Hiperprolaktynemia i jej znaczenie w diagnostyce i leczeniu niepłodności kobiecej

jedynie w kontekście objawów klinicznych. Hiperprolaktynemia współwystępująca z brakiem jajeczkowania jest przyczyną niepłodności, co znajduje swoje odzwierciedlenie w klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO – World Health Organization). ³

Epidemiologia

Tabela 1. Przyczyny niepłodności u kobiet⁶

Hiperprolaktynemia występuje dość często – stwierdza się ją w 0,4% ogólnej populacji. Ten odsetek zwiększa się do 5% u pacjentów ośrodków planowania rodziny i nawet do 17% w przypadku osób z niepłodnością. U kobiet z zaburzeniami rozrodu hiperprolaktynemię ma około 15% pacjentek z anowulacją oraz 43% ze współistniejącymi mlekotokiem i anowulacją. ^{4, 5} Mimo że wspomniane badania wskazują na dużą częstość jej występowania w niepłodności, hiperprolaktynemia per se jest stosunkowo rzadką przyczyną niepłodności. Szacuje się, że odpowiada za 5-7% przypadków niepłodności u kobiet (tab. 1). ⁶ W jednym z badań przeprowadzonych wśród kobiet z niepłodnością i hiperprolaktynemią u 30% z nich w badaniu z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (MR) stwierdzono zmiany organiczne w mózgu. ⁷ Częstość występowania guzów wydzielających PRL szacuje się na 50-70/100 000 osób. ⁸ Hiperprolaktynemia około 3 razy częściej dotyczy kobiet niż mężczyzn. ⁴

Etiologia

Przyczyny hiperprolaktynemii można podzielić na fizjologiczne i patologiczne. Ich identyfikacja ma więc kluczowe znaczenie dla ustalenia właściwego postępowania. Potencjalne przyczyny hiperprolaktynemii podsumowano w tabeli 2.

Przyczyny fizjologiczne

Ciąża i laktacja

Stężenia prolaktyny w ciąży zwiększają się wraz z jej trwaniem. Średnio wynoszą około 200 ng/ml. W I trymestrze stężenie PRL w surowicy zwykle nie przekracza 150 ng/ml, w II trymestrze – 300 ng/ml, a w III trymestrze może sięgać 600 ng/ml. ¹⁰ Po porodzie stężenie PRL szybko się zmniejsza, ale u kobiet karmiących piersią stwierdza się jego wartości powyżej górnej wartości referencyjnej (najczęściej nie przekraczają 50 ng/ml). U kobiet, które nie karmią piersią, PRL pozostaje najczęściej w zakresie normy. ¹¹

Inne stany fizjologiczne

Takie stany fizjologiczne, jak sen, stosunek seksualny czy ćwiczenia fizyczne, prowadzą do zwiększenia stężeń PRL, jednak z reguły poziom nie przekracza istotnie górnego zakresu normy (35-40 ng/ml). ^{12, 13} Podobne stężenia obserwuje się w sytuacjach dużego stresu psychicznego. ⁴

Hiperprolaktynemia indukowana lekami

Tabela 2. Przyczyny hiperprolaktynemii

Zwiększone stężenia PRL stwierdza się podczas terapii wieloma grupami leków (tab. 2). Na ogół nie przekraczają one 100 ng/ml. ¹⁴ W praktyce istotną hiperprolaktynemię najczęściej powodują następujące leki:

• leki przeciwpsychotyczne, szczególnie I i II generacji: haloperydol, fenotiazyny, rysperydon (w przypadku tego ostatniego stwierdza się szczególnie duże stężenia PRL dochodzące do 200 ng/ml); ¹⁴ atypowe leki antypsychotyczne: amisulpryd i kwetiapina
• leki prokinetyczne: metoklopramid i domperydon
• leki przeciwnadciśnieniowe: werapamil.

