeznaczony do stosowania dwa ra­zy dzien­nie czy ocze­ki­wa­ny na ryn­ku liraglutyd do stosowania raz dzien­nie. Eks­e­na­tyd o prze­dłu­żo­nym uwal­nia­niu (LAR – long­-ac­ting re­le­ase) za­wie­ra 3% pep­ty­du eks­en­dy­ny 4 i wy­ka­zu­je za­leż­ną od daw­ki kon­tro­lę gli­ke­mii u zwie­rząt i lu­dzi z cu­krzy­cą, utrzy­mu­ją­cą się na­wet przez 28 dni po po­je­dyn­czej pod­skór­nej in­jek­cji. ²⁵ Lu­dziom eks­e­na­tyd LAR po­da­je się dwa ra­zy w ty­go­dniu (0,8 mg lub 2,0 mg). W trwa­ją­cym 15 ty­go­dni ba­da­niu obej­mu­ją­cym cho­rych na cu­krzy­cę ty­pu 2 wy­ka­za­no re­duk­cję HbA_1c o 1,4-1,7% (po­ziom wyj­ścio­wy 8,5±1,2%) i utra­tę ma­sy cia­ła się­ga­ją­cą 3,8 kg. ²⁶ Pod­czas ADA Scien­ti­fic Ses­sions w 2008 r. przed­sta­wio­no też wy­ni­ki trwa­ją­ce­go 52 ty­go­dnie ba­da­nia, po­rów­nu­ją­ce­go eks­e­na­tyd LAR z jego pre­pa­ra­tem konwencjonalnym (By­et­ta). W trwa­ją­cym 30 ty­go­dni ran­do­mi­zo­wa­nym kon­tro­lo­wa­nym ba­da­niu Da­na Druc­ke­ra i Joh­na Bu­se’a eks­e­na­tyd LAR ob­ni­żał po­ziom HbA­_1c w znacz­nie więk­szym stop­niu niż po­da­wa­ny dwa ra­zy dzien­nie preparat kon­wen­cjo­nalny. Po wy­dłu­że­niu ba­da­nia o 22 ty­go­dnie po­ziom HbA_1c ob­ni­żył się o 2% w po­rów­na­niu z po­zio­mem wyj­ścio­wym, a ma­sa cia­ła zmniej­szy­ła się śred­nio o 4 kg. Fir­my far­ma­ceu­tycz­ne pro­wa­dzą ba­da­nia kli­nicz­ne nad in­ny­mi analogami GLP­-1 o prze­dłu­żo­nym dzia­ła­niu, któ­re bę­dą daw­ko­wa­ne w od­stę­pach ty­go­dnio­wych lub mie­sięcz­nych.

Bez­pie­czeń­stwo i to­le­ran­cja

Do­stęp­ne da­ne kli­nicz­ne wska­zu­ją, że analogi GLP­-1 są na ogół lekami do­brze to­le­ro­wa­nymi. Naj­czę­ściej zgła­sza­nym ob­ja­wem nie­po­żą­da­nym są ła­god­ne mdło­ści, co praw­do­po­dob­nie jest wy­ni­kiem ha­mo­wa­nia opróż­nia­nia żo­łąd­ka przez GLP­-1. ^{19, 27} Wy­stę­po­wa­nie mdło­ści, jak się wy­da­je, to­wa­rzy­szy pierw­sze­mu kon­tak­to­wi z le­kiem i za­le­ży od daw­ki; ob­jaw ten stop­nio­wo za­ni­ka wraz z co­raz dłuż­szym przyj­mo­wa­niem le­ku. Przy­pad­ki re­zy­gna­cji z le­cze­nia z po­wo­du dolegliwości ze strony prze­wo­du po­kar­mo­wego nie zda­rza­ją się czę­sto. ²⁴ Rzad­kim po­wi­kła­niem jest rów­nież za­pa­le­nie trzust­ki; je­śli do nie­go doj­dzie, na­le­ży za­prze­stać le­cze­nia analogiem GLP­-1, a gdy nadal wy­stę­pu­ją umiar­ko­wa­ne do sil­nych bó­le brzu­cha, trze­ba prze­pro­wa­dzić do­kład­niej­szą oce­nę cho­re­go. ²⁸

Sto­so­wa­nie analogów GLP­-1 nie jest wska­za­ną opcją te­ra­peu­tycz­ną u cho­rych z ob­ja­wa­mi lub z roz­po­zna­niem gastroparezy, po­nie­waż opóź­nio­ne opróż­nia­nie żo­łąd­ka mo­że pro­wa­dzić do na­si­le­nia ob­ja­wów lub na­wet pre­dys­po­no­wać do roz­wo­ju bez­oaru, z ry­zy­kiem wy­stą­pie­nia dal­szych po­wi­kłań, w tym za­pa­le­nia trzust­ki lub za­parć. ²⁹ Reasumując, analogi GLP-1 są przeciwskazane u cho­rych z za­pa­le­niem trzust­ki lub per­fo­ra­cją je­li­ta w wy­wia­dzie.

Dla­cze­go na­le­ży wy­brać analog GLP­-1?

