Hiperprolaktynemia

w surowicy u kobiet i u mężczyzn. Górny zakres normy stężeń prolaktyny zależy od zastosowanej metody oceny i jest nieco wyższy dla kobiet niż mężczyzn. Z reguły za graniczne uznawane jest stężenie 20 lub 25 ng/ml. Istotne jest jednak, że wartości przyjęte za górną granicę normy mogą być różne w zależności od zastosowanej metody oceny w danym laboratorium.

Prolaktyna jest pojedynczym polipeptydem, który zawiera 198 aminokwasów. Została opisana w 1970 roku. W aktywacji genu kodującego cząsteczkę prolaktyny istotną rolę odgrywa czynnik transkrypcyjny Pit-1. Mutacja tego czynnika może prowadzić do nierozwinięcia się komórek wytwarzających prolaktynę. ¹

Głównym źródłem wydzielania prolaktyny u człowieka są komórki laktotropowe przedniego płata przysadki mózgowej. Można ją także wykryć w płynie pęcherzykowym, płynie owodniowym oraz endometrium. Poza tym prolaktyna może być wydzielana przez doczesną i w przypadku niektórych nowotworów. ¹

Prolaktyna wydzielana jest w postaci pików i osiąga największe stężenie w nocy, mniejsze nad ranem, a najmniejsze po południu. Wydzielanie prolaktyny podlega tonicznemu hamowaniu przez dopaminę, która działa przez receptor dopaminergiczny typu 2 (D2). Do czynników pobudzających wydzielanie prolaktyny należą: gonadoliberyna (GnRH), estrogeny, czynnik uwalniający tyreotropinę (TRH), serotonina, substancja P, wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP), natomiast czynnikami hamującymi uwalnianie są kwas Y-aminomasłowy (GABA) i GAP. ¹

Prolaktyna występuje w surowicy w kilku postaciach. Przeważającą formą jest postać monomeryczna (22-23 kDA), która stanowi około 80-95%. Pozostałe formy to tzw. duża prolaktyna (45-60 kDA), będąca dimeryczną postacią monomerów prolaktyny (10-20%), oraz tzw. big-big prolaktyna (o masie >150 kDa), będąca kompleksem wielu cząsteczek prolaktyny lub kompleksem cząsteczek prolaktyny z przeciwciałami (2%). Stężenia prolaktyny nie zmieniają się wyraźnie podczas cyklu miesiączkowego. Nieznacznie wyższe wartości są stwierdzane w okresie okołoowulacyjnym cyklu miesiączkowego. ¹

Hiperprolaktynemia jest objawem, który może być wywołany przez fizjologiczne czynniki oraz pojawiać się w przypadku różnych chorób czy stosowania leków. Do czynników fizjologicznych mogących zwiększać stężenie prolaktyny zalicza się: współżycie płciowe, spożycie obfitego posiłku, zwłaszcza bogatobiałkowego, drażnienie brodawek sutkowych, uprawianie ćwiczeń fizycznych. Wyższe stężenia będą również występować w przypadku stresu (np. podczas pobrania krwi), czy jak wcześniej wspomniano, podczas snu. W czasie ciąży wzrasta liczba laktotropów i równocześnie stężenie prolaktyny. W terminie porodu stężenia prolaktyny mogą osiągnąć wartość 400 ng/ml. Po porodzie u kobiet, które nie karmią, powrót do wartości sprzed porodu następuje w czasie od 3 do 6 tygodni. ²

Przyczyny

Hipeprolaktynemia może być wywołana przez:

