Epigenetyczna regulacja aktywności genów w odpowiedzi na stymulacje żywieniowe. Rola ginekologa-położnika w programowaniu zdrowia potomstwa

Waddington, który stworzył ewolucyjną i epigenetyczną biologię rozwoju, tj. gałąź biologii badającą pojawianie się określonych fenotypów w wyniku oddziaływań pomiędzy genami a produktami ich ekspresji, które nie są determinowane mutacjami jądrowego DNA ¹ . W swojej książce pt. „Strategia genów” z 1957 roku po raz pierwszy na świecie wytłumaczył, w jaki sposób omnipotencjalne komórki embrionalne różnicują się w odmienne, wysoce specjalistyczne tkanki, mimo że posiadają identyczny materiał genetyczny ² .

Na bazie epigenetyki wyrosła nutrigenomika – nowoczesna interdyscyplinarna dziedzina nauki zajmująca się badaniem wpływu składników żywieniowych na ekspresję genów, które warunkują ich prawidłowe funkcjonowanie lub występowanie chorób. Nutrigenomika korzysta z nauk podstawowych, m.in. z: genetyki, biologii molekularnej, biochemii, farmakologii, dietetyki czy bioinformatyki, i została stworzona z myślą o optymalizacji sposobu odżywiania człowieka wobec jego indywidualnych cech, także tych, które są dziedziczone rodzinnie lub wynikają z wpływów środowiskowych. Prowadzi to do stworzenia medycyny spersonalizowanej, gdyż profilowanie genomu wraz z aktualnymi wynikami badań biochemicznych krwi pozwoliłoby na zindywidualizowane rekomendacje w zakresie ustalenia zapotrzebowania na mikro- i makroelementy w diecie dla każdej jednostki ludzkiej. Nadrzędnym celem tej dziedziny wiedzy jest poprawa zdrowia populacyjnego poprzez interakcje gen–składnik pokarmowy już na etapie życia wewnątrzmacicznego, co może zmniejszyć ryzyko występowania pewnych chorób cywilizacyjnych w życiu osobniczym przyszłych pokoleń, takich jak: otyłość, zespół metaboliczny, miażdżyca i związane z tym choroby układu sercowo-naczyniowego, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca typu 2, choroby neurodegeneracyjne czy nowotworzenie.

W odniesieniu do kobiet planujących ciążę i ciężarnych stosuje się pojęcie „programowanie płodowe” (FP – fetal programming). Termin ten po raz pierwszy został użyty przez Davida Barkera, brytyjskiego epidemiologa specjalizującego się w epidemiologii chorób zakaźnych i przewlekłych, który stworzył teorię tzw. rozwojowych źródeł zdrowia i chorób (DOHaD – developmental origins of health and disease) ³ , co przyczyniło się do postępu w zakresie badań w obszarze epidemiologii reprodukcyjnej na całym świecie ⁴ . Barker na podstawie obserwacji wyników badań epidemiologicznych zauważył, że istotne czynniki środowiskowe, które „programują choroby dorosłych” oddziałują w życiu płodowym i mają często charakter niegenetyczny. Modulacje epigenetyczne mogą być indukowane w życiu płodowym przez wiele czynników, takich jak: składniki żywieniowe (zarówno przez ich niedobór, jak i nadmiar), stres, używki (tytoń, alkohol, środki psychoaktywne), ekspozycja na związki chemiczne (w tym leki), choroby matki (infekcje i choroby przewlekłe), profil hormonalny, aktywność fizyczna, stan psychofizyczny i wiele innych. Korzystne programowanie płodowe polega zatem na oddziaływaniu poprzez dietę i suplementację (w przypadku niedoborów żywieniowych), a także aktywny tryb życia i eliminację szkodliwego wpływu środowiska na ekspresję genów w celu poprawy stanu zdrowia noworodka i generowanie długofalowych korzyści dla prawidłowego funkcjonowania organizmu.