Zmniej­sze­nie ma­sy cia­ła

Pod­ję­cie le­cze­nia w cu­krzy­cy ty­pu 2 czę­sto wią­że się z przy­bra­niem na wa­dze, co jest źró­dłem fru­stra­cji za­rów­no dla cho­re­go, jak i le­ka­rza. Po­nie­waż sta­le pod­kre­śla­my zna­cze­nie kon­tro­li ma­sy cia­ła pa­cjen­tów, sto­so­wa­nie analogów GLP­-1 po­zwa­la­ją­cych na kon­tro­lę HbA_1c i umoż­li­wia­ją­cych zmniej­sza­nie ma­sy cia­ła zna­la­zło się w cen­trum uwa­gi. Nie wszy­scy cho­rzy le­cze­ni analogami GLP­-1 stra­cą na wa­dze, ale kon­tro­lę gli­ke­micz­ną uzy­sku­je się na­wet w przy­pad­kach, gdy do zmniej­sze­nia ma­sy cia­ła nie do­cho­dzi. Aby zmak­sy­ma­li­zo­wać utra­tę ma­sy cia­ła, eks­e­na­tyd moż­na po­łą­czyć z met­for­mi­ną. W 30-ty­go­dnio­wych ba­da­niach, w któ­rych eks­e­na­tyd do­da­no do le­cze­nia met­for­mi­ną, pochodną sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka lub obo­ma ty­mi leka­mi, naj­więk­szą re­duk­cję ma­sy cia­ła ob­ser­wo­wa­no w przy­pad­ku le­cze­nia eks­e­na­ty­dem i met­for­mi­ną (–1,6±0,4 kg przy daw­ce eksenatydu 5 µg, p≤0,05 vs pla­ce­bo; –2,8±0,5 kg przy daw­ce eksenatydu 10 µg, p<0,001 vs pla­ce­bo); re­duk­cja ta by­ła więk­sza niż pod­czas le­cze­nia sa­mą pochodną sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka (–0,9±0,3 kg przy daw­ce 5 µg, nie­zna­mien­ne, vs pla­ce­bo; 1,6±0,3 kg przy daw­ce 10 µg, p<0,05 vs pla­ce­bo) czy pochodną sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka i met­for­mi­ną (–1,6±0,2 kg przy daw­ce 5 µg i 10 µg, p≤0,01 vs pla­ce­bo). ^{17, 18, 19} Przy prze­dłu­że­niu ba­da­nia do­szło do dal­sze­go zmniej­sze­nia ma­sy cia­ła, wy­no­szą­ce­go w su­mie ok. 5 kg przy le­cze­niu eks­e­na­ty­dem i met­for­mi­ną. Wy­ni­ki te wska­zu­ją, że analogi GLP­-1 mo­gą za­stą­pić pochodną sul­fo­ny­lo­mocz­nika ja­ko le­cze­nie sty­mu­lu­ją­ce wy­dzie­la­nie insuliny w sche­ma­tach łą­czo­nych. Analogi GLP­-1 wy­da­ją się po­nad­to rów­nie sku­tecz­ne jak glar­gi­na, wpro­wa­dza­ne ja­ko pierw­sza te­ra­pia w for­mie za­strzy­ków po tym, jak le­cze­nie pre­pa­ra­ta­mi do­ust­ny­mi oka­za­ło się nie­sku­tecz­ne, ze zna­mien­ną re­duk­cją ma­sy cia­ła, a więc prze­ciw­nie, niż ma to miej­sce po roz­po­czę­ciu le­cze­nia in­su­li­ną. ³⁰

Uni­ka­nie hi­po­gli­ke­mii

Za­le­ca­ne jest osią­gnię­cie po­zio­mu HbA­_1c nie­prze­kra­cza­ją­ce­go 7%; hi­po­gli­ke­mia sta­je się czyn­ni­kiem ogra­ni­cza­ją­cym na dro­dze do te­go ce­lu. Ana­lo­gi GLP­-1 sty­mu­lu­ją wy­dzie­la­nie in­su­li­ny w spo­sób za­leż­ny od stę­że­nia glu­ko­zy. Nie do­cho­dzi za­tem do na­si­le­nia zda­rzeń hi­po­gli­ke­micz­nych w po­rów­na­niu z pla­ce­bo, chy­ba że po­da­wa­ne są one ra­zem z le­ka­mi na­si­la­ją­cy­mi wy­dzie­la­nie in­su­li­ny lub z in­su­li­ną, nie­za­leż­nie od więk­sze­go ob­ni­że­nia po­zio­mu HbA­_1c. W ce­lu ogra­ni­cze­nia gli­ke­mii i po­zio­mu HbA­_1c eks­e­na­tyd moż­na do­dać do le­cze­nia po­chod­ną sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka. Ze wzglę­du na utrzy­mu­ją­ce się dzia­ła­nie po­chod­nych sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka wraz ze wzro­stem ich daw­ki ro­śnie jed­nak ry­zy­ko hi­po­gli­ke­mii, mi­mo eu­gli­ke­mii wy­wo­ła­nej przez eks­e­na­tyd. W ba­da­niach kli­nicz­nych ry­zy­ko wy­stą­pie­nia hi­po­gli­ke­mii by­ło wyż­sze u pa­cjen­tów przyj­mu­ją­cych eks­e­na­tyd i po­chod­ne sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka – 14% w gru­pach otrzy­mu­ją­cych 5 µg i 36% w gru­pach otrzy­mu­ją­cych 10 µg eks­e­na­ty­du – w po­rów­na­niu z 3% w gru­pie le­czo­nej po­chod­ną sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka plus pla­ce­bo. Nie stwier­dzo­no wzro­stu licz­by przy­pad­ków hi­po­gli­ke­mii u cho­rych le­czo­nych eks­e­na­ty­dem z met­for­mi­ną mi­mo zbli­żo­nej re­duk­cji gli­ke­mii. Z te­go wzglę­du na­le­ży uni­kać łą­cze­nia ana­lo­gów GLP­-1 (lub in­hi­bi­to­rów DPP­-4) z po­chod­ny­mi sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka. Na­to­miast ana­lo­gi GLP­-1 mo­gą za­stą­pić po­chod­ne sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka ja­ko bez­piecz­ne i sku­tecz­ne leki wzma­ga­ją­ce wy­dzie­la­nie in­su­li­ny. Eks­e­na­tyd moż­na po­da­wać z tia­zo­li­dy­ne­dio­na­mi bez ry­zy­ka hi­po­gli­ke­mii, uzy­sku­jąc zna­mien­ną re­duk­cję ma­sy cia­ła. ³⁰

Kie­dy na­le­ży sto­so­wać analogi in­kre­tyn?

