Programowanie w życiu płodowym a otyłość w wieku dorosłym

utrzymać swój wygląd. W pierwszej ciąży przytyła tylko 4,5 kg i w 38 tygodniu urodziła zdrowe dziecko ważące 2200 g. Co należy radzić pacjentkom w kwestii odżywiania i przyrostu masy ciała w czasie ciąży?

Do zapamiętania
• Mała masa urodzeniowa jest związana z istotnym zwiększeniem częstości chorób serca w wieku dorosłym, nieprawidłowej tolerancji glukozy i cukrzycy.
• Badania u ludzi pozwalają przypuszczać, że otyłość matki w czasie ciąży prowadzi do zwiększenia ryzyka otyłości jej potomstwa w dzieciństwie i w wieku dorosłym.
• Związek wzrastania płodu z otyłością w późniejszym wieku stanowi kontinuum,  istnieje zatem pewnie optymalna masa urodzeniowa, przy której potencjał programowania otyłości jest minimalny.

Opieka prenatalna

Sformalizowany system opieki prenatalnej powstał w Stanach Zjednoczonych na początku XX wieku i obejmował 3 wizyty. Wskaźniki śmiertelności matek na początku XX wieku osiągały prawie 1%, a główne przyczyny obejmowały stan przedrzucawkowy, zakażenia i krwotoki. Opieka prenatalna skupiała się na tych trzech powikłaniach: podczas każdej wizyty wykonywano badania ciśnienia tętniczego pacjentki i zawartości białka w moczu w celu rozpoznania stanu przedrzucawkowego, badanie ogólne moczu w celu rozpoznania zakażenia oraz określano wartość hematokrytu, aby zapobiegać niedokrwistości i powikłaniom krwotoku. Te działania, podobnie jak inne mające na celu poprawę opieki medycznej (bankowanie krwi, zwrócenie uwagi na aseptykę, antybiotyki), spowodowały istotne zmniejszenie śmiertelności matek do 1 na 10 000 ciąż w Stanach Zjednoczonych. Wraz z tak istotnym zmniejszeniem śmiertelności matek zmieniły się cele opieki prenatalnej, zwrócono uwagę na zmniejszenie chorobowości i umieralności płodów i noworodków oraz wcześniactwa, ¹ a ostatnio na rozpoznawanie (diagnostyka ultrasonograficzna, markery, amniopunkcja), zapobieganie (suplementacja kwasu foliowego) i leczenie (operacje wewnątrzmaciczne i u noworodków) wad wrodzonych.

Programowanie w trakcie rozwoju

Rycina 1. Mechanizmy programowania w trakcie rozwoju.

Opieka prenatalna zaczyna się teraz skupiać na odległych następstwach poprawy stanu zdrowia płodu w celu zapobiegania chorobom w wieku dziecięcym i dorosłym. Programowanie w trakcie rozwoju można zdefiniować jako trwałą zmianę w strukturze lub funkcji tkanek, powstającą w następstwie oddziaływania środowiska wewnątrzmacicznego. Koncepcja programowania w życiu płodowym zyskuje coraz większe uznanie poparte przekonującymi wynikami badań epidemiologicznych przeprowadzonych u ludzi oraz na modelach zwierzęcych. ^{2, 3} Szczególnie wewnątrzmaciczne narażenie na zaburzenia odżywiania u matki (nadmiar lub niedobór), stres (np. glikokortykosteroidy) lub toksyny środowiskowe może zmieniać strukturę narządów i ich funkcjonowanie. Skoro około 50% wszystkich podziałów komórkowych następuje od poczęcia do porodu, nie jest zaskakujące, że niekorzystne warunki środowiskowe mogą wpływać na liczbę komórek. Chociaż zaprogramowany genotyp potomka się nie zmienia, modyfikacja ekspresji genów może być następstwem zmian epigenetycznych wywołanych ekspozycją na różne czynniki, zmieniając tym samym ekspresję białek regulatorowych i funkcję narządów (ryc. 1).

