Spis treści

W SKRÓCIE

  • W przypadku łagodnej hiperprolaktynemii, która nie daje objawów, wymagana jest tylko obserwacja, leczenie nie jest zaś potrzebne.
  • Terapia agonistami receptorów dopaminowych jest leczeniem z wyboru w przypadku hiperprolaktynemii związanej i niezwiązanej z obecnością guza.
  • Neuroleptyki i leki przeciwdepresyjne są częstą przyczyną hiperprolaktynemii. Jeśli to możliwe, leki wpływające na wzrost stężenia prolaktyny należy odstawić lub zastąpić innym lekiem o minimalnym wpływie
  • dopaminolitycznym.
  • W czasie ciąży może dojść do powiększenia makroprolaktynoma o 20-30%, dlatego konieczna jest ścisła kontrola, regularne wykonywanie oceny pola widzenia i, jeśli pojawią się wskazania, przysadki w badaniach obrazowych.
  • Po 2-3 latach terapii agonistami receptorów dopaminowych, po normalizacji stężenia prolaktyny i zmniejszeniu rozmiarów guza, należy rozważyć odstawienie leków.


Hiperprolaktynemia jest najczęstszą hormonalną patologią przysadki mózgowej charakteryzującą się nadmiernym stężeniem krążącego hormonu polipeptydowego – prolaktyny. Kliniczne znaczenie hiperprolaktynemii związane jest z wpływem nadmiaru prolaktyny na funkcję gonad i gruczołów sutkowych, co powoduje niepłodność wynikającą z braku owulacji, zaburzenia seksualne i mlekotok.

Zrozumienie podstaw fizjologii wydzielania prolaktyny przez przysadkę mózgową jest niezmiernie ważne dla ustalenia etiologii hiperprolaktynemii. Leczenie agonistami receptorów dopaminowych jest najskuteczniejszą terapią pozwalającą kontrolować stężenie prolaktyny w surowicy, złagodzić objawy hiperprolaktynemii i zmniejszyć rozmiary guza wydzielającego prolaktynę.

Patofizjologia

Na wydzielanie prolaktyny z przedniego płata przysadki działa hamująco dopamina wytwarzana w podwzgórzu i transportowana przez krążenie wrotne w szypule przysadki (infundibulum – lejku). Jest to główny mechanizm regulujący stężenie krążącej prolaktyny. Inne hormony, takie jak: estrogeny, hormon uwalniający tyreotropinę (TRH – tyreoliberyna), oksytocyna i wazopresyna, także stymulują uwalnianie prolaktyny.

Każdy proces chorobowy, który albo zakłóca szlak dopaminergiczny, albo powoduje autonomiczne wydzielanie prolaktyny przez przysadkę, prowadzi do wzrostu stężenia tego hormonu w surowicy (tab. 1).

Tabela 1. Przyczyny hiperprolaktynemii

Tabela 1. Przyczyny hiperprolaktynemii

Tabela 2. Ocena pacjentów z hiperprolaktynemią

Tabela 2. Ocena pacjentów z hiperprolaktynemią

Ocena kliniczna

Bardzo dokładna ocena kliniczna (tab. 2) pacjenta jest niezbędna, żeby ustalić przyczynę hiperprolaktynemii i określić jej konsekwencje.

Duże znaczenie ma przegląd historii medycznych i psychiatrycznych, ze szczególnym zwróceniem uwagi na stosowanie leków dopaminolitycznych. Należy poszukiwać objawów niedoczynności tarczycy, cech zespołu policystycznych jajników, ponieważ w obu przypadkach stężenie prolaktyny może być nieco podwyższone.

Ból głowy i zaburzenia widzenia sugerują obecność guza przysadki mózgowej większych rozmiarów, dlatego też potrzebne są informacje z wywiadów oraz badanie pola widzenia. Hiperprolaktynemia często skutkuje:

  • zaburzeniami cyklu miesiączkowego w postaci skąpej miesiączki lub jej braku
  • niepłodnością wynikającą z braku owulacji
  • problemami seksualnymi, które przejawiają się obniżeniem popędu seksualnego (zaburzenia erekcji u mężczyzn)
  • mlekotokiem (ginekomastia u mężczyzn może odzwierciedlać hipogonadyzm).