Nie dys­po­nu­je­my da­ny­mi na te­mat sto­so­wa­nia analogów GLP­-1 dłu­żej niż 3 la­ta. Na­dal ocze­ku­je­my do­wo­dów na utrzy­my­wa­nie się dzia­ła­nia i bez­pie­czeń­stwo dłu­go­okre­so­we­go sto­so­wa­nia tych le­ków, choć ba­da­nia na mo­de­lach zwie­rzę­cych sil­nie wska­zu­ją na ochron­ne dzia­ła­nie GLP­-1 wo­bec ko­mó­rek β. Da­ne z do­świad­czeń i ba­dań kli­nicz­nych nie wy­ka­za­ły wzro­stu licz­by ko­mó­rek β, ale wy­ka­za­ły, że analogi i le­ki na­si­la­ją­ce dzia­ła­nie hor­mo­nów in­kre­ty­no­wych po­zwa­la­ją na za­cho­wa­nie ich funk­cji. Le­cze­nie na­le­ży za­tem za­cząć moż­li­wie jak naj­szyb­ciej. Li­ra­glu­tyd po­da­wa­ny raz dzien­nie lub eks­e­na­tyd LAR po­da­wa­ny raz w ty­go­dniu mo­gą spra­wić, że bę­dzie to moż­li­wą bar­dzo wcze­sną opcją te­ra­peu­tycz­ną. Do­stęp­ne da­ne prze­ma­wia­ją za wy­ko­rzy­sta­niem analogów GLP­-1 w mo­no­te­ra­pii i w róż­nych sta­diach cu­krzy­cy, w tym ja­ko al­ter­na­ty­wy dla pod­sta­wo­we­go le­cze­nia in­su­li­ną.

Ha­mo­wa­nie DPP­-4 ja­ko stra­te­gia w le­cze­niu cu­krzy­cy

In­hi­bi­to­ry DPP­-4 są do­ust­ny­mi związ­ka­mi drob­no­czą­stecz­ko­wy­mi, któ­re za­po­bie­ga­ją in­ak­ty­wa­cji en­do­gen­nych GLP­-1 i GIP, co z ko­lei na­si­la wy­dzie­la­nie in­su­li­ny, ob­ni­ża wy­dzie­la­nie glu­ka­go­nu i ob­ni­ża stę­że­nie glu­ko­zy. Me­to­dę tę po raz pierw­szy przed­sta­wi­li Holst i De­acon, ³¹ wy­ka­zu­jąc, że ha­mo­wa­nie DPP­-4 zwięk­sza stę­że­nia krą­żą­ce­go GLP­-1 w mo­de­lach zwie­rzę­cych oraz że in­su­li­no­tro­po­we dzia­ła­nie po­da­wa­ne­go GLP­-1 ule­ga na­si­le­niu w re­ak­cji na ha­mo­wa­nie DPP­-4. Póź­niej­sze ba­da­nia kli­nicz­ne z udzia­łem lu­dzi po­twier­dzi­ły, że ha­mo­wa­nie DPP­-4 wy­dłu­ża dzia­ła­nie GLP­-1 po­przez zna­mien­ne zwięk­sze­nie stę­że­nia ak­tyw­ne­go GLP­-1 w krą­że­niu, za­rów­no na czczo, jak i po po­sił­ku. ³² In­hi­bi­to­ry DPP­-4 zwięk­sza­ją stę­że­nie krą­żą­ce­go GLP­-1 tyl­ko 2-4-krot­nie, w prze­ci­wień­stwie do stę­żeń far­ma­ko­lo­gicz­nych uzy­ska­nych w te­ra­pii eg­zo­gen­ny­mi analogami GLP­-1. Z da­nych pre­zen­to­wa­nych na kon­fe­ren­cjach rów­nież wy­ni­ka, że met­for­mi­na mo­że na­si­lać en­do­gen­ne wy­dzie­la­nie GLP­-1, co jesz­cze bar­dziej zwięk­sza stę­że­nie bio­ak­tyw­ne­go GLP­-1, gdy lek ten po­da­je się ra­zem z in­hi­bi­to­rem DPP­-4.

Sy­ta­glip­ty­na, alo­glip­ty­na i wil­da­glip­ty­na są ak­tyw­ne w po­sta­ci do­ust­nej, ule­ga­ją szyb­kiej ab­sorp­cji i ma­ją wy­dłu­żo­ne dzia­ła­nie, co po­zwa­la na ich po­da­wa­nie raz lub dwa ra­zy dzien­nie. ³³ Ak­tyw­ność DPP­-4 w oso­czu jest ha­mo­wa­na wy­daj­nie, w ok. 100%, 15-30 min po do­ust­nym po­da­niu le­ku, z za­ha­mo­wa­niem >80% utrzy­mu­ją­cym się przez po­nad 16 h. Sy­ta­glip­ty­na jest usu­wa­na przez ner­ki, za­tem przy nie­wy­dol­no­ści ne­rek daw­kę na­le­ży zmniej­szyć. U pa­cjen­tów z umiar­ko­wa­ną (kli­rens kre­aty­ni­no­wy <50 ml/min) lub cięż­ką (kli­rens kre­aty­ni­no­wy <30 ml/min) nie­wy­dol­no­ścią ne­rek daw­kę sy­ta­glip­ty­ny na­le­ży zmniej­szyć, od­po­wied­nio do 50 mg i 25 mg. Przed le­cze­niem sy­ta­glip­ty­ną na­le­ży oce­nić czyn­ność ne­rek. Nie wy­ka­za­no, aby nie­wy­dol­ność wą­tro­by zmie­nia­ła far­ma­ko­ki­ne­ty­kę in­hi­bi­to­rów DPP­-4, nie stwier­dzo­no też in­te­rak­cji z in­ny­mi le­ka­mi.