• gruczolaki przysadki mózgowej (mikrogruczolaki <1 cm i makrogruczolaki ≥1 cm)
• zmiany w centralnym układzie nerwowym (glejaki, oponiaki, rozrodczaki, guzy kieszonki Rathkego, sarkoidozę, gruźlicę, histiocytozę, przerzuty do podwzgórza)
• uszkodzenie szypuły przysadki w przebiegu operacji lub urazów; naświetlanie głowy
• leki
  • przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny)
  • neuroleptyki (pochodne fenotiazyny, butyrofenonu, tioksantyny)
  • estrogeny, androgeny, progestageny
  • stosowane w chorobie wrzodowej (cymetydyna, meklozyna)
  • stosowane w nadciśnieniu tętniczym (rezerpina, werapamil, labetalol)
  • opiaty
  • pobudzające perystaltykę i przeciwwymiotne (metoklopramid)
• choroby endokrynologiczne
  • niedoczynność tarczycy
  • akromegalię
  • zespół Nelsona
  • cukrzycę
  • chorobę Addisona
  • raka kory nadnerczy
  • zespół Sheehana
  • zespół policystycznych jajników
• przewlekłą niewydolność nerek
• niewydolność wątroby
• zmiany w obrębie klatki piersiowej (torakotomię, półpasiec, urazy)
• inne (np. noszenie obcisłego ubrania, wkładkę wewnątrzmaciczną, padaczkę)
• ciążę rzekomą
• przyczyny idiopatyczne.

Objawy

Objawy hiperprolaktynemii zależą ściśle od stężeń prolaktyny. Może ona powodować u kobiet:

• zaburzenia miesiączkowania (niedomogę lutealną, rzadkie, częste krwawienia miesiączkowe, wtórny brak miesiączki, rzadziej pierwotny brak miesiączki)
• mlekotok
• hipogonadyzm
• obniżenie libido
• niepłodność
• osteopenię
• nasilenie zmian typu acne
• niezłośliwe zmiany gruczołów piersiowych (mastopatię)
• bóle piersi (mastalgię).

Na podstawie wyników badań określono, że do 20% przypadków wtórnego braku miesiączki może być spowodowane przez hiperprolaktynemię. ^{1, 2} Współistnienie mlekotoku i braku miesiączki w przebiegu gruczolaka przysadki określane było jako zespół Forbesa-Albrighta.

U mężczyzn hiperprolaktynemia może powodować: obniżenie libido, mlekotok, impotencję, ginekomastię. Zarówno u kobiet, jak i mężczyzn mogą występować bóle głowy i zaburzenia widzenia, zwłaszcza w przypadku makrogruczolaków wielkości wykraczającej poza siodło tureckie.

Diagnostyka

Podczas ustalania przyczyn hiperprolaktynemii należy przede wszystkim wykluczyć ciążę. Wywiad powinien uwzględnić stosowanie leków. Należy także wykonać badania oceniające funkcje tarczycy, nerek i wątroby. Należy pamiętać, że najczęstszą przyczyną zwiększonego stężenia prolaktyny są stosowane leki. W postępowaniu diagnostycznym oprócz wywiadu bierzemy pod uwagę również stężenia, jakie otrzymujemy do interpretacji. ²

Wartości prolaktyny w zakresie od 25 do 100 ng/ml są najczęściej wywołane lekami. Należy jednak pamiętać, że niektóre leki stosowane w psychiatrii, np. pochodne fenotiazyny czy rysperydon, mogą zwiększać stężenie prolaktyny do wartości przekraczających 200 ng/ml. Duże stężenia prolaktyny mogą być również wynikiem zastosowania metoklopramidu. Doustne tabletki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol w dawce 35 µg mogą zwiększać stężenie prolaktyny w 20-30% przypadków. ¹

W przebiegu gruczolaków przysadki stężenie prolaktyny we krwi z reguły wynosi 150-200 ng/ml, natomiast stężenie powyżej 500 ng/ml jest patognomoniczne dla makrogruczolaków. Z drugiej strony w przypadku 20% gruczolaków wartości prolaktyny mogą być nieznacznie zwiększone, nie przekraczają wtedy 100 ng/ml. Dotyczy to również guzów przysadki nieczynnych hormonalnie. Spośród chorych z gruczolakami mlekotok i brak miesiączki stwierdza się u 40%. Częstość występowania gruczolaków wynosi od 6 do 50 przypadków na 100 000 osób. ³