Badania

Staranna ocena kliniczna pacjenta powinna wskazać potrzebę i zakres dalszych badań.

Ocena biochemiczna

Na początku diagnostyki powinno się wykonać podstawowe badania biochemiczne oceniające czynność nerek, wątroby i tarczycy. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z łagodną hiperprolaktynemią. Stężenie prolaktyny w surowicy trzeba oznaczyć przynajmniej dwukrotnie, przy czym każde następne badanie należy wykonać po pewnym czasie, ponieważ na łagodny wzrost hormonu mogą wpływać różne czynniki, np. ćwiczenia fizyczne, współżycie płciowe, spożyte posiłki czy nakłucie żyły. 1

Stopień podwyższenia stężenia prolaktyny jest wskazówką co do etiologii hiperprolaktynemii. Jeśli jej przyczyną nie jest guz, stężenie prolaktyny rzadko wzrasta >2000 mj./l. Mikroprolaktynoma (średnica <1 cm) i przerwanie szypuły przez guz niewydzielający prolaktyny może powodować wzrost stężenia tego hormonu do 5000 mj./l. Stężenie prolaktyny w surowicy >10 000 mj./l silnie przemawia za rozpoznaniem makroprolaktynomy (średnica >1 cm), chociaż rozmiary guza nie zawsze korelują ze stężeniem hormonu. 1, 2, 3, 4

Obrazowanie radiologiczne

Gdy dane kliniczne i wyniki badań biochemicznych wskazują na hiperprolaktynemię wtórną do patologii w obrębie układu podwzgórzowo-przysadkowego, w ramach diagnostyki radiologicznej należy wykonać badanie rezonansu magnetycznego (MRI) albo tomografię komputerową, a ponadto tradycyjną ocenę pola widzenia. Z uwagi na to, że mikrogruczolaki (<1 cm) występują często w zdrowej populacji (10-20%), 5, 6 MRI jest preferowaną metodą obrazowania, ponieważ zapewnia lepszą rozdzielczość i dobrą ocenę sąsiadujących struktur anatomicznych. Brak ewidentnych zmian w MRI może przemawiać za bardzo małym mikrogruczolakiem (<2 mm) albo za tym, że przyczyna hiperprolaktynemii nie jest związana z guzem.

Hiperprolaktynemia i makroprolaktyna

Podwyższone stężenie prolaktyny u pacjenta bez objawów albo taka jego wartość, która jest nieproporcjonalna w stosunku do objawów klinicznych, rodzi podejrzenie o obecność makroprolaktyny.

Makroprolaktyna jest hormonalnie nieczynnym kompleksem prolaktyna–immunoglobulina G o dużej masie cząsteczkowej, który można wykryć za pomocą większości testów do oznaczania prolaktyny. Na dokładną szacunkową ocenę stężenia monomerycznej prolaktyny pozwala precypitacja kompleksów glikolem polietylenowym. Metoda ta jest stosowana w wielu laboratoriach. Makroprolaktyna może także współistnieć z rzeczywistym podwyższeniem stężenia prolaktyny, dlatego jej obecność przy niejednoznacznej ocenie klinicznej nie wyklucza hiperprolaktynemii. 7

Leczenie

Nie wszyscy pacjenci z hiperprolaktynemią wymagają leczenia. Dotyczy to zwłaszcza pacjentek bez objawów, z umiarkowanie podwyższonym stężeniem prolaktyny i z prawidłową czynnością owulacyjną. W ich przypadku wystarczy prowadzenie obserwacji i regularne oznaczanie stężenia prolaktyny. Włączenie leczenia należy zaś rozważyć, gdy stężenie prolaktyny zacznie wzrastać lub gdy pojawią się objawy. 8

W przypadku hiperprolaktynemii polekowej należy odstawić leki wpływające na wzrost stężenia prolaktyny lub zastąpić je innymi. Nie zawsze jest to jednak możliwe. Na przykład jeśli pacjent przyjmuje neuroleptyki i wykazuje cechy hipogonadyzmu, można rozważyć terapię zastępczą steroidami płciowymi.