Pew­ne oba­wy bu­dzi pro­blem ha­mo­wa­nia DPP­-4, zwią­za­ne­go z ple­otro­po­wym dzia­ła­niem te­go en­zy­mu i moż­li­wo­ścią tra­wie­nia in­nych, struk­tu­ral­nie po­dob­nych, ak­tyw­nych bio­lo­gicz­nie białek, ta­kich jak sub­stan­cja P, neu­ro­pep­tyd Y (NPY), czyn­ni­ki wzro­stu, cy­to­ki­ny i róż­ne che­mo­ki­ny. ³⁴ Je­śli DPP­-4 dzia­ła w spo­sób niewybiórczy, mo­dy­fi­ka­cja ak­tyw­no­ści te­go en­zy­mu mo­że pro­wa­dzić do wy­stą­pie­nia zda­rzeń nie­po­żą­da­nych zwią­za­nych ze wzro­stem ci­śnie­nia krwi (NPY), neu­ro­gen­nym za­pa­le­niem (NPY, sub­stan­cja P), na­si­lać ogól­ne re­ak­cje zapalne i al­re­gicz­ne (che­mo­ki­ny). Choć ob­ser­wo­wa­no je w przed­kli­nicz­nych ba­da­niach różnych inhibitorów DPP-4, któ­re osta­tecz­nie ni­gdy nie zo­sta­ły do­pusz­czo­ne do le­cze­nia lu­dzi, ta­kich zda­rzeń nie­po­żą­da­nych ni­gdy nie opi­sy­wa­no u czło­wie­ka ze wzglę­du na wy­so­ce se­lek­tyw­ny cha­rak­ter do­pusz­czo­nych do użyt­ku in­hi­bi­to­rów DPP­-4.

Sy­ta­glip­ty­na i wil­da­glip­ty­na w mo­no­te­ra­pii

W trwa­ją­cych 12 i 24 ty­go­dnie ba­da­niach po­rów­nu­ją­cych sku­tecz­ność mo­no­te­ra­pii sy­ta­glip­ty­ną z pla­ce­bo u wcze­śniej nie­le­czo­nych pa­cjen­tów z cu­krzy­cą ty­pu 2 i śred­nim wyjściowym po­zio­mem HbA_1c >7,5% ³⁵ sy­ta­glip­ty­na pro­wa­dzi­ła do re­duk­cji HbA_1c się­ga­ją­cej od 0,4% przy naj­niż­szej daw­ce (25 mg/24h) do 0,94% przy daw­ce naj­wyż­szej (100 mg/24h). Ob­ser­wo­wa­ne róż­ni­ce w po­zio­mie HbA_1c by­ły tym wyż­sze w sto­sun­ku do gru­py pla­ce­bo, im wyż­szy był jej po­ziom wyj­ścio­wy. Stę­że­nie glu­ko­zy w oso­czu na czczo by­ło zre­du­ko­wa­ne w spo­sób za­leż­ny od daw­ki o 10,8 mg/dl do 21,6 mg/dl; po­po­sił­ko­we stę­że­nie glu­ko­zy w oso­czu dwie go­dzi­ny po po­sił­ku tak­że by­ło zna­mien­nie ob­ni­żo­ne, na­wet o 54 mg/dl. ³⁶ Po­dob­ne wy­ni­ki uzy­ska­no w trwa­ją­cym 24 ty­go­dnie ba­da­niu, w któ­rym po­da­wa­nie wil­da­glip­ty­ny wią­za­ło się z ob­ni­że­niem po­zio­mu HbA_1c o 0,5-0,9%. ³⁷

Sy­ta­glip­ty­na i wil­da­glip­ty­na w le­cze­niu sko­ja­rzo­nym

W du­żym ba­da­niu obej­mu­ją­cym cho­rych, u któ­rych le­cze­nie met­for­mi­ną nie do­pro­wa­dzi­ło do peł­nej kon­tro­li gli­ke­mii (wyj­ścio­wy po­ziom HbA_1c 7,5%), le­cze­nie met­for­mi­ną z sy­ta­glip­ty­ną (100 mg/24h) w po­rów­na­niu z met­for­mi­ną z gli­pi­zy­dem (do 20 mg/24h) sto­so­wa­ne przez po­nad 52 ty­go­dnie po­ka­za­ło, że kom­bi­na­cja z sy­ta­glip­ty­ną nie jest mniej sku­tecz­na, ze zna­mien­nym ob­ni­że­niem HbA_1c o 0,67% w po­rów­na­niu z war­to­ścia­mi wyj­ścio­wy­mi. ³⁸ Sto­so­wa­nie sy­ta­glip­ty­ny po­wo­do­wa­ło zna­mien­nie mniej zda­rzeń hi­po­gli­ke­micz­nych i pro­wa­dzi­ło do zmniej­sze­nia ma­sy cia­ła (1,5 kg z sy­ta­glip­ty­ną vs 1,5-kg przy­rost z gli­pi­zy­dem). W 6-mie­sięcz­nym ba­da­niu oce­nia­ją­cym sku­tecz­ność wil­da­glip­ty­ny w po­łą­cze­niu z tia­zo­li­dy­ne­dio­nem 592 cho­rych lo­so­wo przy­dzie­lo­no do grup mo­no­te­ra­pii lub te­ra­pii łą­czo­nej. ³⁹ U cho­rych sto­su­ją­cych wil­da­glip­ty­nę (100 mg/24h) z pio­gli­ta­zo­nem (30 mg/24h) do­szło do sta­ty­stycz­nie zna­mien­ne­go ob­ni­że­nia po­zio­mu HbA_1c w po­rów­na­niu z pa­cjen­ta­mi przyj­mu­ją­cy­mi tyl­ko pio­gli­ta­zon (–1,9% vs –1,4%).