Duże stężenia prolaktyny, którym nie towarzyszą objawy kliniczne lub są one wyrażone dyskretnie, mogą być wywołane tzw. makroprolaktyną. Termin ten został wprowadzony przez Jacksona w 1985 roku. Uważa się, że makroprolaktyna jest kompleksem monomerów prolaktyny połączonych z przeciwciałami typu IgG4. Cząsteczka makroprolatyny charakteryzuje się aktywnością zmniejszoną biologicznie przy zachowanej immunoreaktywności. Standardem w oznaczaniu jest zastosowanie chromatografii żelowej. W praktyce klinicznej stosuje się strącanie prolaktyny glikolem polietylenowym. Częstość występowania makroprolaktyny w przypadku hiperprolaktynemii wynosi 15-35% i zależy od przyczyny nadmiernego wzrostu stężenia prolaktyny. ^{4, 5}

W postępowaniu diagnostycznym zaleca się wykonanie pojedynczego oznaczenia prolaktyny. Pomiar może być wykonany o dowolnej porze dnia. Amerykańskie Towarzystwo Endokrynologiczne nie rekomenduje wykonywania testów dynamicznych (np. testu z TRH, czy L-dopą). W wątpliwych przypadkach dopuszcza się kilkakrotne oznaczenie prolaktyny (profile dobowe o różnej częstości pobrań). Mimo braku rekomendacji dotyczących wykonywania testów dynamicznych w niektórych przypadkach można wykonać test z metoklopramidem, ^{2, 6} co z kolei może ułatwić podjęcie decyzji dotyczącej ewentualnej celowości wykonywania badań radiologicznych przysadki mózgowej.

W przypadkach dużych stężeń prolaktyny, które przebiegają bez wyraźnych objawów klinicznych lub cechują się skąpą symptomatologią, należy oznaczyć makroprolaktynę.

Gdy mimo wykrycia gruczolaka przysadki uzyskujemy nieadekwatnie małe stężenia prolaktyny w stosunku do oczekiwanych, musimy wykluczyć tzw. efekt Hooka. Polega on właśnie na uzyskiwaniu nieadekwatnie małych stężeń prolaktyny w przypadku występowania gruczolaka. W celu uzyskania właściwych stężeń prolaktyny należy wówczas powtórnie oznaczyć jej stężenie, ale po rozcieńczeniu – zwykle 100-krotnym – próbki. Pozwala to uzyskać ostatecznie wiarygodne stężenia u badanej osoby.

W teście z metoklopramidem wykorzystuje się ośrodkowe działanie leku, polegające na blokowaniu receptorów dopaminergicznych typu 2 (D2). Wynikiem działania metoklopramidu podawanego w dawce 10 mg jest wzrost stężeń prolaktyny od >2 do 6 razy w stosunku do wartości wyjściowych. Jeśli stężenie zwiększy się ponad sześciokrotnie, rozpoznajemy hiperprolaktynemię czynnościową. Natomiast przyrost <2 razy w stosunku do zwiększonych wartości może oznaczać występowanie albo gruczolaka przysadki, albo zmian uszkadzających podwzgórze bądź wywołujących ucisk na szypułę przysadki. Ten ostatni stan określa się nazwą pseudoprolaktynoma. ² Test z metoklopramidem wykonywany jest zwykle w przypadku stężeń nieprzekraczających 150 ng/ml. ¹

W przypadku podejrzewania zmian organicznych stosuje się metody obrazowe. Najdokładniejszym badaniem jest rezonans magnetyczny przysadki mózgowej wykonywany ze środkami kontrastowymi.

Leczenie

Nieznacznie zwiększone stężenie prolaktyny niewywołujące objawów klinicznych nie wymaga leczenia. W przypadku uzyskania w wywiadzie informacji świadczących o przyjmowaniu leków psychotropowych w celu oceny ich wpływu na prolaktynę można albo odstawić lek na co najmniej 3 dni (jeśli jest to możliwe) i ponownie oznaczyć hormon, albo zmienić lek na inny i ponownie ocenić stężenie prolaktyny. Gdy przyjmowane są leki z innych wskazań wywołujące hiperprolaktynemię, można po konsultacji z lekarzem prowadzącym albo zmienić lek, albo – jeśli jest to niemożliwe – włączyć leczenie agonistami dopaminy. W przypadkach trwającej długo hiperprolaktynemii, która prowadzi do hipogonadyzmu, można włączyć u chorych preparaty estrogenowo-progestagenowe. W hiperprolaktynemii wywołanej niedoczynnością tarczycy wyrównanie niedoboru hormonów tarczycy może spowodować spadek zwiększonych stężeń prolaktyny.

