Programowanie płodowe – masa ciała matki w czasie ciąży oraz urodzeniowa masa ciała noworodka a stan zdrowia dzieci

dorosłych z opóźnieniem wzrastania w okresie płodowym. Badacz ten w szczególności zainteresował się związkiem między małą masą urodzeniową dziecka a ryzykiem występowania u niego w życiu dorosłym nadciśnienia tętniczego. Zgodnie z teorią Barkera choroby sercowo-naczyniowe i powstawanie zespołu metabolicznego są częściowo programowane w okresie płodowym. Barker wspólnie z Clive’em Osmondem wysunęli tę hipotezę na podstawie obserwacji dużej umieralności mieszkańców Anglii i Walii z powodu chorób układu krążenia w populacji urodzonej w okresie zwiększonej umieralności wśród niemowląt, o czym świadczyły wysokie odsetki noworodków z małą masą urodzeniową ¹ .

Uzyskane wyniki tłumaczono tym, że organizm dziecka, który w czasie ciąży nie otrzymywał odpowiedniej ilości składników odżywczych, jest zaprogramowany do odkładania tkanki tłuszczowej, co z kolei predysponuje do rozwoju chorób układu krążenia oraz nadwagi i otyłości.

Wyniki kolejnego dużego badania umieralności obejmującego 15 000 mężczyzn i kobiet urodzonych w latach 1911-1930 w 6 gminach hrabstwa Hertfordshire potwierdziły, że mała masa urodzeniowa oraz w pierwszym roku życia wiązały się ze zwiększonym ryzykiem zgonu z powodu chorób układu krążenia w wieku 75 lat ² .

Na podstawie badania z udziałem mieszkańców Hertfordshire urodzonych w latach 1920-1930 i nadal żyjących na początku lat 90. wykazano również związek małej masy urodzeniowej ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób metabolicznych, w tym zwłaszcza cukrzycy typu 2 ^{3, 4, 5} , a także osteoporozy ⁶ .

Po trwającej ponad 50 lat obserwacji prowadzonej przez zespół Barkera w hrabstwach Preston i Sheffield, w której uwzględniono wskaźniki łożyskowe (masę łożyska) oraz biometryczne płodu (obwód główki, obwód brzuszka, wskaźnik wagowo-wzrostowy), badacze potwierdzili wyniki uzyskane w badaniu przeprowadzonym wśród mieszkańców Hertfordshire. Unikatowa była natomiast obserwacja wskazująca na zwiększone ryzyko nadciśnienia u „małych dzieci z dużym łożyskiem” ⁷ .

Mała masa urodzeniowa dziecka a ryzyko otyłości

Nie ma już dzisiaj wątpliwości, że mała masa urodzeniowa, zwłaszcza z tendencją do szybkiego wyrównania po porodzie, jest związana ze zwiększonym ryzykiem rozwoju otyłości w wieku dojrzałym.

W badaniach na modelach zwierzęcych potwierdzono wyniki badań epidemiologicznych i zidentyfikowano potencjalne mechanizmy programowania, takie jak zaburzenia sygnalizacji komórkowej czy modyfikacje epigenetyczne. Wykazano w nich, że nawet krótki okres upośledzonego odżywiania w okresie płodowym może ograniczyć liczbę komórek w poszczególnych organach ⁸ .

Według Szamotulskiej i Szostak-Węgierek główny mechanizm związany jest z obserwacją, że niedożywienie na początkowym etapie ciąży spowalnia (różnie w zależności od okresu niedożywienia) rozwój płodu. Niedożywienie w początkowym okresie ciąży prowadzi do proporcjonalnego zmniejszenia rozmiarów noworodka, natomiast w późniejszym – do zaburzenia proporcji ciała: niedoboru masy ciała w stosunku do jego długości lub niedoboru długości ciała w stosunku do obwodu głowy. Według autorek szczególne znaczenie ma powstawanie oporności na insulinę w wyniku niedoboru białka w diecie kobiety. Postuluje się również istnienie związku między małą masą urodzeniową a podwyższonym stężeniem kortyzolu w surowicy na czczo w wieku dorosłym, co sprzyja brzusznej dystrybucji tkanki tłuszczowej ⁹ .