Bez­pie­czeń­stwo i to­le­ran­cja

Sy­ta­glip­ty­na, alo­glip­ty­na i wil­da­glip­ty­na są le­ka­mi bez­piecz­ny­mi i do­brze to­le­ro­wa­ny­mi, z ni­skim ry­zy­kiem hi­po­gli­ke­mii, co moż­na by­ło prze­wi­dzieć, bio­rąc pod uwa­gę za­leż­ne od stę­że­nia glu­ko­zy dzia­ła­nie GLP­-1. W ba­da­niach po­świę­co­nych mo­no­te­ra­piom w przy­pad­ku sy­ta­glip­ty­ny i wil­da­glip­ty­ny cał­ko­wi­ta czę­stość wy­stą­pie­nia hi­po­gli­ke­mii by­ła zbli­żo­na do stwier­dza­nej przy sto­so­wa­niu pla­ce­bo. ^{36, 33} Za­ha­mo­wa­nie DPP­-4 nie pro­wa­dzi do wy­stą­pie­nia po­nad­fi­zjo­lo­gicz­nych stę­żeń GLP­-1, co moż­na za­ob­ser­wo­wać w przy­pad­ku le­cze­nia analogami GLP­-1; nie stwier­dzo­no też kli­nicz­nie zna­mien­ne­go spo­wol­nie­nia opróż­nia­nia żo­łąd­ka. Za­tem zwią­za­ne z GLP­-1 ob­ja­wy nie­po­żą­da­ne w po­sta­ci mdło­ści i wy­mio­tów oka­za­ły się mniej na­si­lo­ne niż w przy­pad­ku in­hi­bi­to­rów DPP­-4. W po­rów­na­niu z pla­ce­bo głów­ne zgła­sza­ne dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne to: spo­wo­do­wa­nie 1,5-2-krot­ne­go wzro­stu czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia za­ka­żeń dróg od­de­cho­wych, za­pa­leń bło­ny ślu­zo­wej no­so­gar­dła i bó­lów gło­wy. W prze­ci­wień­stwie do analogów GLP­-1 in­hi­bi­to­ry DPP­-4 nie po­wo­do­wa­ły zmniej­sze­nia ma­sy cia­ła i, jak się wy­da­je, w ogó­le nie ma­ją na to wpły­wu. ⁴⁰ Sto­so­wa­niu sy­ta­glip­ty­ny to­wa­rzy­szy­ły re­ak­cje nad­wraż­li­wo­ści, obej­mu­ją­ce ana­fi­lak­sję, obrzęk na­czy­nio­ru­cho­wy oraz cho­ro­by złusz­cze­nio­we skó­ry, w tym ze­spół Ste­ven­sa­-John­so­na; re­ak­cje te na ogół wy­stę­po­wa­ły w cią­gu pierw­szych mie­się­cy od pod­ję­cia le­cze­nia, nie­kie­dy już po po­da­niu pierw­szej daw­ki.

Dla­cze­go na­le­ży wy­brać in­hi­bi­tor DPP­-4?