Uwzględniając powyższe uwagi, niektórzy autorzy sugerują, by badania obrazowe przysadki u pacjentów przyjmujących leki, które mogą zwiększać stężenie prolaktyny, wykonywać tylko w przypadku stwierdzenia PRL >100 ng/ml dla większości leków i >300 ng/ml dla rysperydonu. ¹⁵

Przyczyny patologiczne

Patologie okolicy podwzgórzowo-przysadkowej

Gruczolaki wydzielające PRL (prolactinoma) stanowią najczęstszy monoklonalny rozrost łagodny komórek przysadki (30-40% rozpoznawanych gruczolaków). W 10% z nich stwierdza się obecność rozrostu innych komórek tropowych, na ogół wydzielających hormon wzrostu (GH – growth hormone). ¹⁶ Ze względu na rozmiar w ujęciu klinicznym dzieli się je na:

• mikrogruczolaki – mają średnicę <10 mm i powodują hiperprolaktynemię nieprzekraczającą najczęściej 200 ng/ml
• makrogruczolaki – mają średnicę ≥10 mm i są związane z nasiloną hiperprolaktynemią (od 200 do nawet kilku lub kilkudziesięciu tysięcy ng/ml).

Inne patologie okolicy podwzgórzowo-przysadkowej są spowodowane przez guzy, nacieki zapalne, urazy lub przyczyny jatrogenne. Ze względu na dominujący inhibicyjny mechanizm kontroli wydzielania PRL każdy stan, w którym przekaźnictwo dopaminergiczne do przysadki jest zaburzone, może powodować hiperprolaktynemię. Patologie te występują stosunkowo rzadko. Zostały podsumowane w tabeli 2.

Choroby ogólnoustrojowe

Pierwotna niedoczynność tarczycy

W patologii tarczycy występuje hipersekrecja tyreoliberyny (TRH – thyrotropin-releasing hormone), będącej czynnikiem stymulującym wydzielanie PRL. Stężenie PRL jest najczęściej w górnym zakresie normy i rzadko ją przekracza (<50 ng/ml). ¹⁷

Niewydolność nerek i wątroby

W przypadku niewydolności nerek i wątroby zaburzony jest metabolizm PRL.

Inne przyczyny

Hiperprolaktynemia idiopatyczna

W wielu przypadkach umiarkowanej (30-100 ng/ml) hiperprolaktynemii rutynowe postępowanie diagnostyczne nie pozwala wskazać jej przyczyny (rozpoznanie z wykluczenia). Uważa się, że obejmuje ona przypadki mikrogruczolaków przysadki niewykrywalnych w badaniu MR (u 10% takich pacjentów w badaniach prospektywnych stwierdzono gruczolaka) oraz czynnościowych zaburzeń podwzgórzowo-przysadkowych. Opisano również mutacje receptora PRL, które nie są wykrywane przy rutynowej diagnostyce. ¹⁸

Makroprolaktynemia

Makroprolaktynemia to stan, w którym stwierdza się obecność zwiększonych stężeń PRL, co wynika z upośledzonego klirensu polimerycznych form PRL związanych z przeciwciałami. Cząsteczka prolaktyny przyjmuje na ogół izoformę monomeru (little PRL; 23 kDa) – najbardziej aktywnego biologicznie i dominującego fizjologicznie we krwi krążącej (85%). Część cząsteczek występuje w postaci dimerów (big-PRL; 50-60 kDa) oraz polimerów (big-big-PRL; >150 kDa). Polimorficzne formy big-big-PRL tworzą kompleks immunologiczny prolaktyna–immunoglobulina klasy G lub rzadziej A i M, czyli tzw. makroprolaktynę. Wielkość molekuł makroprolaktyny wynosi 150-240 kDA, co w warunkach fizjologicznych stanowi jedynie 1% cząsteczek PRL we krwi krążącej. Ze względu na duży rozmiar cząsteczki big-PRL oraz big-big-PRL nie są aktywne biologicznie, stąd też u zdecydowanej większości pacjentów nie obserwuje się objawów klinicznych hiperprolaktynemii. ¹⁹ Makroprolaktynemia to bardzo częsta przyczyna nadrozpoznawalności hiperprolaktynemii i niepotrzebnego leczenia. W tym kontekście szczególnego znaczenia nabiera współistnienie objawów klinicznych.