Powiązaniem wcześniejszych hipotez i przeniesieniem ich już na poziom mechanizmów genetycznych jest koncepcja odpowiedzi predyktywno-adaptacyjnej organizmu zaproponowana przez Petera Gluckmana i Marka Hansona w 2004 roku ⁵ . Teoria ta zakłada, że komórki płodu już w macicy przechodzą wiele zmian adaptacyjnych w odpowiedzi na bodźce związane ze stanem metabolizmu matki, np. na stężenie hormonów, glukozy, białka, lipidów. Na tej podstawie płód może „przewidzieć” i dostosować się do spodziewanego środowiska, które zastanie po urodzeniu. Niektóre odpowiedzi adaptacyjne mogą być od razu widoczne (np. w postaci hipotrofii lub makrosomii), inne zaś objawić się po latach (np. predyspozycja do otyłości, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy). Modulacje epigenetyczne stanowią zatem podstawę mechanizmu długoterminowego programowania wystąpienia choroby, który ujawnia się bezpośrednio po urodzeniu lub w życiu osobniczym bieżącego pokolenia i nie musi już podlegać darwinowskiej selekcji. Warto podkreślić, że obecnie ścierają się dwie koncepcje, które próbują wytłumaczyć zachodzące zmiany w epigenomie.

Barker formułując swoją hipotezę o tzw. oszczędnym fenotypie, zapożyczoną z epidemiologicznych kohortowych badań obserwacyjnych, przewidywał, że kraje, w których ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego (i związanych z tym niekorzystnych konsekwencji zdrowotnych) jest największe, to te, gdzie odżywianie kobiet w ciąży w latach powojennych było nieoptymalne – późniejsi 30-50-latkowie zostali zatem zaprogramowani do życia w warunkach, które według „przewidywań” płodu będą się charakteryzować brakiem pożywienia ⁶ . Barker argumentował, że mała urodzeniowa masa ciała płodu w okresie głodu ma kluczowy związek z adaptacyjną odpowiedzią i indukcją ekspresji genów wywołujących insulinooporność. Gdyby sytuacja żywieniowa się zmieniła i dostęp do żywności stał się nadmierny, należałoby się spodziewać epidemii otyłości, cukrzycy, chorób sercowo-naczyniowych (zawałów serca i udarów) i przedwczesnej śmierci. Podobnie obserwowany deficyt liczby nefronów w nerkach u dzieci z małą masą ciała po urodzeniu miałby znaczenie dla rozwoju nerkowopochodnego nadciśnienia tętniczego w późniejszym wieku.

Odmienną hipotezę przedstawił epidemiolog rozrodu Allen Wilcox, który zwraca uwagę na fakt, że urodzeniowa masa ciała jest często epifenomenem w innym łańcuchu przyczynowym i właśnie te inne przyczyny niż żywieniowe należałoby badać ⁷ . Punktem wyjścia dla tego wniosku była obserwacja populacji, w której urodzeniowe masy ciała dzieci nie mieszczą się w rozkładzie Gaussa. Mała masa ciała po urodzeniu jest silnie związana z ryzykiem zwiększonej zachorowalności i zgonu w pierwszym roku życia oraz w mniejszym stopniu z wystąpieniem zaburzeń rozwojowych w dzieciństwie i ryzykiem chorób w życiu dorosłym. Istotnymi przyczynami małej urodzeniowej masy ciała mogą być np. palenie tytoniu we wczesnej ciąży i wywołane tym zaburzenia funkcjonowania łożyska. Barker nie uważał, aby palenie tytoniu miało długotrwały wpływ na zdrowie potomstwa. Nikotynizm matki powoduje wewnątrzmaciczny asymetryczny deficyt wzrastania płodu i utratę tkanki tłuszczowej, ale nie upośledza budowy i funkcji ważnych dla życia narządów. Nadal nie znamy wszystkich konsekwencji epidemii palenia tytoniu przez kobiety w ciąży w drugiej połowie XX wieku. Następstwa te staną się widoczne, gdy dzieci urodzone przez matki palące tytoń osiągną kres swojego życia i być może tylko wtedy, gdy dzieci urodzone i obserwowane w kohortach z bogatymi danymi pod względem prenatalnych czynników zakłócających wewnątrzmaciczne wzrastanie osiągną ten wiek.