Oczywistym wyzwaniem jest wskazanie skutecznych interwencji zapobiegających niedożywieniu u matki, które pozwolą uniknąć u jej potomstwa rozwoju otyłości w wieku rozwojowym i dorosłym.

Nadwaga i otyłość matki

Nie tylko niedobór, lecz także nadmiar substancji odżywczych przyjmowanych przez matkę prowadzi do patologicznych reakcji ze strony płodu. Stwierdzono bowiem, że duże i bardzo duże przyrosty masy ciała w czasie ciąży oraz wysoki przedciążowy wskaźnik masy ciała (BMI – body mass index) zwiększają ryzyko zatrzymania masy po porodzie (PPWR – postpartum weight retention) i nadmiernej masy płodu w odniesieniu do danego tygodnia ciąży (LGA – large for gestational age).

U otyłych kobiet w ciąży obserwuje się zwiększone stężenie cytokin prozapalnych, większą oporność na insulinę oraz wyższe stężenia glukozy i lipidów. Stwarza to sytuację, w której zwiększone zaopatrzenie płodu w energię prowadzi do trwałych zmian metabolicznych, zachowania i regulacji apetytu, a te z kolei mogą skutkować otyłością i zaburzeniami metabolicznymi u potomstwa oraz wpływać na jego zachowania w wieku dorosłym ¹⁰ .

BMI matki największym predykatorem otyłości u potomstwa

Na podstawie danych Kaiser Permanente Northern California prześledzono losy dzieci ponad 46 000 kobiet i ustalono ryzyko rozwoju otyłości u ich potomstwa w wieku 5-7 lat w zależności od BMI matki w czasie ciąży oraz występowania u niej cukrzycy ciążowej (GDM – gestational diabetes mellitus). Prawdopodobieństwo rozwoju otyłości u dzieci kobiet z nadwagą wynosiło 2,27 (95% przedział ufności [CI– confidence interval] 2,10, 2,45) i było wyższe niż u dzieci matek o prawidłowej masie ciała bez GDM. Ryzyko to wzrastało i wynosiło 2,62 (95% CI 2,19, 3,12), gdy ciężarna chorowała również na GDM. W przypadku otyłych kobiet wartości ryzyka względnego wynosiły odpowiednio 4,17 (95% CI 3,86, 4,49) i 4,98 (95% CI 4,41, 5,62) dla matek bez GDM i z GDM. Ryzyko otyłości u dzieci kobiet z prawidłową masą ciała z GDM nie było istotne statystycznie – wynosiło 1,15 (95% CI 0,88, 1,52). GDM była diagnozowana zgodnie z kryteriami International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG), a otyłość u dzieci na podstawie kryteriów International Obesity Task Force ¹¹ .

Cukrzyca i nadciśnienie ciążowe a nadwaga u dzieci

Nadwaga lub otyłość u matki w połączeniu z GDM były związane z dużym ryzykiem wystąpienia nadwagi u potomstwa nie tylko w środkowym, lecz także w późnym dzieciństwie. Efekt izolowanej DM (bez nadwagi lub otyłości) był zaznaczony w okresie środkowego dzieciństwa, ale już nie późnego.

Nadwaga i otyłość bez GDM u matki zwiększały ryzyko otyłości u dziecka w okresie zarówno wczesnego, środkowego, jak i późnego dzieciństwa ¹² .

Nadwaga lub otyłość u matki były związane z dużym ryzykiem wystąpienia nadwagi u potomstwa we wczesnym, środkowym i późnym dzieciństwie niezależnie od obecności nadciśnienia tętniczego w okresie ciąży.

Z kolei efekt izolowanej DM (bez nadwagi lub otyłości) był zaznaczony w okresie środkowego i późnego dzieciństwa.

Duże noworodki – większe ryzyko otyłości

W badaniu prospektywnym obejmującym matki i ich potomstwo, przeprowadzonym w Wuxi, podmiejskiej dzielnicy Szanghaju, wykazano, że dzieci z urodzeniową masą ciała >4400 g są obarczone większym ryzykiem otyłości jako nastolatki niż te z masą urodzeniową 2500-4000 g. W analizie uwzględniono wiele czynników społeczno-ekonomicznych związanych z otyłością ¹³ .