Leczenie hiperprolaktynemii czynnościowej jest dyskusyjne. Pojęcie to oznacza nadmierne wydzielanie prolaktyny niespowodowane zmianą organiczną, ale wywołane na przykład stresem. Jeśli powoduje ona u kobiet zaburzenia miesiączkowania, bóle piersi czy mlekotok, można rozważyć leczenie agonistami dopaminy. ²

Gruczolaki przysadki

Gruczolaki przysadki mózgowej wydzielające prolaktynę, czyli prolaktynoma, są najczęstszymi guzami przysadki mózgowej spośród guzów czynnych hormonalnie (stanowią około 40%). Do 50 roku życia częściej występują u kobiet niż u mężczyzn, a po 50 roku życia częstość występowania u kobiet i mężczyzn jest podobna. Przyjmując kryterium wielkości, wyróżnia się guzy do 10 mm – mikrogruczolaki, które stanowią większość, oraz guzy ≥10 mm – makrogruczolaki.

Makrogruczolaki powinny być prawie zawsze leczone, natomiast w przypadku mikrogruczolaków leczenie wdrażamy, jeśli towarzyszą im: hiopogonadyzm i zaburzenia miesiączkowania, niepłodność, mlekotok, zaburzenia dojrzewania. Leczenie jest też wdrażane w celu zapobieżenia zmniejszaniu się gęstości mineralnej kości. Natomiast gdy nie stwierdza się zaburzeń miesiączkowania, a mlekotok występuje jedynie po ucisku i jego nasilenie jest małe oraz akceptowalne dla kobiety, z leczenia można zrezygnować. W tym wypadku należy oceniać okresowo stężenia prolaktyny i w razie ich wzrostu wykonać rezonans magnetyczny przysadki mózgowej. ⁶

Główną ideą leczenia powinna być normalizacja stężeń prolaktyny i ustąpienie objawów klinicznych. W przypadku zmian typu prolaktynoma małe stężenia prolaktyny są skorelowane ze zmniejszaniem masy guza.

Podstawowym i pierwotnym postępowaniem w guzach prolaktynowych jest leczenie farmakologiczne z zastosowaniem agonistów dopaminy. Najczęściej stosowanymi lekami są bromokryptyna i kabergolina. Zalecanym lekiem w przypadku prolaktynoma jest kabergolina. Natomiast bromokryptyna może być stosowana, gdy koszty leczenia kabergoliną są nieakceptowalne dla pacjenta. Uważa się, że należy dążyć do uzyskania prawidłowych stężeń prolaktyny, a następnie – kontrolując stężenia hormonu – stopniowo zmniejszać dawkę do takiej, która będzie utrzymywała te stężenia w granicach normy laboratoryjnej. Wyniki badań wykazują, że leczenie trwające 2-3 lata może powodować długotrwałą remisję w 40% przypadków (od 20% w przypadku stosowania bromokryptyny do 50% dla kabergoliny). ^{6, 7, 8}

Gdy terapia nie przynosi rezultatów w postaci zmniejszenia stężeń prolaktyny i masy guza, w trakcie leczenia można:

• zwiększyć dawkę leków
• zmienić lek
• zastosować leczenie operacyjne.

Taka oporność będzie dotyczyła około 10% przypadków leczonych pierwotnie farmakologicznie. Do zastosowania leczenia operacyjnego będą skłaniać również takie sytuacje, jak:

• nietolerancja leczenia farmakologicznego
• występowanie zaburzeń widzenia nieustępujących przy wdrożeniu leczenia farmakologicznego
• udar przysadki mózgowej z towarzyszącymi objawami neurologicznymi
• makroprolaktynoma u kobiet planujących ciążę, które nie tolerują lub nie uzyskują zmniejszenia stężeń prolaktyny podczas leczenia farmakologicznego
• rak przysadki wydzielający prolaktynę.