Jakkolwiek obie hipotezy są zgodne, że urodzeniowa masa ciała, która jest niższa od przewidywanej, jest wskaźnikiem ryzyka wystąpienia niekorzystnych następstw zdrowotnych.

Mechanizmy epigenetyczne

Teoria wpływu środowiska na rozwój i zdrowie człowieka zakłada, że proces dziedziczenia pewnych cech, w szczególności tych, które nie są determinowane sekwencją jądrowego DNA, odbywa się także pozagenowo. Mechanizmy epigenetyczne opierają się na ekspresji i supresji genów kodujących aktywne biologicznie białka, które sterują procesami metabolicznymi, prowadząc do pojawienia się pożądanych cech i funkcji ² .

Najbardziej istotnym mechanizmem epigenezy jest metylacja DNA, która polega na przyłączaniu grup metylowych (-CH₃) do jednego z nukleotydów, tj. cytozyny, w tzw. wyspach cytozynowo-guaninowych miejsc regulatorowych genów (CpG), co powoduje supresję w odczytywaniu tak zmienionego genu. Zmetylowany, chociaż nadal o prawidłowej sekwencji, gen znajduje się w jądrze komórkowym i w czasie podziałów mitotycznych będzie przekazywany komórkom potomnym, ale nie będzie funkcjonalny, więc efekt będzie taki, jakby komórka była tego genu pozbawiona. Drugi mechanizm epigenetyczny to modyfikacja poprzez metylację histonów, czyli zasadowych białek tworzących chromatynę, które odpowiadają za organizację przestrzenną DNA, a dzięki wolnym końcom mogą tworzyć wyższe stopnie upakowania materiału genetycznego w jądrze komórkowym. Proces metylacji histonów wpływa na gęste upakowanie chromatyny w nukleosomie, hamując tym dostępność DNA dla czynników odczytujących kod genetyczny, co prowadzi do wyciszenia aktywności genu. Trzecim mechanizmem jest interferencja mikroRNA – jednoniciowych, krótkich cząsteczek RNA o długości 16-29 nukleotydów regulujących ekspresję innych genów, głównie poprzez ich wyciszanie lub modyfikację. MikroRNA wpływa na upakowanie chromatyny lub aktywność enzymów metylotransferaz DNA (DNMT – deoxyribonucleic acid methyltransferase) w procesie transkrypcji z matrycy DNA i translacji na RNA, co powoduje kontrolowanie aktywności genu w zależności od zapotrzebowania na dane białko.

Znane czynniki żywieniowe o dużym potencjale metylacyjnym będące źródłem jednowęglowych reszt CH₃ to:

• S-adenozylometionina (pochodna metioniny)
• 5-metylotetrahydrofolian (aktywny biologicznie metabolit kwasu foliowego)
• cholina.

Niedobory cholinowo-folianowe będą wpływały na niedobór S-adenozylometioniny, a ich skutkiem będzie hipometylacja DNA. Kofaktory metabolizmu szlaku folianowego to witaminy z grupy B: witamina B₂ (ryboflawina), B₆ (pirydoksyna), B₁₂ (kobalamina).

Istnieją dostateczne dowody naukowe, że deficyt źródeł reszt metylacyjnych w diecie jest odpowiedzialny za niekorzystne odległe następstwa zdrowotne i jest odbiciem epigenetycznej odpowiedzi na ekspozycje perikoncepcyjne. Praca autorów skupionych w MRC International Nutrition Group jest prawdopodobnie pierwszym potwierdzeniem na materiale ludzkim, że matczyny status wysycenia czynnikami o potencjale metylacyjnym w momencie zapłodnienia koreluje z metylacyjnym wzorcem metastabilnych epialleli (ME – metastable epialleles) u potomstwa. Metastabilne allele to fragmenty rodzicielskiego DNA istotne dla rozwoju embrionalnego, które odpowiadają za różnicowanie komórek, zachowują swój wzorzec metylacyjny i są przekazywane potomstwu ⁸ .