Za­sto­so­wa­nie in­hi­bi­to­rów DPP­-4 to lo­gicz­ny wy­bór w każ­dych oko­licz­no­ściach, kie­dy wska­za­ne jest sto­so­wa­nie le­ków po­wo­du­ją­cych zwięk­sze­nie wy­dzie­la­nia in­su­li­ny. W ba­da­niach trwa­ją­cych 12-52 ty­go­dni mo­no­te­ra­pia sy­ta­glip­ty­ną pro­wa­dzi­ła do ob­ni­że­nia po­ziomu HbA_1c na­wet o 1,1%, a po­po­sił­ko­we stę­że­nie glu­ko­zy ma­la­ło o ok. 50 mg/dl. Ze wzglę­du na brak mia­recz­ko­wa­nia daw­ki i gwał­tow­ne dzia­ła­nie in­hi­bi­to­ry DPP­-4 są sku­tecz­ne w le­cze­niu ostrej, nie­spo­dzie­wa­nej hi­per­gli­ke­mii u pa­cjen­tów ho­spi­ta­li­zo­wa­nych. Bio­rąc pod uwa­gę ry­zy­ko wy­stą­pie­nia hi­po­gli­ke­mii, sto­so­wa­nie in­hi­bi­to­rów DPP­-4 za­miast pochodnych sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka za­le­ca się też w przy­pad­ku cho­rych ho­spi­ta­li­zo­wa­nych w złym stanie ogólnym. Mo­gą być one wy­ko­rzy­sta­ne do le­cze­nia pa­cjen­tów z no­wo roz­po­zna­ną lub nie­zbyt do­brze kon­tro­lo­wa­ną cu­krzy­cą oraz u cho­rych prze­sta­wia­nych z in­nych le­ków, ta­kich jak met­for­mi­na (np. zwięk­sza­ją­ca stę­że­nie kre­aty­ni­ny), in­su­li­na (zda­rze­nia hi­po­gli­ke­micz­ne). Moż­na je też po­da­wać w krót­kich okre­sach u cho­rych pod­da­wa­nych te­ra­pii ste­ro­ida­mi; czę­sto ma to miej­sce w przy­pad­ku osób le­czo­nych am­bu­la­to­ryj­nie, u któ­rych sy­ta­glip­ty­na ogra­ni­cza in­du­ko­wa­ną przez ste­ro­idy hi­per­gli­ke­mię, ale zmniej­sza ry­zy­ko hi­po­gli­ke­mii pod ko­niec stop­nio­we­go zmniej­sza­nia daw­ki ste­ro­idów. Sy­ta­glip­ty­na mo­że też być sto­so­wa­na ja­ko uzu­peł­nie­nie już pro­wa­dzo­ne­go le­cze­nia, szcze­gól­nie met­for­mi­ną lub tia­zo­li­dy­ne­dio­nem, przy­czy­nia­jąc się do dal­sze­go ob­ni­że­nia po­zio­mu HbA_1c o ok. 1%. Jed­nak to, co do­dat­ko­wo róż­ni sy­ta­glip­ty­nę od in­nych in­hi­bi­to­rów, to jej neu­tral­ność wzglę­dem ma­sy cia­ła, dobry profil działań niepożądanych oraz moż­li­wość sto­so­wa­nia jej w po­sta­ci do­ust­nej, co jest przewagą nad analogami GLP­-1.

Czy in­hi­bi­to­ry DPP­-4 są ide­al­ny­mi do­ust­ny­mi sty­mu­latorami wy­dzie­la­nia in­su­li­ny?

Dzia­ła­nie GLP­-1 jest glu­ko­zo­za­leż­ne, dla­te­go ry­zy­ko wy­stą­pie­nia hi­po­gli­ke­mii w trak­cie le­cze­nia sy­ta­glip­ty­ną praw­do­po­dob­nie oka­że się ni­skie. W ba­da­niach oce­nia­ją­cych ten lek w mo­no­te­ra­pii czę­stość wy­stę­po­wa­nia hi­po­gli­ke­mii by­ła po­dob­na do czę­sto­ści w gru­pach otrzy­mu­ją­cych pla­ce­bo. W po­rów­na­niu z pochodnymi sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka sto­so­wa­niu sy­ta­glip­ty­ny to­wa­rzy­szy­ło znacz­nie mniej epi­zo­dów hi­po­gli­ke­mii; 4,9% cho­rych le­czo­nych sy­ta­glip­ty­ną do­świad­czy­ło co naj­mniej jed­ne­go epi­zo­du, w po­rów­na­niu z 32% cho­rych przyj­mu­ją­cych gli­pi­zyd. ³⁸ Sy­ta­glip­ty­na jest szcze­gól­nie od­po­wied­nia – pod wzglę­dem ry­zy­ka hi­po­gli­ke­mii – dla cho­rych z cu­krzy­cą w po­de­szłym wie­ku, u któ­rych do stwier­dze­nia hi­po­gli­ke­mii mo­że dojść z opóź­nie­niem, z pod­wyż­szo­nym ry­zy­kiem po­wi­kłań hi­po­gli­ke­mii oraz dla cho­rych, któ­rzy nie mo­gą spo­ży­wać po­sił­ków w ści­śle okre­ślo­nym cza­sie. Po­nie­waż ma­le­je licz­ba po­ten­cjal­nych no­wych ce­lów te­ra­peu­tycz­nych, za­bez­pie­cze­nie przed in­du­ko­wa­ną le­kiem hi­po­gli­ke­mią od­gry­wa co­raz więk­szą ro­lę w po­dej­mo­wa­niu de­cy­zji do­ty­czą­cej włą­cze­nia da­ne­go le­ku do sche­ma­tu le­cze­nia. Te­ra­pię łą­czą­cą sy­ta­glip­ty­nę z pochodnymi sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka na­le­ży pro­wa­dzić ostroż­nie i uważ­nie mo­ni­to­ro­wać cho­rych pod ką­tem hi­po­gli­ke­mii.

Le­cze­nie in­hi­bi­to­ra­mi DPP­-4 wią­że się z za­po­bie­ga­niem przy­ro­sto­wi ma­sy cia­ła. Ten brak wpły­wu na ma­sę cia­ła od­róż­nia je od tia­zo­li­dy­ne­dio­nów i pochodnych sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka, któ­rych sto­so­wa­nie sprzy­ja zwięk­sza­niu ma­sy. W te­ra­pii sko­ja­rzo­nej brak wpły­wu sy­ta­glip­ty­ny na ma­sę cia­ła nie za­bu­rzał po­ten­cjal­ne­go zmniej­sze­nia ma­sy w od­po­wie­dzi na met­for­mi­nę i nie przy­czy­niał się do wzro­stu ma­sy cia­ła ob­ser­wo­wa­nej przy po­da­wa­niu tia­zo­li­dy­ne­dio­nu. Co cie­ka­we, sto­pień i utrzy­my­wa­nie ha­mo­wa­nia DPP­-4 nie zmie­nia­ły wskaź­ni­ka ma­sy cia­ła.