Agoniści receptorów dopaminowych w leczeniu hiperprolaktynemii

Zastosowanie agonistów receptorów dopaminowych stanowi najskuteczniejszą terapię hiperprolaktynemii. W Wielkiej Brytanii stosuje się obecnie trzy leki: bromokryptynę, kabergolinę i chinagolid. Różnią się one skutecznością działania, powinowactwem i selektywnością w stosunku do receptorów D2, jak również profilem działań niepożądanych.

Bromokryptyna – najstarszy lek z tej grupy – jest wciąż powszechnie stosowana. Leczenie rozpoczyna się zwykle od małej dawki, następnie zwiększa się ją do dawki maksymalnej, tj. 2,5 mg 2-3 razy dziennie. Taki sposób dawkowania wpływa na lepszą tolerancję leku. Do jego działań niepożądanych należą nudności, zawroty głowy, ortostatyczne spadki ciśnienia i obniżenie nastroju. Kabergolina ma mniej działań niepożądanych. W porównaniu z dwoma pozostałymi lekami charakteryzuje się lepszą skutecznością i selektywnością w stosunku do receptorów D2. 9, 10 Kabergolina jest też preferowana z uwagi na dłuższy okres półtrwania, co pozwala na dawkowanie 1-2 razy w tygodniu.

Główne cele terapii agonistami receptorów dopaminowych hiperprolaktynemii niewywołanej obecnością guza i mikroprolaktynoma to przywrócenie owulacji i płodności. W przypadku makroprolaktynoma dąży się do zmniejszenia objętości guza. Agoniści receptorów dopaminowych pozwalają osiągnąć ten cel, a skutki działania leku można zauważyć już na początku terapii. Poprawa widzenia jest podobna jak w przypadku chirurgicznego usunięcia guza. 11

Leczenie operacyjne i radioterapia w przypadku guza prolaktynowego (prolaktynoma)

Chirurgiczne usunięcie prolaktynoma jest terapią drugiego rzutu, wprowadzaną po próbie leczenia agonistami receptorów dopaminowych.

Wskazaniami do przeprowadzenia zabiegu operacyjnego są:

  • nietolerancja leczenia agonistami receptorów dopaminowych lub brak efektów takiej terapii
  • prolaktynoma szybko rosnący, z obecnością martwicy niedokrwiennej czy krwotoku („udaru”)
  • bardzo rzadki złośliwy prolaktynoma.


Wskaźnik skuteczności metody chirurgicznej w przypadku mikroprolaktynoma zależy od sprawności operującego i wynosi ok. 75%. W przypadku makroprolaktynoma jest on niższy. 12 Radioterapię zwykle stosuje się, kiedy występuje oporność na leczenie agonistami receptorów dopaminowych, gdy nie ma poprawy po leczeniu operacyjnym, jak również w rzadkich przypadkach złośliwego prolaktynoma.

Szczególne okoliczności

Ciąża i hiperprolaktynemia

Kobiety z hiperprolaktynemią i z cyklami bezowulacyjnymi leczone agonistami receptorów dopaminowych należy poinformować o możliwości zajścia w ciążę w trakcie terapii, jak również o metodach antykoncepcji, jeśli ciąża nie jest pożądana. Leczenie kobiet z hiperprolaktynemią będących w ciąży wiąże się z kilkoma problemami:

  • ryzykiem zwiększenia wymiarów prolaktynoma
  • zawodnością pomiarów stężenia prolaktyny wykonywanych w celu monitorowania aktywności choroby
  • zastosowaniem agonistów receptorów dopaminowych w ciąży. 13


Zarówno bromokryptynę, jak i kabergolinę stosowano u kobiet w ciąży i nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych u płodu lub innych działań niepożądanych. 14, 15

Mikroprolaktynoma

Ryzyko znaczącego powiększenia mikroprolaktynoma w czasie ciąży jest minimalne (<2%). U kobiet z mikroprolaktynoma, które zaszły w ciążę podczas leczenia agonistami receptorów dopaminowych, można spróbować odstawić lek i prowadzić obserwację. Niepokój lekarza powinien wzbudzić zgłaszany przez pacjentkę uporczywy ból głowy lub zaburzenia widzenia.