Chińscy badacze Chen i wsp. również wykazali, że obniżony potencjał metylacyjny 15 z 24 genów leukocytów krwi obwodowej (mierzonych Methyl-Profiler PCR Array) spowodowany małym udziałem czynników metylacyjnych w diecie, badany w III trymestrze ciąży, skutkował porodem przedwczesnym i małą urodzeniową masą ciała u dziecka ⁹ .

Epigenetyczna rola folianów i witamin z grupy B

Jednym z pierwszych poznanych czynników epigenetycznych jest kwas foliowy (witamina B₉), którego niedobór we wczesnym okresie rozwoju zarodka może przyczyniać się do zaburzeń procesu neurulacji skutkujących wadami ośrodkowego układu, w tym wadą cewy nerwowej (WCN), a także wadami serca, układu moczowego, twarzoczaszki i kończyn. Kluczowym zadaniem kwasu foliowego jest dostarczanie reszt jednowęglowych związkom, które biorą udział w następujących procesach: w podziałach komórkowych (w tworzeniu kwasów nukleinowych), syntezie białek, metabolizmie aminokwasów (przemiana seryny i glicyny), katabolizmie histydyny do kwasu glutaminowego oraz w przekształcaniu homocysteiny (Hcy) do metioniny. Niedostateczna metylacja kwasów nukleinowych, białek, a przede wszystkim hiperhomocysteinemia prowadzą do zaburzeń semikonserwatywnej replikacji DNA w czasie szybkiej proliferacji komórek tarczy zarodkowej i trofoblastu, a później, w trakcie tworzenia się łożyska, powodują uszkodzenie śródbłonków naczyń m.in. poprzez gwałtownie postępujące zmiany aterogenne. Wykazano, że zmniejszona podaż folianów i/lub obniżona aktywność enzymu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR – methylenetetrahydrofolate reductase) ze względu na jej polimorfizmy skutkuje zwiększeniem stężenia Hcy o 72%. Przez to ryzyko wystąpienia WCN u potomstwa wzrasta u kobiet z obecnością polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP – single-nucleotide polymorphism) w genach MTHFR w loci 677C-T o 50% (homozygota TT) i o 80%, gdy współistnieje z polimorfizmem w loci 1298A-C (homozygota CC) ¹⁰ .

Upowszechnienie programów redukcji częstości WCN w krajach o niedostatecznej podaży folianów poprzez suplementację kwasu foliowego i fortyfikowanie nim żywności spowodowało zmniejszenie występowania WCN o 72% w grupach małego ryzyka i o 68% w grupie kobiet, które urodziły już dziecko z tą wadą. Brak większej skuteczności suplementacji kwasu foliowego jest tłumaczony faktem występowania WCN niefolianozależnych. W kolejnych badaniach wykazano, że zwiększone stężenie Hcy w surowicy obserwuje się również w przypadku deficytu koenzymów metabolizmu folianów, tj. witamin B₂, B₆ i B₁₂. Homocysteina jest produktem wewnątrzkomórkowego metabolizmu aminokwasu metioniny z białek pokarmowych i uwalniana jest do osocza. Nie jest wykorzystywana ponownie do syntezy białka i w dużych stężeniach działa szkodliwie na integralność śródbłonków naczyń. Organizm wytworzył ewolucyjnie 2 mechanizmy obronne przed hiperhomocysteinemią. Pierwszy z nich to przekształcenie Hcy w procesie transsulfuracji do cysteiny. W tej reakcji witamina B₆ działa jako koenzym β-syntazy cystationiny. Drugi mechanizm to ponowna remetylacja Hcy do metioniny. Witamina B₁₂ działa w tym przypadku jako koenzym syntazy metioniny. Witamina B₂ jest z kolei niezbędna przy redukcji kwasu foliowego do jego aktywnej formy – tetrahydrofolianu. Ryboflawina jest w tej reakcji donorem równoważników redukujących. Na podstawie obszernego przeglądu piśmiennictwa stwierdzono, że dla optymalnego metabolizmu szlaków reszt jednowęglowych w okresie organogenezy i placentogenezy, a przez to dla minimalizacji uszkodzeń DNA i prawidłowej angiogenezy i funkcji naczyń łożyska, suplementacja kwasu foliowego powinna być połączona z należną podażą witamin B₆ i B₁₂. Hiperhomocysteinemia jest czynnikiem ryzyka poronień nawykowych, niewydolności łożyska i wewnątrzmacicznego opóźnienia (zahamowania) wzrastania płodu oraz WCN. Furness i wsp. w swoich badaniach w 2013 roku wykazali, że suplementacja kwasu foliowego w II trymestrze ciąży wraz z podażą witamin B₆ i B₁₂ redukuje stężenie Hcy w surowicy, a kobiety z hiperhomocysteinemią i małymi stężeniami folianów i witamin B₆ i B₁₂ rodziły dzieci z hipotrofią ¹¹ .