Pro­fil dzia­łań nie­po­żą­da­nych to­wa­rzy­szą­cych le­cze­niu in­hi­bi­to­ra­mi DPP­-4 jest zbli­żo­ny do pla­ce­bo. Sy­ta­glip­ty­na i wil­da­glip­ty­na po­wo­du­ją mniej ob­ja­wów nie­po­żą­da­nych ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go niż met­for­mi­na czy eks­e­na­tyd i rza­dziej po­wo­du­ją obrzę­ki czy przy­rost ma­sy niż tia­zo­li­dy­ne­dio­ny i pochodne sul­fo­ny­lo­mocz­nika. Tak ko­rzyst­ny pro­fil wią­że się z lep­szą to­le­ran­cją i prze­strze­ga­niem przez cho­rych sche­ma­tu le­cze­nia, a za­tem z po­pra­wą kon­tro­li gli­ke­mii.

Względ­nie krót­kie do­świad­cze­nia zwią­za­ne ze sto­so­wa­niem in­hi­bi­to­rów DPP­-4 w ba­da­niach kli­nicz­nych spra­wia­ją, że obec­nie mo­że­my tyl­ko spe­ku­lo­wać na te­mat trwa­ło­ści i sku­tecz­no­ści ich dzia­ła­nia oraz osta­tecz­ne­go bez­pie­czeń­stwa. Dwu­let­nie do­świad­cze­nia wy­ka­zu­ją utrzy­mu­ją­cą się sku­tecz­ność, ale nie ma do­wo­dów na ko­rek­tę za­bu­rzeń czyn­no­ści ko­mó­rek β. Podobnie jak w przy­pad­ku więk­szo­ści me­tod le­cze­nia cu­krzy­cy, po­da­wa­niu in­hi­bi­to­rów DPP­-4 i analogów GLP­-1 nie to­wa­rzy­szy dłu­go­okre­so­wy ko­rzyst­ny wpływ na układ ser­co­wo­-na­czy­nio­wy. Ich dal­sze sto­so­wa­nie w kli­ni­ce praw­do­po­dob­nie do­pro­wa­dzi do ob­ser­wa­cji rzad­kich i nie­prze­wi­dzia­nych dzia­łań nie­po­żą­da­nych, choć do dziś le­ki te są bar­dzo do­brze to­le­ro­wa­ne. Prak­tycz­nym pro­ble­mem po­zo­sta­ją kosz­ty le­cze­nia, po­nie­waż w obrocie dostępne są generyczne preparaty pochodnych sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka po bar­dzo ni­skich ce­nach.

Czy moż­na łą­czyć ago­ni­stę GLP z in­hi­bi­to­rem DPP­-4?

Nie zna­my jesz­cze od­po­wie­dzi na to py­ta­nie. Eks­e­na­tyd nie ule­ga tra­wie­niu w wy­ni­ku za­ha­mo­wa­nia DPP­-4, za­tem sy­ta­glip­ty­na praw­do­po­dob­nie nie na­si­la­ła­by je­go dzia­ła­nia. Ja­ka­kol­wiek sy­ner­gia dzia­łań sy­ta­glip­ty­ny i eks­e­na­ty­du mo­że być spo­wo­do­wa­na zwięk­sze­niem en­do­gen­nych stę­żeń GLP­-1 i GIP, bę­dą­ce­go wy­ni­kiem ha­mo­wa­nia przez DPP­-4 w trak­cie prze­ry­wa­nej eks­po­zy­cji na far­ma­ko­lo­gicz­ne stę­że­nia eg­zo­gen­nego analoga GLP­-1. Ko­niecz­ne są dal­sze ba­da­nia, któ­re po­mo­gą okre­ślić, czy opor­ność GIP mo­że zo­stać ogra­ni­czo­na w wa­run­kach po­pra­wy gli­ke­mii i far­ma­ko­lo­gicz­nej ak­tyw­no­ści GLP­-1.

Czy leki in­kre­ty­nowe moż­na łą­czyć z in­su­li­ną?

Prze­pro­wa­dzo­no bar­dzo nie­wie­le ba­dań oce­nia­ją­cych sku­tecz­ność in­su­li­ny i analogów GLP­-1 lub in­hi­bi­to­rów DPP­-4. W ma­łym, nie­kon­tro­lo­wa­nym ba­da­niu obej­mu­ją­cym 38 cho­rych eks­e­na­tyd w daw­ce 5 µg dwa ra­zy dzien­nie do­da­no do trwa­ją­ce­go le­cze­nia in­su­li­ną o szyb­kim i długim dzia­ła­niu. ⁴¹ Po trwa­ją­cej śred­nio 26 ty­go­dni ob­ser­wa­cji po­ziom HbA_1c ob­ni­żył się o 0,6±0,21% (p=0,007), a wy­ma­ga­na daw­ka in­su­li­ny gwał­tow­nie ma­la­ła dla in­su­li­ny o krót­kim i wy­dłu­żo­nym dzia­ła­niu (p<0,02). Zmniej­szy­ła się tak­że śred­nia ma­sa cia­ła, o 6,46±0,8 kg (p<0,001). Prze­pro­wa­dzo­no rów­nież ba­da­nia oce­nia­ją­ce te­ra­pie łą­czą­ce wil­da­glip­ty­nę z in­su­li­ną. ⁴² Sku­tecz­ność wil­da­glip­ty­ny w daw­ce 50 mg/24h, w po­rów­na­niu z pla­ce­bo, oce­nia­no w trwa­ją­cym 24 ty­go­dnie ba­da­niu obej­mu­ją­cym 256 cho­rych z za­awan­so­wa­ną cu­krzy­cą ty­pu 2 wy­ma­ga­ją­cych in­su­li­ny (>30 j.m./24h), z nie­wy­star­cza­ją­cą kon­tro­lą (wyj­ścio­wy po­ziom HbA_1c rów­ny 8,9%). Po­ziom HbA_1c ob­ni­żył się o 0,5% w gru­pie le­czo­nych wil­da­glip­ty­ną i in­su­li­ną oraz o 0,2% w gru­pie sto­su­ją­cych in­su­li­nę i pla­ce­bo. Co cie­ka­we, u cho­rych po­wy­żej 65 r.ż. po­ziom HbA_1c ob­ni­żył się o 0,7% w gru­pie przyj­mu­ją­cej wil­da­glip­ty­nę i nie zmie­nił się u cho­rych otrzy­mu­ją­cych pla­ce­bo. Zda­rze­nia hi­po­gli­ke­micz­ne by­ły znacz­nie rzad­sze i mniej po­waż­ne w gru­pie le­czo­nej wil­da­glip­ty­ną.