Leczenie chirurgiczne polega zwykle na endoskopowej resekcji guza przez nos i zatokę klinową. W przypadku guzów typu makroprolaktynoma z lokalizacją uniemożliwiającą usunięcie guza tą drogą trzeba wykonać kraniotomię.

Radioterapia jest stosowana bardzo rzadko, najczęściej w przypadkach rozrostu guza mimo zastosowania leczenia farmakologicznego i chirurgicznego. Leczenie to wykorzystuje napromienianie stereotaktyczne. Jest ono jednak obarczone ryzykiem wystąpienia po leczeniu takich powikłań, jak niedoczynność przysadki, zwiększenie częstości występowania nowotworów ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i udarów mózgu.

Ciąża

Stwierdzenie ciąży, jeśli nie rozpoznano gruczolaka przysadki mózgowej, a pacjentka była leczona, na przykład z powodu hiperprolaktynemii czynnościowej, nakazuje odstawienie stosowanego leku.

Gdy przed ciążą stwierdzono występowanie guza typu prolaktynoma, a nie stosowano leczenia, ryzyko zwiększania się jego rozmiarów zależy ściśle od wielkości zmiany. W przypadkach mikroprolaktynoma szacuje się, że rozrost guza może wystąpić w około 3%, natomiast makrogruczolaki zwiększają to ryzyko do około 30%. Jeśli przed zajściem w ciążę stosowano leczenie, ryzyko ekspansji guzów jest małe i nie przekracza 5%.

Zgodnie z rekomendacjami Amerykańskiego Towarzystwa Endokrynologicznego, jeśli przed zajściem w ciążę wykryto gruczolaka, nie ma wskazań do oznaczania prolaktyny w trakcie ciąży. Ponadto nie ma wskazań do obligatoryjnego wykonywania rezonansu magnetycznego.

U ciężarnych z rozpoznanym mikrogruczolakiem przysadki mózgowej należy:

• w przypadku gdy stosowano agonistów dopaminy, odstawić leki
• ocenić pole widzenia
• dokonywać oceny klinicznej co 2-3 miesiące
• jeśli stan kliniczny pacjentki sugeruje powiększanie się guza (bóle głowy, zaburzenia widzenia), należy wykonać rezonans bez środka kontrastowego, ocenić pole widzenia i ponownie włączyć leczenie; lekiem preferowanym powinna być bromokryptyna. ^{6, 7, 8}

Jeśli stwierdzono zmianę typu makroprolaktynoma, należy:

• wdrożyć leczenie agonistami dopaminy (w przypadku większych gruczolaków mogących uciskać skrzyżowanie nerwów wzrokowych); preferowanym lekiem powinna być bromokryptyna, a w razie braku reakcji należy włączyć kabergolinę
• w przypadku mniejszych makrogruczolaków położonych wewnątrz siodła tureckiego i nieuciskających skrzyżowania nerwów wzrokowych można przerwać terapię
• przynajmniej raz na trymestr ocenić pole widzenia
• w przypadku pojawienia się objawów wskazujących na rozrost guza wykonać rezonans magnetyczny i ponownie włączyć terapię, jeśli guz nadal się powiększa
• wobec braku reakcji na leczenie farmakologiczne (większych makrogruczolaków) można rozważyć zastosowanie leczenia chirurgicznego – przezklinowej resekcji guza (w II trymestrze ciąży).

Gruczolak przysadki mózgowej nie jest przeciwwskazaniem do karmienia. W tym wypadku nie ma również potrzeby włączania leczenia farmakologicznego, natomiast w sytuacjach sugerujących powiększanie się guza należy zaprzestać karmienia i wdrożyć leczenie. ^{7, 8} W przeszłości hiperprolaktynemię poporodową określano jako zespół Chiariego-Frommela i tłumaczono brakiem regresji przerośniętych w czasie ciąży laktotropów.