Makroprolaktynoma

W przypadku makroprolaktynoma w czasie ciąży może dojść do znacznego zwiększenia rozmiarów guza (o 20-30%). W związku z tym albo kontynuuje się leczenie agonistami receptorów dopaminowych, przy czym może dojść do zahamowania laktacji, albo przerywa się terapię tymi lekami, a pacjentka pozostaje pod ścisłą obserwacją. W przypadku zaobserwowania objawów powiększania się guza wskazane jest wykonanie badania rezonansu magnetycznego przysadki mózgowej bez kontrastu.

Pacjentkom z makroprolaktynoma o bardzo dużych rozmiarach doradza się odłożenie zajścia w ciążę do czasu, aż uzyska się zmniejszenie guza w wyniku stosowania agonistów receptorów dopaminowych. Aby zapobiec znaczącemu wzrostowi guza podczas ciąży, można rozważyć chirurgiczne zmniejszenie jego masy przed zajściem w ciążę.

Hiperprolaktynemia indukowana stosowaniem neuroleptyków

Wszystkie tradycyjne neuroleptyki w wyniku hamującego wpływu na receptory D2 komórek laktotropowych przysadki mózgowej powodują hiperprolaktynemię różnego stopnia. Atypowe neuroleptyki, takie jak klozapina, kwetiapina i olanzapina, w porównaniu z lekami tradycyjnymi mają niewielki, często przemijający wpływ na wydzielanie prolaktyny. 16 U pacjentów, u których podczas przyjmowania tradycyjnych neuroleptyków występują objawy hiperprolaktynemii, należy więc rozważyć ich zamianę na jeden z leków atypowych, jeśli jest to możliwe bez nasilenia objawów psychotycznych. U pacjentów, u których może wystąpić hiperprolaktynemia indukowana neuroleptykami, leki z grupy agonistów receptorów dopaminowych należy stosować rzadko, gdyż mogą nasilać objawy choroby psychicznej. 17

Remisja hiperprolaktynemii

Prolaktynoma zwykle rozwija się powoli, nawet jeśli nie jest leczony. U pacjentów, którzy stosowali agonistów receptorów dopaminowych, można osiągnąć różny stopień remisji zaraz po zakończeniu leczenia.

W prospektywnym badaniu, w którym oceniano pacjentów z hiperprolaktynemią leczonych kabergoliną, w 2-5-letnim okresie obserwacji częstość remisji wynosiła 76%, 67% i 57% odpowiednio dla hiperprolaktynemii niezwiązanej z guzem, mikro- i makroprolaktynoma. 18 Najniższe stwierdzone stężenie prolaktyny i wielkość pozostałości guza można traktować jako wskaźniki prawdopodobnej remisji po odstawieniu agonistów receptorów dopaminowych. 19 Uzasadnione jest więc rozważenie odstawienia leków po uzyskaniu normalizacji stężenia prolaktyny oraz zmniejszeniu objętości guza.

Agoniści receptorów dopaminowych a patologia w obrębie zastawek serca

Zaobserwowano związek między stosowaniem w leczeniu choroby Parkinsona agonistów receptorów dopaminowych otrzymywanych ze sporyszu – pergoliny i kabergoliny – a włóknieniem zastawek serca. 20, 21 W chorobie Parkinsona kabergolinę stosuje się w większych dawkach niż w leczeniu hiperprolaktynemii. Zgłaszany związek terapii kabergoliną z uszkodzeniem zastawek może wynikać z łącznej (kumulacyjnej) dawki leku. U większości pacjentów z chorobami przysadki jest to mało prawdopodobne, ponieważ w ich przypadku dawka leku jest mniejsza. Należy jednak zachować ostrożność. Nadal nie wiadomo, czy leczenie hiperprolaktynemii kabergoliną w mniejszych dawkach (0,5-1 mg/tydzień), ale przez długi czas wiąże się z podobny ryzykiem uszkodzenia zastawek.