Na podstawie długofalowych badań stwierdzono, że większa urodzeniowa masa ciała jest związana u dzieci w większym stopniu z masą beztłuszczową (lean) niż tłuszczową. I odwrotnie: mniejsza urodzeniowa masa ciała jest związana z wyższym wskaźnikiem masy tłuszczowej, masy ciała, otyłości centralnej i oporności na insulinę. Ten paradoksalny efekt mniejszej masy ciała można wyjaśnić, przynajmniej częściowo, poprzez obserwację, że niemowlęta, których wzrost w macicy był ograniczony, mają tendencję do szybszego przybierania na wadze (catch up growth), co prowadzi do depozytów w części centralnej ¹⁴ .

Podczas gdy nadal poszukiwane są krytyczne wczesne okresy warunkujące rozwój otyłości u potomstwa, wskazuje się również na rolę czynników genetycznych, w tym genów matczynych i płodowych regulujących odżywianie płodu oraz jego wzrost, a także tych w okresie postnatalnym, które regulują apetyt, wydatkowanie energii i mają wpływ na jej magazynowanie (partitioning of energy).

Szybki przyrost masy ciała w pierwszym roku życia a ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 1

W badaniach obejmujących prawie 100 000 dzieci z Norwegii (Norwegian Mother and Child Cohort Study [MoBa]) i Danii (Danish National Birth Cohort [DNBC]), które pozostawały pod obserwacją od narodzin przez średnio 13 lat, wykazano, że zachorowalność na cukrzycę typu 1 zależała od tempa przyrostu masy ciała w pierwszym roku życia i była podobna u obu płci. Nie stwierdzono takiej zależności dla tempa przyrostu długości ciała ¹⁵ .

Choroby układu krążenia u matki – większe ryzyko także dla dziecka

W badaniu kohortowym, którego przedmiotem był wpływ hiperglikemii u matek na niekorzystne wyniki ciąży (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome [HAPO]), obejmującym ponad 2300 par matka–dziecko z 10 krajów, wykazano, że liczba czynników ryzyka chorób układu krążenia u kobiet średnio w 28 tygodniu ciąży była istotnie związana z większym ryzykiem wystąpienia podobnych czynników ryzyka u dzieci w wieku 10-14 lat. Brano pod uwagę: BMI, ciśnienie tętnicze, cholesterol całkowity, stężenie glukozy i palenie tytoniu w czasie ciąży ¹⁶ .

Dieta w czasie ciąży a depresja u dziecka

Dużym krokiem naprzód w badaniach nad rolą diety matczynej w czasie ciąży w powstawaniu nadciśnienia u potomstwa było wykorzystanie kwestionariuszy żywieniowych i ocena na ich podstawie sposobu odżywiania ciężarnych. W prowadzonych badaniach wykazano, że zdrowsza dieta (wysoki wskaźnik Dietary Approaches to Stop Hypertension [DASH]) wiązała się z mniejszym ryzykiem objawów depresyjnych i pobudzeniowych u dzieci, a także deficytów uwagi oraz zaburzeń ze spektrum zespołu nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD – attention-deficit hyperactivity disorder). Jednocześnie obserwowano zwiększenie ryzyka wystąpienia tych zaburzeń wraz ze wzrostem indeksu E-DII (energy-adjusted dietary inflammatory index), który wskazuje na dietę prozapalną ¹⁷ .

Dieta matki a czynność płuc u dziecka

Po skorygowaniu danych o czynniki stylu życia i społeczno-demograficzne zaobserwowano, że niski wskaźnik DASH związany był z większym ryzykiem występowania świstów u dzieci w wieku przedszkolnym, a także astmy i wskaźnika FEV₁/FVC (nasilona pierwszosekundowa objętość wydechowa [FEV₁ – forced expiratory volume in one second]; natężona pojemność życiowa [FVC – forced vital capacity]) poniżej normy wiekowej ¹⁸ .