Opublikowane w 2010 roku wyniki Wieloośrodkowego Ogólnopolskiego Badania Stanu Zdrowia Ludności (WOBASZ) wykazały, że co trzecia kobieta w Polsce w wieku reprodukcyjnym ma niedobory witaminy B₆, u co drugiej stwierdzono deficyty witaminy B₁₂, a 90% Polek nie dostarcza zalecanej dawki folianów z diety i suplementów ¹² . Na podstawie metaanalizy przeprowadzonej w 2014 roku przez Wanga i wsp. stwierdzono, że niedobory witaminy B₁₂ zwiększają ryzyko WCN 2,4 razy niezależnie od podaży kwasu foliowego ¹³ . Natomiast w badaniu przeprowadzonym przez Molloy i wsp. w 2009 roku dowiedziono, że ryzyko urodzenia dziecka z WCN było 5-krotnie większe u pacjentek z niedoborem witaminy B₁₂ w porównaniu z kobietami z prawidłowym jej stężeniem ¹⁴ .

Kolejnym epigenetycznym efektem suplementacji kwasu foliowego jest jego korzystny wpływ na rozwój behawioralny dzieci. W badaniach przeprowadzonych z udziałem 85 176 dzieci w wieku 8-9 lat wykazano, że przyjmowanie przez kobiety kwasu foliowego minimum miesiąc przed koncepcją i podczas I trymestru ciąży było powiązane ze zmniejszeniem występowania u ich potomstwa nadpobudliwości ruchowej (częstej w przypadku zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi [ADHD – attention deficit hyperactivity disorder]) oraz z redukcją wystąpienia autyzmu o 39% w porównaniu z grupą kobiet, które nie stosowały dodatkowej suplementacji w krytycznym okresie organogenezy ¹⁵ . Kolejne badanie, do którego włączono 38 954 dzieci w wieku 3 lat, dowiodło, że przyjmowanie przez matkę kwasu foliowego w okresie od 4 tygodnia przed koncepcją do 8 tygodnia ciąży wiązało się z redukcją ryzyka wystąpienia zaburzeń mowy aż o 45% ¹⁶ .