Piśmiennictwo
  1. 1. Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA et al. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65:265-73.
  2. 2. Prabhakar VK, Davis JR. Hyperprolactinaemia. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2007; doi:10.1016/j.bpobgyn 2007.08.002.
  3. 3. Karavitaki N, Thanabalasingham G, Shore HC et al. Do the limits of serum prolactin in disconnection hyperprolactinaemia need re-definition? A study of 226 patients with histologically verified non-functioning pituitary macroadenoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65:524-9.
  4. 4. Davis JR. Prolactin and reproductive medicine. Review. Curr Opin Obstet Gynecol 2004;16:331-7.
  5. 5. Chong BW, Kucharczyk W, Singer W, George S. Pituitary gland MR: a comparative study of healthy volunteers and patients with microadenomas. Am J Neuroradiol 1994;15:675-9.
  6. 6. Molitch ME, Russell EJ. The pituitary ‘incidentaloma’. Ann Intern Med 1990;112: 925-31.
  7. 7. Vallette-Kasic S, Morange-Ramos I, Selim A et al. Macroprolactinemia revisited: a study on 106 patients. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:581-8.
  8. 8. Webster J. Clinical management of prolactinomas. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999;13:395-408.
  9. 9. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A. Advances in the treatment of prolactinomas. Review. Endocr Rev 2006;27:485-534.
  10. 10. Webster J, Piscitelli G, Polli A et al. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. Cabergoline Comparative Study Group. N Engl J Med 1994;331:904-9.
  11. 11. Bevan JS, Webster J, Burke CW, Scanlon MF. Dopamine agonists and pituitary tumor shrinkage. Endocr Rev 1992;13:220-40.
  12. 12. Losa M, Mortini P, Barzaghi R, Gioia L, Giovanelli M. Surgical treatment of prolactin-secreting pituitary adenomas: early results and long-term outcome. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3180-6.
  13. 13. Molitch ME. Pituitary diseases in pregnancy. Semin Perinatol 1998;22:457-70.
  14. 14. Krupp P, Monka C. Bromocriptine in pregnancy: safety aspects. Klin Wochenschr 1987;65:823-7.
  15. 15. Colao A, Abs R, Bárcena DG et al. Pregnancy outcomes following cabergoline treatment: extended results from a 12-year observational study. Clin Endocrinol (Oxf) 2008;68:66-71.
  16. 16. Wieck A, Haddad PM. Antipsychoticinduced hyperprolactinaemia in women: pathophysiology, severity and consequences. Selective literature review. Br J Psychiatry 2003;182:199-204.
  17. 17. Peter SA, Autz A, Jean-Simon ML. Bromocriptine-induced schizophrenia. J Natl Med Assoc 1993;85:700-1.
  18. 18. Colao A, DiSamo A, Cappabianca P et al. Withdrawal of long-term cabergoline therapy for tumoral and nontumoral hyperprolactinemia. N Engl J Med 2003;349:2023-33.
  19. 19. Colao A, DiSamo A, Guerra E et al. Predictors of remission of hyperprolactinaemia after long-term withdrawal of cabergoline therapy. Clin Endocrinol (Oxf) 2007;67:426-33.
  20. 20. Zanettini R, Antonini A, Gatto G et al. Valvular heart disease and the use of dopamine agonists for Parkinson’s disease. N Engl J Med 2007;356:39-46.
  21. 21. Sherlock M, Steeds R, Toogood AA. Dopamine agonist therapy and cardiac valve dysfunction. Clin Endocrinol (Oxf) 2007;67:643-4.
Komentarz
prof. dr hab. n. med. Wojciech Zgliczyński
prof. dr hab. n. med. Wojciech Zgliczyński