W rzeczywistości dwa często w przeszłości przytaczane teratogeny działają przez epigenetyczne programowanie. Talidomid, który był przepisywany w latach 50. XX wieku jako lek nasenny i łagodzący poranne nudności, będący składnikiem ponad 50 preparatów dostępnych bez recepty, powodował zahamowanie rozwoju kończyn za pośrednictwem epigenetycznego procesu hamującego angiogenezę. ⁴ Równie poważne było działanie dietylostilbestrolu (DES), który był stosowany poza zarejestrowanymi wskazaniami u kobiet z poronieniami w wywiadzie zgodnie z rejestracją przez US Food and Drug Administration (FDA) z 1947 roku. W 1971 roku FDA zareagowało na dowody wskazujące, że u płodów płci żeńskiej narażonych na DES występuje zwiększone ryzyko raka jasnokomórkowego pochwy, w odpowiedzi na wewnątrzmaciczną hipermetylację genów. ⁵

Mała masa urodzeniowa

Jak wiadomo, mutacje genetyczne, które typowo pojawiają się w bardzo długich przedziałach czasowych, są korzystne dla przetrwania gatunków i są na ogół nieodwracalne. Programowanie w wieku rozwojowym z kolei powstało w toku ewolucji, aby umożliwić płodowi przygotowanie się do warunków środowiska pozamacicznego, zwłaszcza do braku wody lub głodu. W warunkach głodu ograniczenie dostępu do matczynych składników odżywczych prowadzi do małej masy urodzeniowej u niemowląt, które w przeszłości przez całe życie funkcjonowałyby w środowisku o ograniczonej dostępności pożywienia. Nawiasem mówiąc, noworodki z małą masą urodzeniową często są określane jako „oszczędny fenotyp”, przejawiający się zwiększonym apetytem i spożywaniem dużych ilości pokarmu, wydajnym metabolizmem oraz ograniczeniem wydatków energetycznych – zaprogramowany „leń” (ryc. 2). ⁶ Hales i Barker zauważyli, że niemowlęta z małą masą urodzeniową i oszczędnym fenotypem odnosiłyby korzyści w środowisku o zmniejszonej dostępności pożywienia.

W Stanach Zjednoczonych mamy jednak do czynienia z noworodkami z „niezamierzenie oszczędnym fenotypem”. Kobiety z poważnymi schorzeniami często rodzą dzieci z małą masą urodzeniową, podczas gdy mniej niż wiek temu nie dożyłyby do wieku prokreacyjnego. Używanie substancji psychoaktywnych (np. kokaina, metamfetamina, tytoń) istotnie przyczynia się do ograniczenia wzrastania, a zapłodnienie pozaustrojowe wywołało gwałtowne zwiększenie liczby dzieci z małą masą urodzeniową w następstwie ciąż wielopłodowych. Podczas gdy w przeszłości wiele, jeśli nie większość, noworodków ze skrajnie małą masą urodzeniową by nie przeżyło, obecnie, dzięki poprawie opieki prenatalnej granica przeżywalności noworodków jest oceniania na 440 g. Przeżywające noworodki z małą masą urodzeniową, zaprogramowane na oszczędny fenotyp, otrzymują następnie bogatotłuszczową, wysokokaloryczną dietę, żyjąc w niewymagającym dużego wydatku energetycznego środowisku współczesnego Zachodu.