Epigenetyczna rola choliny

Cholina jest związkiem o dużym potencjale epigenetycznym. Jako prekursor fosfatydylocholiny jest niezbędna w dużych ilościach do: tworzenia błon komórkowych, mielinizacji aksonów komórek nerwowych, podziału komórek czy też do prawidłowego rozwoju łożyska. Jest także potrzebna do syntetyzowania acetylocholiny – jednego z głównych neurotransmiterów. Utlenowany w kłębuszkach nerkowych metabolit choliny, tj. betaina, służy jako donor reszt metylowych biorących udział w metylacji DNA, która moduluje epigenom płodu. Metabolizm choliny jest ściśle powiązany z metabolizmem folianów, witamin z grupy B oraz z metioniną. Wyniki obserwacyjnego badania potwierdziły, że mały udział choliny w diecie Amerykanek (<150 mg/24 h) jest niezależnym od podaży kwasu foliowego czynnikiem, który koreluje z podwyższonym ryzykiem wystąpienia WCN u potomstwa (4-krotny wzrost) i rozszczepu wargi/podniebienia (1,7-krotny wzrost) ¹⁷ . Podczas ciąży cholina z obu źródeł (produkcja endogenna oraz dieta) jest aktywnie przenoszona do płodu, jej stężenie jest 14-krotnie większe w tkankach płodu w porównaniu z jej stężeniem we krwi matki, stąd wynika zwiększone zapotrzebowanie na ten składnik diety w czasie ciąży. Co istotne, cholina usprawnia także aktywny transport kwasu dokozaheksaenowego (DHA) – ważnego składnika budulcowego mózgu oraz siatkówki oka – przez łożysko do płodu ¹⁸ . Niedawno ukazało się kilka prac, w których wykazano korzystny wpływ choliny na funkcję nabłonka naczyń krwionośnych łożyska. Wysokie dawki choliny (930 mg/ 24 h) przyjmowane przez kobiety w III trymestrze ciąży redukowały o 30% ilość rozpuszczalnej fms-podobnej kinazy tyrozynowej 1 (sFlt1 – soluble fms-like tyrosine kinase 1) hamującej korzystne działanie czynnika wzrostu nabłonka naczyniowego (VEGF – vascular endothelial growth factor), co łączyło się z poprawą przepływu krwi w łożysku ¹⁹ . Cholina wspiera łączenie się VEGF ze związaną z błoną naczyń krwionośnych kinazą tyrozynową (mFlt-1 – membrane fms-like tyrosine kinase 1), która uszczelnia naczynia i usprawnia przepływ krwi w łożysku. Zaburzenia naczyniowe w łożysku są jedną z głównych przyczyn występowania stanu przedrzucawkowego i hipotrofii płodu. Cholina ma także modulujący wpływ na aktywność osi podwzgórze–przysadka–nadnercze (HPA – hypothalamic–pituitary–adrenal axis) u rozwijającego się płodu. Podaż dużych dawek choliny redukuje aktywność przysadki mózgowej u dzieci w zakresie syntezy kortykotropiny (ACTH – adrenocorticotropic hormone), co skutkuje zmniejszeniem stężenia kortyzolu we krwi pępowinowej po urodzeniu o 33%. Zwiększona aktywność HPA prowadzi do wzrostu ryzyka rozwoju chorób wywoływanych stresem, tj. cukrzycy typu 2 i nadciśnienia ²⁰ .

Negatywne epigenetycznie czynniki żywieniowe

Zarówno niedożywienie, jak i otyłość są uznanymi negatywnymi czynnikami wpływającymi na epigenom u potomstwa. Niedostateczna podaż składników odżywczych w diecie kobiety w ciąży prowadzi do opóźnienia bądź zahamowania wewnątrzmacicznego wzrastania płodu.

Jedną z pierwszych grup badawczych były kobiety, które na różnych etapach ciąży doświadczyły skrajnego ograniczenia składników odżywczych – kohorta dzieci urodzonych w czasie panującego głodu w Holandii (od listopada 1944 roku do maja 1945 roku). Okres obserwacji trwał do końca 1996 roku. Niedożywienie matki (dzienne spożycie energetyczne w przedziale 400-700 kcal) w początkowym okresie ciąży przyczyniło się do wystąpienia problemu podwyższonego ciśnienia u jej dorosłego dziecka oraz do większej predyspozycji do otyłości ²¹ . Z kolei niedobory żywieniowe podczas II i III trymestru skutkowały zwiększoną częstością występowania cukrzycy typu 2, niekorzystnego profilu lipidowego, choroby niedokrwiennej serca, a także schizofrenii. Autorzy jednej z prac badali próbki krwi pobrane od 422 osób urodzonych podczas głodu w Holandii i wykazali, że niedożywienie matki na wczesnym etapie ciąży (do 10 tygodnia) skutkowało trwałymi zmianami w schemacie metylacji DNA u badanych 59-latków ²² . Na podstawie analiz wykazano zwiększoną metylację wysp CpG odpowiedzialnych za kodowanie genów związanych ze wzrostem, z rozwojem i metabolizmem.