Rola czynników genetycznych – badania wielopokoleniowe

W badaniu Avon Longitudinal Study of Parents and Children [ALSPAC] przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii wykazano dodatnią zależność między urodzeniową masą ciała wnuków a cukrzycą typu 2 u babć i dziadków ze strony matki ¹⁹ . W przypadku rodziców ojca zależność ta miała charakter odwróconej litery U. Badanie dostarczyło dowodu na zarówno wewnątrzmaciczne przekazywanie ryzyka cukrzycy typu 2, jak i możliwe genetyczne uwarunkowania zaburzeń wzrostu spowodowane małą produkcją insuliny u płodu i wynikające z tego zwiększone prawdopodobieństwo zachorowania na cukrzycę typu 2.

Dzieci, których babcie chorowały na cukrzycę, miały większą urodzeniową masę ciała niż wnuki, których babcie nie były obciążone cukrzycą. Stwierdzono związek pomiędzy występowaniem cukrzycy u matki a masą urodzeniową dziecka. Zależność ta była nieliniowa (kształt litery U). W przypadku obciążenia cukrzycą dziadka dane wskazywały raczej na odwrotną zależność – wzrastało ryzyko małej masy urodzeniowej u matki.

Analiza związku między masą urodzeniową wnuka a obciążeniem dziadków i babć dostarczyła bardzo ciekawych informacji. Wykazano bowiem liniową zależność między występowaniem cukrzycy u babci lub dziadka po stronie matki a masą ciała wnuka. W przypadku rodziców ojca dziecka zależność ta była nieliniowa (kształt odwróconej litery U).

Podobne badanie przeprowadzono w Szwecji, w którym stwierdzono związek masy urodzeniowej wnuka z obciążeniem chorobami układu krążenia (dane na podstawie przyczyn zgonów) babć i dziadków ²⁰ .

W norweskim badaniu obejmującym ponad 1 mln dzieci oraz ich rodziców, a także babcie i dziadków korekta o palenie tytoniu przez matki w czasie ciąży w znacznym stopniu wyeliminowała efekt pokoleniowy dotyczący związku między obciążeniem chorobami układu krążenia dziadków a masą urodzeniową wnuków.

W przypadku obciążenia cukrzycą w pokoleniu dziadków widoczna była zależność typu U dla babki ze strony matki i odwrotna zależność dla pozostałych rodziców ²¹ .

Skuteczność interwencji podejmowanych w celu zapobiegania odległym skutkom u potomstwa – brak wiedzy

W dotychczasowych badaniach potwierdzono skuteczność interwencji ukierunkowanych na zmniejszenie przyrostu masy ciała kobiety w ciąży. W analizie uwzględniono 33 badania i wykazano, że po podjęciu takich działań przyrost masy ciała u ciężarnej jest mniejszy średnio o 0,70 kg (95% CI od –0,92 do –0,48 kg). Jednakże nie udowodniono ich pozytywnego oddziaływania na wynik ciąży. Interwencje zmniejszają ryzyko wykonania cięcia cesarskiego (iloraz szans [OR – odds ratio] 0,91; 95% CI 0,83-0,99), ale nie wystąpienia innych zagrożeń matczynych (takich jak: cukrzyca ciążowa, stan przedrzucawkowy, nadciśnienie indukowane ciążą, poród przedwczesny). W szczególności brakuje danych na temat odległych skutków u dzieci (takich jak: cukrzyca wieku dziecięcego, nadciśnienie tętnicze, otyłość u dzieci). Autorzy wnioskują, że nie ma uzasadnienia dla rutynowego stosowania normy Institute of Medicine dla przyrostu masy ciała w ciąży. Za to postulują potrzebę długofalowych randomizowanych prób kontrolowanych ²² .

Podsumowanie

• Środowisko matki, wynikające zarówno ze stylu życia, jak i środowiska zewnętrznego, ma znaczący wpływ na rozwój dzieci, w tym na występowanie u nich otyłości, cukrzycy typu 2 i na tempo ich rozwoju psychomotorycznego.
• Interwencje ukierunkowane na propagowanie zbilansowanej diety i aktywności fizycznej w czasie ciąży ograniczają przyrost masy ciała ciężarnej.
• BMI matki przed ciążą jest silnym predykatorem rozwoju potomstwa w okresie dzieciństwa – wskazuje to na potrzebę populacyjnych działań prewencyjnych.
• Argumenty dotyczące programowania płodowego mogą skutecznie przemawiać za podejmowaniem działań w kierunku eliminacji zagrożeń związanych z nadwagą i otyłością.