Zaprogramowana otyłość

Po części następstwem programowania w życiu płodowym jest otyłość, dominujący problem zdrowia publicznego. W Stanach Zjednoczonych osoby z nadwagą stanowią wśród dorosłych 66%, a 36% jest otyłych. ⁷ Rasa/pochodzenie etniczne są w nieodłączny sposób związane z otyłością u dzieci i nastolatków, która częściej występuje wśród Afroamerykanów, Amerykanów pochodzenia meksykańskiego i rdzennych Amerykanów w porównaniu z innymi grupami etnicznymi. ^{8, 9} Wyniki badań epidemiologicznych potwierdzają wpływ niedostatecznego odżywienia matki na programowanie zespołu metabolicznego. Barker i wsp. wykazali istotne zwiększenie częstości występowania zespołu metabolicznego wraz ze zmniejszeniem masy urodzeniowej. ² Jako czynnik przyczyniający się do wzrostu chorobowości mała masa urodzeniowa jest związana z istotnie częstszym występowaniem chorób serca w wieku dorosłym, nieprawidłową tolerancją glukozy i cukrzycą. Dodatkowo, najwięcej noworodków z małą masą urodzeniową rodzą czarne kobiety (11,8%) w porównaniu z białymi (7,1%) i Latynoskami (5,3%) oraz kobietami z Azji i wysp Pacyfiku (8,4%). ¹⁰

Jak omówiono powyżej, płód z fenotypem oszczędnym został przygotowany do środowiska pozamacicznego, w którym brakuje pożywienia. Gluckman i Hanson rozwinęli tezę „dopasowanie-niedopasowanie”, według której zaprogramowana otyłość ujawnia się wtedy, kiedy płód z oszczędnym fenotypem otrzymuje po urodzeniu wystarczającą lub nadmierną ilość składników odżywczych, a następnie jest żywiony bogatotłuszczową zachodnią dietą. ¹¹ W istocie szybkie „nadrabianie” wzrastania u dziecka z małą masą urodzeniową może stanowić czynnik predykcyjny otyłości w dzieciństwie i wieku dorosłym (ryc. 2). ⁶

Mechanizmy zaprogramowanej otyłości

Wyniki badań laboratoryjnych na zwierzętach ujawniły liczne możliwe mechanizmy metabolicznego programowania za pośrednictwem składników odżywczych i sygnałów hormonalnych oraz szlaków epigenetycznych. ^{12, 13, 14} Stężenie hormonów zmienia się w odpowiedzi na warunki wewnątrzmaciczne w celu zapewnienia przeżycia in utero oraz po urodzeniu, predysponując tym samym w wieku dorosłym do zmian w procesach fizjologicznych, a ostatecznie do rozwoju choroby. Liczne badania wykazały, że niedobory żywieniowe lub suplementacja mogą istotnie zmieniać odziedziczony fenotyp u myszy przez epigenetyczny proces, który zmienia metylację DNA i/lub upakowanie chromatyny (np. acetylację histonów, metylację). Geny kluczowe dla wzrastania i rozwoju, które mogą być regulowane epigenetycznie, obejmują receptory dla glikokortykosteroidów, peptydy regulujące apetyt/uczucie sytości, leptynę oraz transportery glukozy.

Badania przeprowadzone w naszym i w innych laboratoriach potwierdzają, że dzieci z małą masą urodzeniową jedzą więcej w następstwie zwiększonego apetytu oraz zmniejszonego uczucia sytości. W ośrodkach apetytu w mózgu (tzn. w jądrze łukowatym) stwierdza się zaburzone generowanie sygnałów w odpowiedzi na leptynę oraz zmniejszoną liczbę neuronów sytości. Powodując zwiększenie ilości przyjmowanego pożywienia, tkanka tłuszczowa u osoby z małą masą urodzeniową jest zaprogramowana na zwiększoną proliferację oraz magazynowanie tłuszczów. ¹⁵ Dodatkowe zmiany w różnych narządach, w tym w nerkach (zaburzona nefrogeneza), płucach (ograniczony rozwój pęcherzyków płucnych), łożysku (nasilona apoptoza) oraz łożysku naczyniowym (zmniejszone tworzenie naczyń) prawdopodobnie przyczyniają się do powstania fenotypu zespołu metabolicznego w wieku dorosłym.

Badania prowadzone na całym świecie zgłębiają mechanizmy i biomarkery zaprogramowanej otyłości oraz poszukują nowych metod zapobiegania jej i leczenia. Otyłość to nie tylko utrata samokontroli, ale wyraźne zaprogramowanie jednostki na zwiększony apetyt i magazynowanie tłuszczu.