Patofizjologia – wpływ hiperprolaktynemii na płodność

Zwiększone stężenia PRL zaburzają pulsacyjne wydzielanie kisspeptyny oraz gonadoliberyny (GnRH – gonadotropin-releasing hormone), co przekłada się na nieprawidłowe wydzielanie gonadotropin i, w konsekwencji, zaburzenia owulacji. W nasilonej hiperprolaktynemii w mechanizmie tym rozwija się hipogonadyzm hipogonadotropowy. ²⁰ Dodatkowo PRL ma bezpośredni hamujący wpływ na jajnik. Potwierdzono obecność receptorów PRL w komórkach ziarnistych, a zwiększone stężenia tego hormonu bezpośrednio hamują syntezę progesteronu i estrogenów. ²¹ Innym mechanizmem, w którym hiperprolaktynemia wpływa na płodność, jest defekt fazy lutealnej, a co za tym idzie – zaburzenia implantacji. ²² Z drugiej jednak strony hiperprolaktynemia bezobjawowa lub współistniejąca z objawami nie wyklucza całkowicie możliwości zajścia w ciążę. ²³

Obraz kliniczny u kobiet w wieku rozrodczym

Obraz kliniczny zależy od nasilenia hiperprolaktynemii i jej przyczyny. W łagodnych przypadkach obraz ten może być mało swoisty (obniżenie popędu płciowego, skrócenie cyklu), natomiast w postaciach nasilonych może przybierać klasyczną postać amenorrhea–galactorrhea. ^{4, 24}

Zwiększenie stężenia PRL odpowiada m.in. za: zaburzenia cyklu miesiączkowego, niepłodność, mlekotok, hipoestrogenizm, zaburzenia seksualne i objawy masy.

Zaburzenia cyklu miesiączkowego

Rodzaj zaburzeń cyklu miesiączkowego zależy od nasilenia hiperprolaktynemii. Przy zwiększonych stężeniach <50 ng/ml najczęściej występuje skrócenie fazy lutealnej, co może powodować niepłodność i zaburzenia typu polymenorrhea. Przy stężeniach o wartości 50-100 ng/ml występują zaburzenia o typie oligo- lub amenorrhea. Stężenia >100 ng/ml wywołują najczęściej wtórny brak miesiączki i hipogonadyzm hipogonadotropowy. ²⁰

Niepłodność

Niepłodność w przebiegu hiperprolaktynemii wynika przede wszystkim z zaburzeń owulacji i w tym ujęciu jest klasyfikowana jako odrębna przyczyna niepłodności. ³ Występowanie hiperprolaktynemii nie koreluje z innymi przyczynami niepłodności. ⁷ W razie stwierdzenia cykli owulacyjnych u pacjentki z niepłodnością należy dążyć do ustalenia innej niż hiperprolaktynemia przyczyny niepłodności. ³

Mlekotok

Mlekotok to dość częsty objaw hiperprolaktynemii, według różnych autorów obecny u 30-84% pacjentów z hiperprolaktynemią. ^{20, 24, 25} Co istotne, występowanie izolowanego mlekotoku rzadko jest objawem hiperprolaktynemii – występuje u 10-30% ogólnej populacji kobiet. ²⁶

Hipoestrogenizm

Do objawów związanych z hipoestrogenizmem należą: suchość pochwy, atrofia śluzówek pochwy i układu moczowego, dyspareunia, uderzenia gorąca oraz wahania nastroju.

Zaburzenia seksualne

Zaburzenia seksualne, takie jak obniżone libido i dyspareunia, występują u 80-90% pacjentów z gruczolakiem. ^{20, 24}

Objawy masy

W przypadkach związanych z obecnością gruczolaka wydzielającego PRL w obrazie klinicznym mogą dominować tzw. objawy masy. Do najczęstszych z nich należą: bóle głowy, które mogą towarzyszyć nawet mikrogruczolakom (wskutek ucisku na opony), oraz ubytki pola widzenia. Zaburzenia widzenia przyjmują zazwyczaj postać hemianopsji dwuskroniowej (widzenia lunetowego), która postępuje od górnej ku dolnej części pola widzenia. Objawy te towarzyszą najczęściej makrogruczolakom. Zmiany organiczne mogą powodować zaburzenia funkcji przysadki w zakresie wydzielania przez nią innych hormonów, w tym tropowych, oraz odpowiadać za objawy neurologiczne. ^{6, 20, 25}

Inne objawy

Do innych, rzadziej występujących objawów hiperprolaktynemii należą: upośledzenie wydzielania innych hormonów tropowych, objawy akromegalii związane z wydzielaniem GH w gruczolakach mieszanych, oftalmoplegia oraz wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego przez nos. Przetrwały hipogonadyzm może prowadzić do zmniejszenia gęstości masy kostnej i – w skrajnych przypadkach – osteoporozy. ^{4, 20, 24}