Leki

Leczenie farmakologiczne hiperprolaktynemii opiera się na pobudzeniu receptorów dopaminergicznych typu D2. Najczęściej stosowanymi lekami są: bromokryptyna, chinagolid oraz kabergolina. W leczeniu stosowano również inne preparaty, które obecnie nie są rutynowo używane, na przykład pergolid, lizuryd czy metergolinę.

Bromokryptyna jest lekiem, który działa na receptory D2, D1, α-adrenergiczne oraz serotoninowe. Powoduje unormowanie stężeń prolaktyny oraz ustąpienie mlekotoku w 60-100% przypadków. Bromokryptynę podaje się w dawkach od 1,25 mg/24 h do ponad 20 mg/24 h. Z reguły, aby zapobiec działaniom niepożądanym, preparat podajemy przed snem, począwszy od najmniejszych dawek aż do uzyskania normalizacji stężeń. W około 80-90% przypadków zmniejsza się również wielkość gruczolaków. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nudności, zawroty głowy, spadki ciśnienia, bóle brzucha i zaparcia. Od 5 do 25% pacjentów wykazuje oporność na działanie bromokryptyny, którą definiuje się jako niezmniejszanie się stężeń hormonu w czasie przynajmniej 3-miesięcznego leczenia w dawce >15 mg/24 h. W rzadkich przypadkach podczas stosowania dużych dawek może dojść do ujawnienia się psychoz.

Kabergolina jest agonistą dopaminy wykazującym powinowactwo do receptorów D2 i D1. Cechą charakterystyczną jest przedłużone działanie, które przy stosowaniu standardowej dawki może zmniejszać stężenie prolaktyny do 14 dni. Lek podaje się 1-2 razy w tygodniu w dawce 0,25-1 mg/24 h. Kabergolina wykazuje też mniej działań niepożądanych w porównaniu z bromokryptyną. Przy stosowaniu dużych dawek opisywano występowanie zwłóknień w zastawkach serca.

Badania porównujące bromokrypynę z kabergoliną w leczeniu guzów prolaktynowych wykazują wyższość tej ostatniej w normalizacji stężeń prolaktyny oraz w zmniejszaniu wielkości guzów.

Chinagolid jest lekiem, który działa specyficznie na receptory D2. W porównaniu z bromokryptyną charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania oraz wywoływaniem mniejszej liczby działań niepożądanych. Stwierdzono, że do 70% osób niereagujących na leczenie bromokryptyną może pozytywnie odpowiedzieć na terapię. Leczenie rozpoczyna się od dawki 25 µg/24 h i stopniowo ją zwiększa. Większość osób odpowiada na leczenie przy zastosowaniu dawki 75 µg/24 h. ⁹

Należy również zaznaczyć, że poza wymienionymi substancjami zmniejszenie stężeń prolaktyny uzyskiwano podczas stosowania dużych dawek glikokortykosteroidów, witaminy B₆, apomorfiny, α-dopy.

Podsumowanie

Hiperprolaktynemia jest objawem towarzyszącym różnym stanom chorobowym. W jej ocenie należy zawsze brać pod uwagę stosowanie leków. Postępowanie lecznicze zależy od przyczyny schorzenia, wartości stężeń prolaktyny i zgłaszanych objawów.

Aby uniknąć pomyłek diagnostycznych, należy pamiętać o makroprolaktynie, szczególnie kiedy zwiększonym stężeniom prolaktyny nie towarzyszą objawy kliniczne lub są one skąpo wyrażone. Nieadekwatnie małe stężenia prolaktyny towarzyszące gruczolakowi przysadki nakazują przeprowadzenie badania wykluczającego efekt Hooka. W czasie ciąży oznaczanie prolaktyny przestaje być celowe z uwagi na dużą zmienność jej wydzielania. W przypadku mikrogruczolaków należy odstawić leczenie i obserwować objawy kliniczne mogące sugerować ekspansję guza. Ryzko rozwoju mikrogruczolaka w czasie ciąży jest małe.