Otyłość u matki

Wyniki badań u ludzi wskazują, że dodatkowo poza małą masą urodzeniową otyłość matki w okresie ciąży zwiększa u jej dziecka ryzyko otyłości w dzieciństwie i w wieku dorosłym. ¹⁶ Zwiększenie o 25-36% wartości wskaźnika masy ciała (BMI) u matek w ciągu ostatniej dekady przełożyło się na 25% zwiększenie liczby dzieci z dużą masą urodzeniową, u których stwierdza się zwiększenie masy tkanki tłuszczowej oraz zwiększone ryzyko otyłości w wieku dorosłym i cukrzycy w późniejszym okresie życia. Co ważne, skoro częstość występowania otyłości wśród ciężarnych wciąż się zwiększa, coraz większa liczba dzieci narażona jest w trakcie rozwoju na „otyłe środowisko wewnątrzmaciczne”. To zwiastuje samonapędzający się mechanizm wzrostu częstości otyłości. Wyniki badań na zwierzętach potwierdzają istnienie efektu programowania w wieku rozwojowym w odpowiedzi na wewnątrzmaciczny nadmiar składników odżywczych.

Wyniki badań epidemiologicznych potwierdzają zatem, że związek między masą urodzeniową a otyłością w wieku dorosłym, nadciśnieniem tętniczym i/lub insulinoopornością odzwierciedla krzywa w kształcie litery U. Prawdopodobnie to co najważniejsze – związek między wzrastaniem płodu a otyłością w późniejszym okresie i zespołem metabolicznym – stanowi raczej kontinuum niż odpowiedź progową. Istnieje zatem pewnie optymalna masa urodzeniowa (swoista dla każdej matki), przy której potencjał programowania otyłości jest minimalny.

Początkowo skupiano się na następstwach programowania w wieku ciążowym na występowanie zespołu metabolicznego. Obecnie stwierdzono, że środowisko wewnątrzmaciczne może wpływać na liczne choroby u dzieci i dorosłych, w tym na zaburzenia psychologiczne i behawioralne, autyzm, zaburzenia poznawcze, chorobę Alzheimera, astmę w wieku dziecięcym, zaburzenia autoimmunologiczne, osteoporozę i inne. Z potencjalnymi perinatalnymi czynnikami ryzyka, w tym małą masą urodzeniową, szczególnie związane jest istotne zwiększenie częstości występowania autyzmu. ¹⁸ Ponadto dzieci z autyzmem są zagrożone nadwagą i otyłością. ¹⁹ W patofizjologii autyzmu istotną rolę mogą odgrywać epigenetyczna dysregulacja metylacji DNA oraz modyfikacja histonów. ^{20, 21, 22}

Szkodliwe czynniki środowiskowe wpływające na układ endokrynny

Wyniki licznych badań wskazują, że zanieczyszczenia i czynniki środowiskowe wpływające na zaburzenie czynności układu endokrynnego mogą mieć podobny szkodliwy wpływ na programowanie u potomstwa. ²³ W lipcu 2012 roku FDA wystosowała oświadczenie, że butelki do picia dla niemowląt i kubeczki nie mogą zawierać bisfenolu A (BPA), często występującego składnika plastiku, który działa silnie estrogennie i potencjalnie może mieć wpływ na programowanie. Warto zauważyć, że BPA zawierają setki plastikowych przedmiotów, od plastikowych butelek po płyty CD.