Rozpoznanie

Kluczową rolę w diagnostyce hiperprolaktynemii ma oznaczenie jej stężenia w surowicy. O ile w wytycznych amerykańskiego Endoctrine Society rekomenduje się oznaczenie go o dowolnej porze dnia, o tyle inni autorzy sugerują, by robić to w godzinach porannych. ^{4, 27} Obecnie zaleca się pojedyncze oznaczenie PRL. W razie wątpliwości dotyczących wiarygodności pojedynczego badania można w kolejnym dniu wykonać 2-3 pobrania powtarzane co 15-20 min, by wykluczyć wpływ pulsacyjnego wydzielania PRL. Podobne postępowanie rekomenduje się w przypadku stwierdzenia umiarkowanej hiperprolaktynemii (<40 ng/ml). ¹ Warto podkreślić, że rutynowo w badaniu laboratoryjnym wykrywane są wszystkie formy PRL – monomeryczne i nieaktywne biologicznie polimeryczne. W razie braku korelacji między obrazem klinicznym a stężeniem PRL powinno się wziąć pod uwagę makroprolaktynemię i tzw. efekt haka (hook effect; por. niżej). Dodatkowo w każdym przypadku należy interpretować wynik badania w szerokim kontekście klinicznym z uwzględnieniem przyczyn fizjologicznych hiperprolaktynemii, stresu lub innych czynników zwiększających stężenie PRL (tab. 2).

Autorzy opracowania stoją na stanowisku, że rozpoznanie hiperprolaktynemii jest wątpliwe przy braku współistniejących objawów klinicznych. Częstą praktykę stanowi identyfikowanie hiperprolaktynemii jako przyczyny niepłodności u pacjentek z owulacyjnymi cyklami. Brakuje jednak danych uzasadniających takie podejście i w tych przypadkach należy dążyć do wykluczenia innych znanych przyczyn niepłodności.

Stężenia >500 ng/ml uznaje się za mogące świadczyć o obecności makrogruczolaka. Trudno natomiast jednoznacznie wskazać punkt odcięcia, przy którym istnieje podejrzenie mikrogruczolaka, gdyż opisywano występowanie takich guzów nawet przy miernie nasilonej (30-40 ng/ml) hiperprolaktynemii. ² Testy dynamiczne (z zastosowaniem metoklopramidu, TRH i innych czynników stymulujących) nie są rekomendowane i nie wykazują wyższości w stosunku do pojedynczego oznaczenia PRL w surowicy. ^{1, 2}

Potencjalne błędy w diagnostyce

W przypadku rozpoznania hiperprolaktynemii u pacjenta bez objawów klinicznych wskazane jest badanie w kierunku makroprolaktynemii. Stan ten definiuje się jako stwierdzenie występowania w krążeniu form polimerycznych (makroprolaktyny – big-PRL i big-big-PRL) w dominacji względem aktywnych form monomerycznych, o których była mowa wyżej. Najczęściej stosowane kryterium to obecność makroprolaktyny w ponad 60% całkowitego stężenia PRL. W rutynowej diagnostyce laboratoryjnej do rozpoznania makroprolaktynemii wykorzystuje się polietylenoglikol (PEG). Procedura pozwala wyodrębnić z próbki osocza lub surowicy prolaktynę w izoformie monomeru i określić procentowy stosunek form aktywnych do nieaktywnej makroprolaktyny. Warto podkreślić, że to badanie jest obecnie łatwo dostępne (pod nazwami „makroprolaktyna” lub „PRL-PEG”).

W przypadku sugestywnego obrazu klinicznego lub stwierdzenia w badaniach obrazowych gruczolaka przysadki, przy jednoczesnym prawidłowym stężeniu PRL, należy wziąć pod uwagę tzw. efekt haka przy dużym stężeniu (high dose hook effect). Ten potencjalny błąd laboratoryjny wynika z wysycenia przeciwciał stosowanych w rutynowych immunologicznych metodach diagnostycznych. Typowo metody te pozwalają prawidłowo wykryć stężenia do około 10 000 ng/ml. W opisywanej sytuacji przed wykonaniem badania diagnosta laboratoryjny powinien rozcieńczyć surowicę. W przypadku stwierdzenia umiarkowanej hiperprolaktynemii (<150 ng/ml) przy jednoczesnym zobrazowaniu makrogruczolaka w badaniu MR należy rozważyć możliwość wystąpienia efektu haka przy dużym stężeniu lub hiperprolaktynemię związaną z uciskiem na szypułę przysadki przez guz inny niż prolactinoma. ²⁸