Wnio­ski

U więk­szo­ści cho­rych na cu­krzy­cę ty­pu 2 tra­dy­cyj­ne me­to­dy le­cze­nia nie pro­wa­dzą do uzy­ska­nia wy­ma­ga­nej kon­tro­li gli­ke­mii i nie za­po­bie­ga­ją po­stę­pu­ją­ce­mu ogra­ni­cze­niu czyn­no­ści ko­mó­rek β, co jest ce­chą tej cho­ro­by, pro­wa­dzą­cą do nasilania nie­wy­dol­no­ści wydzielniczej i ko­niecz­no­ści włą­cze­nia do te­ra­pii do­dat­ko­wych le­ków. Za­in­te­re­so­wa­nie bu­dzą ana­lo­gi hor­mo­nów in­kre­ty­no­wych oraz le­ki wzmac­nia­ją­ce ich dzia­ła­nie, kon­tro­la gli­ke­mii bez ry­zy­ka wy­stą­pie­nia hi­po­gli­ke­mii oraz moż­li­wość utrzy­ma­nia ma­sy cia­ła czy na­wet uzy­ska­nie jej spad­ku. Dłu­go­okre­so­we utrzy­my­wa­nie się skut­ków le­cze­nia, ochro­na przed po­stę­pu­ją­cym upo­śle­dze­niem czyn­no­ści ko­mó­rek β lub po­pra­wa kon­dy­cji i czyn­no­ści wy­se­pek są obec­nie dys­ku­to­wa­ne. Teo­re­tycz­nie le­cze­nie analogami in­kre­tyn i in­hi­bi­to­ra­mi DPP­-4 moż­na roz­po­cząć za­raz po roz­po­zna­niu cu­krzy­cy ty­pu 2 lub na­wet w sta­nach przed­cu­krzy­co­wych, bez ry­zy­ka hi­po­gli­ke­mii, co stwa­rza moż­li­wość sta­bi­li­za­cji czyn­no­ści, a mo­że i ma­sy wy­se­pek.

Pod­su­mo­wu­jąc, le­ki in­kre­ty­no­we da­ją moż­li­wość wpro­wa­dze­nia obie­cu­ją­cych me­tod le­cze­nia cu­krzy­cy ty­pu 2 przez uru­cho­mie­nie no­wych, opar­tych na fi­zjo­lo­gii me­cha­ni­zmów dzia­ła­nia, słu­żą­cych re­gu­la­cji stę­że­nia glu­ko­zy w kon­tek­ście do­bre­go pro­fi­lu bez­pie­czeń­stwa. Nie­mniej jed­nak, aby wy­ka­zać sku­tecz­ność i bez­pie­czeń­stwo kli­nicz­ne tych le­ków, ko­niecz­ne bę­dzie prze­pro­wa­dze­nie dłu­go­okre­so­wych ba­dań po­świę­co­nych ago­ni­stom re­cep­to­ra GLP­-1 i in­hi­bi­to­rom DPP­-4.

Ro­bert E. Rat­ner otrzy­mał fun­du­sze na pro­wa­dze­nie ba­dań od Astra­-Ze­ne­ca Phar­ma­ceu­ti­cals, Bay­hill The­ra­peu­tics, Bo­eh­rin­ger In­gel­he­im, Gla­xo­Smi­th­Kli­ne Phar­ma­ceu­ti­cals, Merck Phar­ma­ceu­ti­cals, No­vo­Nor­disk Phar­ma­ceu­ti­cals, Pfi­zer Phar­ma­ceu­ti­cals, Ta­ke­da Phar­ma­ceu­ti­cals, NA, i Ve­ra­li­ght. Jest człon­kiem ra­dy do­rad­czej Amy­lin Phar­ma­ceu­ti­cals, Astra­Ze­ne­ca Phar­ma­ceu­ti­cals, Eli Lil­ly Phar­ma­ceu­ti­cals, Gla­xo­Smi­th­Kli­ne Phar­ma­ceu­ti­cals, Li­fe­scan, Inc., No­vo­Nor­disk Phar­ma­ceu­ti­cals, Ro­che Phar­ma­ceu­ti­cals, Sa­no­fi­-Aven­tis Phar­ma­ceu­ti­cals, Sir­tris, Ta­ke­da Phar­ma­ceu­ti­cals i Te­thys

Bio­scien­ce. Ma udzia­ły w Merck, John­son & John­son i Ab­bott. Nie zgło­szo­no żad­nych in­nych po­ten­cjal­nych kon­flik­tów in­te­re­sów zwią­za­nych z ni­niej­szym ar­ty­ku­łem.