Na wstępie trzeba podkreślić, iż hiperprolaktynemia nie jest chorobą, a tylko objawem wskazującym na występowanie określonych chorób lub zaburzeń, które należy rozpoznać i odpowiednio leczyć. Zawsze krytycznie należy oceniać wyniki uzyskanych badań laboratoryjnych, wykluczając fizjologiczne i farmakologiczne przyczyny hiperprolaktynemii oraz błędy związane z pobieraniem materiału i wykonaniem samego badania. Interpretując stężenie prolaktyny (PRL), należy pamiętać, że jej wydzielanie ma charakter pulsacyjny (zmienia się z godziny na godzinę) i cechuje się rytmem dobowym (zwiększone wydzielanie podczas snu). Stężenie prolaktyny zależy również od stanu emocjonalnego (stres zwiększa jej wydzielanie), a nawet rodzaju spożytych pokarmów lub używek.

Autorzy artykułu zwracają uwagę na dotychczas niedoceniany i rzadko rozpoznawany problem makroprolaktynemii. Okazuje się, że w ok. 25% przypadków hiperprolaktynemii uważanej za idiopatyczną stwierdza się obecność dominującej formy wielkocząsteczkowej prolaktyny – makroprolaktyny.1 Wielkocząsteczkowa prolaktyna (tj. PRL związana z anty-PRL-IgG) z powodu dużej cząsteczki ma trudniejszy dostęp do receptora, więc gorzej się z nim wiąże, w wyniku czego wywiera niewielki efekt biologiczny przy zachowanej immunoreaktywności. Oznacza to, że cząsteczki prolaktyny z reguły nie są fizjologicznie aktywne, ale mogą wpływać na wynik jej oznaczeń. W praktyce w przypadkach makroprolaktynemii podwyższonemu stężeniu prolaktyny zazwyczaj nie towarzyszą kliniczne objawy hiperprolaktynemii. Jest to przykład potwierdzający zasadę, że wyniki badania laboratoryjnego zawsze należy oceniać w kontekście objawów klinicznych. A co za tym idzie, leczyć objawy, a nie skupiać się na wyniku uzyskanym z laboratorium.

W artykule nie poruszono problemu hiperprolaktynemii czynnościowej (inaczej reaktywnej) określanej jako okresowe, nadmierne wydzielanie prolaktyny w reakcji na różne bodźce stymulacyjne u osób, u których nie stwierdzono ewidentnej przyczyny organicznej (z prawidłowym obrazem przysadki w badaniu rezonansu magnetycznego [MRI]). Wydaje się, że tak zdefiniowana hiperprolaktynemia czynnościowa jest jedną z najczęstszych przyczyn zaburzeń miesiączkowania, niepłodności, mlekotoku, mastalgii i mastopatii.2 Dlatego też uwzględniając to często występujące zjawisko, warto przypomnieć lekarzom praktykom algorytm postępowania w przypadkach hiperprolaktynemii3 (ryc. 1).

Rycina 1. Algorytm postępowania w hiperprolaktynemii

Rycina 1. Algorytm postępowania w hiperprolaktynemii

Lekarz zwykle otrzymuje wynik świadczący o hiperprolaktynemii, gdy sam zlecił to badanie, opierając się na objawach klinicznych (wymienionych w algorytmie), lub gdy zostało wykonane zupełnie przypadkowo. Należy pamiętać, że wykrycie hiperprolaktynemii jest dopiero początkiem, a nie końcem procesu diagnostycznego. W pierwszej kolejności należy wykluczyć ciążę, wpływ leków, niewyrównaną niedoczynność tarczycy, niewydolność wątroby lub nerek oraz makroprolaktynemię. Makroprolaktynemię głównie należy podejrzewać, jeśli przypadkowo stwierdzono wysokie stężenia prolaktyny, które są nieadekwatne do słabo wyrażonych objawów klinicznych. Laboratoryjnym potwierdzeniem makroprolaktynemii będzie poddanie badanej próbki surowicy działaniu 25% glikolu polietylenowego (PEG) w celu jej precypitacji lub wykonanie oznaczenia za pomocą innej metody analitycznej. Okazuje się, że w przypadkach makroprolaktynemii różnice w pomiarach stężenia prolaktyny różnymi metodami mają dużą rozpiętość i wahają się nawet od 2,3 do 7,8 razy.4