Inne badania laboratoryjne

Stwierdzenie hiperprolaktynemii, szczególnie współistniejącej z gruczolakiem przysadki, jest wskazaniem do oznaczenia innych hormonów. Dotyczy to zwłaszcza hormonu tyreotropowego (TSH – thyroid-stimulating hormone), ze względu na możliwość współistnienia niedoczynności tarczycy, oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1 (IGF1), ze względu na możliwość jednoczesnego wydzielania GH przez gruczolaka. W zależności od kontekstu klinicznego należy rozważyć zbadanie stężenia: hormonu folikulotropowego (FSH – follicle-stimulating hormone), hormonu luteinizującego (LH – luteinizing hormone) i hormonu adrenokortykotropowego (ACTH – adrenocorticotropic hormone) w celu oceny wydolności przysadki związanej z obecnością guza. ^{1, 2}

W przeszłości sugerowano ocenę wydzielania PRL i progesteronu w przypadku niepłodności, aby ocenić fazę lutealną. ²⁷ Należy podkreślić, że obecnie jednak defekt fazy lutealnej nie jest traktowany jako niezależny czynnik niepłodności. ²⁸

Badania obrazowe

Stwierdzenie istotnej hiperprolaktynemii stanowi wskazanie do wykonania badań obrazowych. W przeszłości sugerowano poziomy odcięcia stężeń PRL, przy których wskazane jest neuroobrazowanie (50, 70 czy 100 ng/ml). Opisano jednak występowanie mikrogruczolaków przy stężeniach >30 ng/ml, więc decyzję o wykonaniu tych badań należy podjąć w zależności od obrazu klinicznego. Zalecanym badaniem jest MR okolicy przysadki z kontrastem, ze względu na dokładniejsze obrazowanie oraz lepszą możliwość różnicowania obecności gruczolaka. Tomografia komputerowa (TK) cechuje się niższą wartością diagnostyczną, ale można ją wykorzystać, gdy MR jest przeciwwskazany (np. w przypadku obecności metalowych implantów u pacjenta). ^{2, 29}

Leczenie niepłodności związanej z zaburzeniami owulacji w przebiegu hiperprolaktynemii

Leczenie hiperprolaktynemii jest wskazane w przypadku współistniejących objawów, takich jak zaburzenia owulacji czy mlekotok. Nie zaleca się leczenia rozpoznawanej do niedawna tzw. hiperprolaktynemii czynnościowej, rozumianej jako nadmierne wydzielanie PRL w teście dynamicznym (np. z metoklopramidem). Jak podano wyżej, obecnie nie rekomenduje się wykonywania testów stymulacyjnych. ^{2, 4, 20, 27} Uwagi te dotyczą też niepłodności w przebiegu zaburzeń owulacji.

W leczeniu hiperprolaktynemii związanej z obecnością gruczolaka i idiopatycznej podstawową rolę odgrywa farmakoterapia z zastosowaniem agonistów dopaminergicznych. Celem terapii hiperprolaktynemii związanej z obecnością gruczolaka jest zmniejszenie stężeń PRL do poziomu, przy którym nie występują objawy kliniczne, oraz dążenie do zmniejszenia rozmiarów gruczolaka. W przypadkach niepłodności związanej z hiperprolaktynemią również dąży się do przywrócenia cykli owulacyjnych. Leczenie farmakologiczne pozwala na zajście w ciążę przez około 53% pacjentek z hiperprolaktynemią (przez 10-100% według różnych źródeł). ^{2, 20, 27}