Dane dotyczące kilku pokoleń żyjących w XIX wieku w szwedzkiej społeczności parafii Överkalix dostarczyły niezwykłych dowodów na to, jak tryb życia dziadków może wpływać na zdrowie ich wnucząt. Czasy niedoboru żywności ze względu na słabe zbiory były przeplatane latami obfitymi w pożywienie. Drastyczne zmiany w dostępności pożywienia, długie okresy głodu na przemian z okresami hiperalimentacji, wpływały – jak się okazało – negatywnie na długość życia dzieci oraz wnuków. Jeśli babka ze strony ojca przed osiągnięciem dojrzałości przeżyła rok, w którym nastąpiła drastyczna zmiana w ilości pożywienia, to jej wnuczki były narażone na 2-krotnie większe ryzyko zgonu związanego z chorobami kardiologicznymi ²³ .

Otyłość matek, szczególnie młodych kobiet w ciąży, jest obecnie globalną epidemią. World Health Organization (WHO) szacuje, że ponad 1,4 mld ludzi na całym świecie, tj. około 33% populacji, cierpi na otyłość (dane z 2013 roku). Przewiduje się, że w 2030 roku aż 3,3 mld ludzi, czyli blisko 58% dorosłej populacji, będzie miało nadwagę lub chorowało na otyłość ²⁴ . Szeroko zakrojone badania epidemiologiczne wykazały, że bogatokaloryczna dieta wysokotłuszczowa i węglowodanowa oraz brak aktywności fizycznej prowadzą do nadpodaży energetycznej i nadmiernej kumulacji tkanki tłuszczowej. Wyniki tych badań wskazują, że otyłość matczyna predysponuje potomstwo do niekorzystnych następstw kardiometabolicznych i neurorozwojowych, lecz mechanizmy występowania tych zmian są wciąż niejasne. Zaproponowano teorię imprintingu metabolicznego (czyli swoistego piętna rodzicielskiego), której twórcy próbują wyjaśnić obserwowane zjawisko, że potomstwo otyłych rodziców jest znacznie bardziej narażone na wystąpienie otyłości już w dzieciństwie, nadciśnienia tętniczego, a także cukrzycy typu 2 i zespołu metabolicznego ²⁵ . Warto przy tym podkreślić, że wskaźnik masy ciała (BMI – body mass index) matki wykazuje silniejszą korelację statystyczną z występowaniem wyżej wymienionych zaburzeń niż BMI ojca dziecka, ale – jak się wydaje – otyłość ojcowska poprzez nałożony imprinting (wzorzec metylacyjny epigenomu) gamet również może przyczyniać się do szkodliwego programowania płodu. Otyłość matczyna silnie koreluje także z zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego u dziecka, skutkując osłabieniem zdolności poznawczych, zwiększoną częstością występowania zaburzeń ze spektrum autyzmu ²⁶ , ADHD ²⁷ i mózgowego porażenia dziecięcego ²⁸ . Co istotne, dzięki posłużeniu się wysublimowanymi metodami biologii molekularnej, w tym profilowania posttranskrypcyjnego (analiza transkryptomiczna – analiza mikromacierzy całego genomu, wykonywana w celu zbadania globalnego profilu ekspresji RNA, może dostarczyć w czasie rzeczywistym informacji na temat chorób płodu, fizjologii i rozwoju jego tkanek), stwierdzono, że płyn owodniowy otyłych kobiet w II trymestrze ciąży ma proestrogenny i prozapalny profil z podwyższoną aktywnością genów antyapoptotycznych i genów związanych z odpowiedzią na stres oksydacyjny w porównaniu z płynem owodniowym ciężarnych o prawidłowej masie ciała ²⁴ . Na podstawie badań krwi pępowinowej u noworodków wykazano u dzieci otyłych matek wyższe stężenie leptyny i cytokin prozapalnych, a ich fenotyp wykazywał wyższy procent tkanki tłuszczowej i insulinooporność w porównaniu z dziećmi urodzonymi przez szczupłe kobiety ²⁹ .