Przyjmuje się, że znacznie podwyższone stężenie prolaktyny (>150-200 ng/ml) z dużym prawdopodobieństwem wskazuje na obecność gruczolaka przysadki wydzielającego PRL (prolaktynoma), należy więc wykonać badania obrazowe okolicy okołosiodłowej – najlepiej za pomocą rezonansu magnetycznego. Często jednak w praktyce trudnym problemem diagnostycznym stają się przypadki hiperprolaktynemii rzędu 25-150 ng/ml, bez jednoznacznych zmian w MRI przysadki. Koszt opieki medycznej nierzadko ogranicza wybór optymalnego postępowania. Na lekarzy wywierane są naciski, żeby zmniejszyć liczbę zlecanych badań diagnostycznych. Wydaje się, że kilkakrotne oznaczenie stężenia prolaktyny jest mniej kosztowne niż badania obrazowe. Wykazanie rytmu dobowego prolaktyny ze zwiększonym wydzielaniem tego hormonu podczas snu świadczy o zachowanej fizjologicznej czynności układu: ośrodki ponadpodwzgórzowe (generator rytmów)–podwzgórze–komórki laktotropowe przysadki, co przemawia przeciwko autonomicznej sekrecji PRL cechującej prolaktynoma. W różnicowaniu przyczyn hiperprolaktynemii badaniem prostszym i godnym rekomendacji jest test z metoklopramidem. Wykorzystuje się w nim ośrodkowe antagonistyczne działanie metoklopramidu na receptory dopaminowe D2, od których zależy stężenie dopaminy hamującej wydzielanie prolaktyny z komórek laktotropowych przysadki. Ośrodkowe zablokowanie receptorów D2 doustnie podanym metoklopramidem w dawce 10 mg w warunkach fizjologicznych prowadzi do zwiększonego wydzielania prolaktyny.

U osób zdrowych wzrost stężenia prolaktyny z reguły nie przekracza 100 ng/ml albo wynosi <600% stężenia podstawowego (∆%).5 Natomiast w przypadku nowotworu, jakim jest gruczolak przysadki autonomicznie wydzielający prolaktynę, takiego zwiększenia po podaniu metoklopramidu z reguły nie obserwujemy, a stężenie tego hormonu utrzymuje się na znacznie podwyższonym poziomie. Podobnie w przypadkach uszkodzenia podwzgórza bądź szypuły przysadki w przebiegu zmian organicznych lub pourazowych (w omawianym algorytmie nazwanych pseudoprolaktynoma) po podaniu metoklopramidu zazwyczaj nie uzyskujemy istotnego przyrostu wydzielania prolaktyny, ale podstawowe jej stężenie jest umiarkowanie zwiększone.6 Najczęściej jednak po stymulacji metoklopramidem obserwujemy nadmierny przyrost wydzielania prolaktyny (tj. ponadsześciokrotny w stosunku do poziomu wyjściowego, czasami nieco podwyższonego), co pozwala rozpoznać hiperprolaktynemię czynnościową. Gdy towarzyszą jej kliniczne objawy w postaci: zaburzeń miesiączkowania, mlekotoku, mastalgii, mastopatii lub impotencji i ginekomastii, istnieją wskazania do zastosowania niewielkich dawek agonisty receptorów dopaminowych. Leczenie to (zazwyczaj w większej dawce) winno być postępowaniem pierwszego rzutu we wszystkich przypadkach prolaktynoma. Przed rozpoczęciem leczenia agonistami receptorów dopaminowych w przypadkach współistniejącej niedoczynności przysadki w pierwszej kolejności należy wyrównać wtórną niedoczynność nadnerczy i ewentualnie tarczycy.