Leczenie farmakologiczne

Bromokryptyna

Bromokryptyna to półsyntetyczna pochodna ergokryptyny wprowadzona w leczeniu hiperprolaktynemii w latach 60. XX wieku. Jest agonistą receptorów dopaminergicznych D2 i antagonistą receptorów D1. Podaje się ją 1-2 razy dziennie od dawki początkowej 1,25 mg, którą można zwiększać w odstępach tygodniowych o 1,25 mg. Teoretyczna dawka maksymalna to 30 mg/24 h, lecz w praktyce zastosowanie dawek powyżej 7,5-10 mg/24 h nie daje istotnej poprawy efektywności. ⁹ Lek dość często (20-40%) wywołuje działania niepożądane: gastroenterologiczne (nudności, wymioty), neurologiczne (zawroty i bóle głowy, dyskinezje) oraz kardiologiczne (hipotensja ortostatyczna). ⁹ W celu uniknięcia tych działań stosuje się kilka strategii: rozpoczynanie od bardzo małych dawek (0,63 mg) przyjmowanych na noc, podawanie postaci o przedłużonym uwalnianiu lub podawanie dopochwowe. ^{30, 31} Mimo gorszej tolerancji i efektywności w leczeniu hiperprolaktynemii bromokryptyna wciąż jest powszechnie wykorzystywana ze względu na niską cenę. Istnieje duża liczba danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania tego leku we wczesnej ciąży, dlatego często podaje się go w terapii niepłodności związanej z hiperprolaktynemią.

Kabergolina

Kabergolina jest wybiórczym agonistą receptorów dopaminergicznych D2. Stanowi obecnie lek preferowany w terapii gruczolaków przysadki ze względu na większą efektywność w osiąganiu celów leczenia niż bromokryptyna. Zastosowanie kabergoliny pozwala na przywrócenie cykli miesiączkowych u 78% pacjentek, ustąpienie mlekotoku u 86%, poprawę funkcji seksualnych u 67% oraz zmniejszenie rozmiarów gruczolaka u 62%. ² Zaletami kabergoliny w stosunku do bromokryptyny są też zdecydowanie lepsza tolerancja oraz wygodne dawkowanie. Dawka początkowa wynosi zazwyczaj 0,5 mg w 1 lub 2 dawkach podzielonych na tydzień. Efekty leczenia ocenia się w odstępach około 4-tygodniowych – dawkę można zwiększać do 2 mg/tydzień. Niebezpieczną grupę działań niepożądanych leku stanowią powikłania kardiologiczne (wady zastawkowe, zapalenie osierdzia), więc w przypadku konieczności zastosowania dawki większej niż 2 mg wskazana jest okresowa (co mniej więcej 2 lata) kontrola kardiologiczna. Co ważne, kabergolina, podobnie jak bromokryptyna, nie ma działania teratogennego, ^{32, 33, 34} a najnowsze wytyczne wskazują na możliwość jej wykorzystania w przywracaniu cykli owulacyjnych u niepłodnych pacjentek z anowulacją. ²⁰

Chinagolid

Chinagolid jako jedyny nie jest pochodną ergotaminy, dlatego rzadko wywołuje działania niepożądane. Jest też pozbawiony negatywnego wpływu na serce, więc może być stosowany w zastępstwie kabergoliny. Dawkowanie: 25 µg/24 h przez 3 dni, potem 50 µg/24 h przez 3 dni, a następnie 75 µg/ 24 h (dawka podtrzymująca). Efekty leczenia ocenia się po 4 tygodniach i w zależności od odpowiedzi dawkę można zwiększać o 75-150 µg. Dane na temat bezpieczeństwa stosowania chinagolidu we wczesnej ciąży są skąpe, ale w opisie serii przypadków stwierdzono jego skuteczność w leczeniu niepłodności związanej z hiperprolaktynemią oraz brak efektu teratogennego. ³⁵

Monitorowanie terapii

Ocenę leczenia przeprowadza się zazwyczaj po 4 tygodniach od włączenia leków – dotyczy to również przypadków z niepłodnością. W razie braku normalizacji stężeń PRL oraz utrzymywania się objawów, wskazane jest zwiększenie dawek leków zgodnie z zasadami podanymi powyżej lub zamiana bromokryptyny na leki nowszej generacji. U kobiet z opornością na bromokryptynę należy zastosować kabergolinę (oporność na bromokryptynę stwierdza się u około 25% pacjentek, a na kabergolinę – u około 10%). ^{9, 36} W przypadku zajścia w ciążę rekomenduje się odstawienie agonistów dopaminergicznych i kontrolę PRL po ciąży. ^{1, 2, 20} Jeżeli mamy do czynienia z makrogruczolakami i współistniejącymi objawami neurologicznymi bądź wzrostem guza, leczenie bromokryptyną może być kontynuowane. ^{4, 27}

Kontrolne MR w razie przewlekłej farmakoterapii wykonuje się: po roku w przypadku mikrogruczolaków i po 3 miesiącach w przypadku makrogruczolaków bez zadowalającej odpowiedzi klinicznej lub jeśli stężenia PRL się nie zmniejszają. ^{1, 2, 20} Dodatkowo zaleca się ocenę pola widzenia u pacjentów z makrogruczolakiem oraz ocenę gęstości kości i wydzielania innych hormonów tropowych.