Zadania ginekologa-położnika

Rolą lekarza ginekologa-położnika w opiece nad kobietą planującą ciążę i będącą w ciąży w aspekcie programowania płodowego jest przede wszystkim identyfikacja niekorzystnego wpływu czynników o negatywnym potencjale epigenetycznym i zalecanie – o ile to możliwe – unikania ich oddziaływania na organizm dziecka w okresie prenatalnym. Istnieje wiele czynników środowiskowych, na które kobiety mogą mieć wpływ, chociaż nie zawsze są w stanie całkowicie je wyeliminować. Dotyczy to np. źródła przewlekłego stresu, który jest przyczyną utrzymującej się hiperkortyzolemii, co również niekorzystnie wpływa na rozwój behawioralny dziecka. Ponadto staranne leczenie chorób przewlekłych, takich jak cukrzyca, oraz odpowiednia kontrola glikemii w cukrzycy ciążowej są ważnymi prognostykami dla programowania zdrowia płodu. Hiperglikemia u ciężarnych jest również uznanym czynnikiem wywołującym modyfikacje epigenetyczne – zwiększa ryzyko rozwoju makrosomii i nietolerancji glukozy u dziecka ³⁰ . Istotnym zadaniem ginekologa-położnika jest także promowanie zdrowego, aktywnego trybu życia w ciąży, jak również odpowiedniej, szeroko opisanej w niniejszym artykule suplementacji czynników o potencjale metylacyjnym.

Tabela 1. Dane zbierane podczas 4 przeprowadzonych telefonicznie i wspomaganych komputerowo wywiadów z kobietami w ciąży i matkami w ramach programu DNBC

Bardzo ciekawą inicjatywą w zakresie obserwacji wyników programowania płodowego jest Danish National Birth Cohort (DNBC) ³¹ . Badania rozpoczęto w 1999 roku, a więc obserwacje zdrowia populacji duńskich dzieci w odpowiedzi na potencjalne czynniki epigenetyczne działające na rodziców trwają już 23 lata i ciągle są uzupełniane o dane pozyskane z kolejnych roczników. Wywiady przeprowadzane są z matkami czterokrotnie, tj. w 12 i 30 tygodniu ciąży oraz w 6 i 18 miesiącu życia ich dzieci. Każdy wywiad zbierany jest telefonicznie (i wspomagany komputerowo) i trwa 10-15 min. Pozyskiwane informacje zostały przedstawione w tabeli 1. W tym systemie oprócz zbierania danych epidemiologicznych zwracana jest uwaga kobietom w ciąży i młodym matkom na zachowania prozdrowotne – wskazuje się na długoterminowy wpływ niekorzystnych czynników działających w ciąży i we wczesnym okresie życia dziecka na zdrowie jej potomstwa. Wyniki tych populacyjnych, kohortowych badań pozwolą w przyszłości na weryfikację hipotez dotyczących wpływu czynników środowiskowych na plastyczność zmian epigenetycznych.

Wszystko dziś wskazuje na to, że w haśle głoszonym przez DNBC „Dziewięć miesięcy na całe życie” prawdopodobnie ujęto zbyt wąski przedział czasowy. Obecnie dzięki badaniom epigenomu wiemy, że indukcja ekspresji genów może być długotrwała i przenoszona na następne pokolenia.