Autorzy słusznie zalecają stopniowe zwiększanie dawki bromokryptyny, aby lek był lepiej tolerowany, jednak jego dawki maksymalne według mnie mogą być znacznie wyższe niż wspomniane w tekście 7,5 mg/24h (tj. 3 tabl.). Należy podkreślić, że wspomnianą terapię farmakologiczną należy zalecać w pierwszej kolejności nawet u chorych z dużymi guzami przebiegającymi z ubytkami pola widzenia. U większości pacjentów można w ten sposób uzyskać normalizację stężenia prolaktyny, zapobiec dalszemu rozrostowi gruczolaka, a nawet doprowadzić do zmniejszenia lub zaniku guza i poprawy pola widzenia. Bromokryptyna stosowana w naszych warunkach jest dobrze tolerowana przez większość pacjentów, wymaga jednak kilkakrotnego podawania w ciągu doby. W przypadku nietolerancji standardowo zalecanej taniej bromokryptyny istnieje konieczność zastosowania innego agonisty receptorów dopaminowych o odmiennej budowie chemicznej. Niestety, w Polsce koszt miesięcznego leczenia chinagolidem (Norprolac) lub kabergoliną (Dostinex) jest wysoki. Z mojego doświadczenia wynika, że istnieje konieczność wieloletniego leczenia bromokryptyną. W artykule cytowane są włoskie prace, dowodzące, że po 2-5 latach stosowania kabergoliny po jej odstawieniu może dojść do remisji hiperprolaktynemii u chorych z prolaktynoma nawet w ok. 50% przypadków. Ostatnio publikowane dane dotyczące możliwości farmakologicznego wyleczenia hiperprolaktynemii nie są tak optymistyczne, co zgadza się z moim stanowiskiem.

Leczenie operacyjne prolaktynoma można rozważać tylko w nielicznych przypadkach oporności na agonistów receptorów dopaminowych lub przy wyjątkowo złej ich tolerancji. Zabieg powinien być przeprowadzony z dostępu przez zatokę klinową, tylko w wyspecjalizowanych ośrodkach neurochirurgicznych. Należy jednak pamiętać, że wiąże się on z dużym odsetkiem nawrotów i tym samym stosunkowo małą skutecznością leczenia operacyjnego prolaktynoma nawet w czołowych ośrodkach neurochirurgicznych.

Autorzy wymieniają radioterapię jako postępowanie zarezerwowane dla tych przypadków, w których występuje oporność na leczenie farmakologiczne oraz w których nie obserwuje się poprawy po operacji. Moje wieloletnie doświadczenia wskazują jednak na konieczność ograniczenia w naszych warunkach wskazań do tego rodzaju postępowania z powodu powikłań związanych z martwicą popromienną mózgu.7 Stanowisko to uwzględniono w prezentowanym algorytmie, nie wymieniając tej metody leczenia w zaleceniach terapeutycznych prolaktynoma.


Piśmiennictwo

1. Jeske W i wsp. Large mlecular prolactin in patients with hyperprolactinaemia. Endokrynol Pol 2000; 51:237-248.

2. Zgliczyński W i wsp. Hiperprolaktynemia czynnościowa a łagodne schorzenia gruczołów piersiowych. Endokrynol Pol 2000; 51: 201-210.

3. Zgliczyński W, Jeske W. Hiperprolaktynemia. Med po Dypl (Zeszyt Edukacyjny) 2008; 7:15-16.

4. Smith TP et al. Gross Variability in detection of prolactin in sera containing BB-Prolactin (macroprolactin) by commercial immunoassays. J Clin Endocrinol Metab 2003; 87:5410-5415.

5. Jeske W. The effect of metoclopramide, TRH and L-Dopa on prolactin secretion in pituitary adenoma in “functional” galactorrhoea syndrome. Acta Endocrinol 1979; 91:385-396.

6. Zgliczyński W i wsp. Przyczyny hiperprolaktynemii: różnicowanie mikroprolaktynoma z przerostem przysadki. Endokrynol Pol 2000; 51:211-224.

7. Zgliczyński W, Zdunowski P, Królicki L. Uszkodzenie mózgu po radioterapii. Endokrynol Pol 2003; 54:536-544.

Następny artykuł:

Hiperprolaktynemia

Yared N. Demssie
prof. dr hab. n. med. Wojciech Zgliczyński
prof. dr hab. n. med. Wojciech Zgliczyński
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych
Endokrynologia , farmakoterapia , diagnostyka , Choroby wewnętrzne