Wpływ agonistów dopaminergicznych na ciążę

Jak zaznaczono powyżej, nie ma danych potwierdzających teratogenny wpływ bromokryptyny i kabergoliny. ^{32, 33, 34} Nie wykazano też, by bromokryptyna lub kabergolina stosowane w leczeniu niepłodności zwiększały odsetek poronień, ciąż wielopłodowych lub wad wrodzonych. ^{37, 38} Uzasadnia to, w wielu przypadkach, rozpoczęcie terapii tymi lekami przed zastosowaniem indukcji jajeczkowania, która wiąże się z większym ryzykiem powikłań ciąży.

Indukcja jajeczkowania

W przypadku braku regularnych owulacji mimo normalizacji stężeń PRL podczas terapii agonistami dopaminergicznymi należy wziąć pod uwagę inne przyczyny jej zaburzeń. W zależności od sytuacji można wtedy włączyć leki indukujące owulację: antyestrogeny, inhibitory aromatazy lub gonadotropiny. ^{27, 39}

Leczenie przewlekłe

Po 2 latach leczenia u pacjentek, u których osiągnięto normalizację parametrów klinicznych i biochemicznych, można podjąć próbę zakończenia farmakoterapii. Początkowo należy zmniejszać dawkę agonistów dopaminergicznych przy jednoczesnym monitorowaniu stężeń PRL. Po zakończeniu leczenia powinno się monitorować pacjentkę co 3 miesiące przez rok, a następnie co 12 miesięcy przez 5 lat. U kobiet leczonych z powodu makrogruczolaka kontrolne MR planuje się po 6 miesiącach od zakończenia farmakoterapii, a następnie raz do roku. ^{40, 41} W piśmiennictwie istnieją spore rozbieżności dotyczące odsetka nawrotów (biochemicznych i klinicznych) hiperprolaktynemii po zakończeniu leczenia. Jest on jednak szczególnie duży dla makrogruczolaków (33-78%). ⁴¹

Leczenie radykalne

Leczenie radykalne obejmuje leczenie chirurgiczne i radioterapię. Odgrywa ono jednak marginalną rolę w terapii niepłodności związanej z hiperprolaktynemią. Jest zarezerwowane dla szczególnych grup pacjentów:

• z opornością na farmakoterapię bądź jej nietolerancją
• ze zmianami złośliwymi
• z chorobami, które wykluczają zastosowanie agonistów dopaminergicznych (np. chorobami psychicznymi)
• z zawałem przysadki lub wyciekiem płynu mózgowo-rdzeniowego.

Leczenie chirurgiczne przeprowadza się najczęściej z dostępu przez zatokę klinową (resekcja transfenoidalna). Odsetek pacjentów, u których normalizują się stężenia PRL, wynosi 65-85% dla mikrogruczolaków i 16-40% dla makrogruczolaków. ^{2, 29}

Radioterapia jest zarezerwowana dla chorych, u których leczenie operacyjne było nieskuteczne lub w rzadkich przypadkach zmian złośliwych. ^{2, 29}

Leczenie w hiperprolaktynemii o innej etiologii

W terapii hiperprolaktynemii związanej z chorobami systemowymi rekomendowanym postępowaniem jest leczenie choroby podstawowej. W przypadku hiperprolaktynemii indukowanej lekami wskazana może być zmiana postępowania terapeutycznego, choć niektórzy autorzy dopuszczają włączenie niedużych dawek agonistów dopaminergicznych. ^{2, 9}

Podsumowanie

Hiperprolaktynemia stanowi dość częsty problem medyczny, choć w opinii autorów jego rola jako samodzielnej przyczyny niepłodności jest przeceniana. Mimo że diagnostyka tego stanu wydaje się stosunkowo prosta (pojedyncze oznaczenie stężenia PRL w surowicy krwi), to stany takie jak hiperprolaktynemia polekowa, w chorobach systemowych, hiperprolaktynemia idiopatyczna czy makroprolaktynemia utrudniają właściwą interpretację wyników. Identyfikacja tych stanów u kobiet, które nie mają objawów, pozwoli zmniejszyć liczbę pacjentek leczonych bez wyraźnych przesłanek medycznych.