Chociaż ekspozycja na BPA może mieć potencjalnie niekorzystny wpływ na niemowlęta i małe dzieci, narażenie w czasie ciąży może mieć podstępny wpływ na rozwój płodu, który ujawni się dopiero w wieku dorosłym. Badania na zwierzętach wykazały, że wewnątrzmaciczna lub w wieku noworodkowym ekspozycja na BPA jest związana z większą masą ciała, większym ryzykiem zachorowania na raka piersi lub raka gruczołu krokowego oraz zaburzeniem funkcji rozrodczych. ^{24, 25, 26} Proadipogenne działanie BPA jest dobrze udowodnione, w tym swoisty wpływ na proliferację adipocytów, różnicowanie i funkcję lipogenną. ²³

Dodatkowo, poza wpływem adipogennym, wykazano, że matczyna ekspozycja na BPA przyspiesza neurogenezę i migrację neuronów u myszy, co powoduje tworzenie się nieprawidłowej sieci neuronów. ^{27, 28} Istnieją przekonujące dowody, że skutki epigenetyczne wywołane przez BPA mogą być międzypokoleniowe. BPA wywołuje hipometylację DNA u myszy, a suplementacja u matki (donory grupy metylenowej, takie jak kwas foliowy i fitoestrogen genisteina) niweluje wywołane przez BPA skutki hipometylacji DNA. ²⁴

Następstwa kliniczne, metody leczenia i wnioski

Znajdujemy się w przełomowym momencie zmian w opiece prenatalnej zmierzających do osiągnięcia optymalizacji stanu zdrowia płodu i noworodka, co ma zapobiec lub zmniejszyć częstość występowania chorób pojawiających się w wieku dorosłym. Do tej pory dylematem pozostają podstawowe decyzje. Jakie jest optymalne odżywianie i optymalny przyrost masy ciała dla ciężarnych z niedowagą lub nadwagą? Czy korzystne jest przedwczesne urodzenie dziecka zbyt małego w stosunku do wieku ciążowego, co pozwoli uniknąć przedłużonego przebywania w niekorzystnym środowisku wewnątrzmacicznym? Czy w czasie ciąży powinniśmy unikać używania plastikowych pojemników zawierających BPA? Jakie jest odległe ryzyko/korzyści podawania glikokortykosteroidów matce w odniesieniu do programowania w trakcie rozwoju chorób wieku dorosłego? Jaka jest najskuteczniejsza strategia żywienia noworodka z małą masą urodzeniową?

Istniejące dowody potwierdzają, że ograniczenie szybkiego przyrostu masy ciała u noworodka może być korzystne. Również karmienie piersią może zmniejszać częstość występowania otyłości w dzieciństwie, podobnie jak masę ciała u karmiącej matki. ^{29, 30} Bez wątpienia nie ma pojedynczego mechanizmu lub ustalonego okna rozwojowego, które wpływa na rozwój każdego narządu lub układu. W związku z tym ostateczne leczenie płodów i noworodków musi być zindywidualizowane, a nie uniwersalne.

Co w takim razie doradzimy naszej ciężarnej Mary Jane? Z pewnością powinniśmy ją poinformować, że chociaż dowody są ograniczone, ekstremalne odżywianie się matki może mieć odległe niekorzystne działanie na jej dzieci. Należy jej zatem poradzić, aby utrzymała prawidłowy przyrost masy ciała i optymalnie urodziła dziecko z prawidłową masą ciała. Zaleca się suplementację folianów (które zmniejszają częstość występowania wad wrodzonych przez mechanizmy epigenetyczne). Potencjalne czynniki modulujące rozwój (dym tytoniowy, alkohol, zanieczyszczenia środowiska), jeśli to możliwe, należy zminimalizować. Ostatecznie decyzje dotyczące postępowania w okresie prenatalnym wymagają dodatkowych badań nad mechanizmami programowania rozwojowego oraz następstwami lub korzyściami wynikającymi ze zmienionego postępowania w okresie prenatalnym. Obecnie powinniśmy się opowiadać za normalizacją masy ciała matki w okresie przedkoncepcyjnym oraz wyrównaniem jej diety w czasie ciąży. Lekarze sprawujący opiekę prenatalną będą mieli do spełnienia coraz większą rolę w poprawie stanu zdrowia pacjentów w wieku dorosłym.

Contemporary OB/GYN, Vol. 58, No. 5, May 2013, p. 34. Fetal programming and adult obesity.