Rola białka w programowaniu metabolicznym otyłości u dzieci i młodzieży

termin „programowanie żywieniowe”, zgodnie z którym zarówno niedobór, jak i nadmiar w diecie pewnych składników pokarmowych w krytycznych okresach życia mogą wywoływać długotrwałe konsekwencje ² . Najwrażliwszymi na programowanie metaboliczne, w tym żywieniowe, etapami życia są okres ciąży i niemowlęctwa (pierwsze 1000 dni życia dziecka) ³ .

Prekursorem teorii programowania metabolicznego był lekarz i naukowiec David Barker, który w latach 80. XX wieku opracował hipotezę (hipoteza Barkera) zakładającą występowanie zależności między małą urodzeniową masą ciała dzieci a epidemią chorób sercowo-naczyniowych w późniejszych latach. W kolejnych badaniach została potwierdzona zależność między małą urodzeniową masą ciała a występowaniem nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii, udaru mózgu i cukrzycy typu 2 w wieku dorosłym ⁴ . Mechanizm programowania metabolicznego jest złożony. Mogą na niego wpływać: predyspozycje genetyczne, ekspresja genów regulowana przez składniki odżywcze i modyfikacje epigenetyczne. Równie ważne jest oddziaływanie czynników środowiskowych podczas rozwoju wewnątrzmacicznego i niemowlęcego dziecka. Odgrywają one kluczową rolę w występowaniu różnych chorób w dorosłym życiu ^{5, 6} .

Jedną z chorób, która może zostać zaprogramowana metabolicznie, jest otyłość. W badaniach zaobserwowano związek między szybkim przyrostem masy ciała niemowląt a późniejszym ryzykiem rozwoju u nich nadwagi i otyłości ^{7, 8, 9} . Na podstawie metaanalizy Druet i wsp. stwierdzili, że zwiększenie o jedno odchylenie standardowe (SD – standard deviation) masy ciała (Z-score; Z-score definiuje się jako liczbę odchyleń standardowych od średniej normy określonej dla danej populacji) w pierwszym roku życia wiąże się z 2-krotnie większym ryzykiem wystąpienia otyłości u dzieci i o 23% wyższym ryzykiem zachorowania na nią w wieku dorosłym ¹⁰ . Uważa się, że okres niemowlęctwa jest kluczowym oknem programowania metabolicznego, ponieważ narządy dzieci w tym wieku nadal (tak jak w życiu płodowym) zachowują znaczną plastyczność w celu dostosowania się do ekspozycji żywieniowych i środowiskowych ^{11, 12, 13, 14} .

Występowanie otyłości na całym świecie wzrasta w zastraszającym tempie, szczególnie wśród dzieci i młodzieży. World Health Organization (WHO) szacuje, że jeśli utrzymają się obecne trendy, to do 2025 roku liczba niemowląt i małych dzieci z nadwagą wzrośnie do 70 mln ¹⁵ . W dzieciństwie najszybszy przyrost masy ciała przypada między 2 a 6 rokiem życia, a 90% trzylatków ze stwierdzoną otyłością choruje na nadwagę lub otyłość w trakcie okresu dojrzewania. Otyłość u dzieci wiąże się z wczesnym występowaniem chorób towarzyszących, które kiedyś uważano za typowe dla wieku dorosłego, np. cukrzycy typu 2 ¹⁶ . W Polsce u ponad 30% dzieci w wieku 1-3 lat stwierdza się nadmierną masę ciała. Dlatego ten wczesny wiek stanowi krytyczny moment do przeprowadzenia interwencji ukierunkowanych na przyszłe zdrowie dziecka ¹⁷ .

Hipoteza wczesnej podaży białka

Jednym ze składników diety, któremu przypisuje się rolę epigenetyczną w kształtowaniu ryzyka rozwoju otyłości, jest białko. Szybki przyrost masy ciała w niemowlęctwie jest jednym z mechanizmów leżących u podstaw tzw. hipotezy wczesnej podaży białka. Koncepcja ta zakłada, że nadmierne spożycie białka w niemowlęctwie zwiększa ryzyko rozwoju otyłości w późniejszym wieku ¹⁸ . Głównym źródłem tego składnika w diecie niemowląt jest mleko matki lub mleko modyfikowane. Jednak spożycie białka przez niemowlęta karmione mlekiem modyfikowanym przebiega inaczej niż u dzieci karmionych piersią. Z wiekiem zapotrzebowanie na ten składnik się zmniejsza, tymczasem jego zawartość w mieszankach jest stała. Dlatego spożycie białka przez niemowlęta karmione mlekiem modyfikowanym – jak potwierdzono w badaniach – przewyższa ich zapotrzebowanie, co może mieć związek ze zwiększeniem ryzyka otyłości ^{19, 20} . W przeciwieństwie do stosunkowo niewielkiej różnicy w spożyciu energii karmienie tradycyjnym preparatem mleka modyfikowanego (o standardowej zawartości białka) wiąże się ze spożyciem białka większym o 55-80% – zostało to obliczone na podstawie całkowitego spożycia azotu ¹⁹ . Różnica ta może być jeszcze większa, biorąc pod uwagę, że blisko jedna czwarta zawartości azotu w mleku kobiecym składa się z niebiałkowych związków azotowych, a znaczna część biofunkcyjnych białek mleka kobiecego jest odporna na trawienie w jelitach i wydalana z kałem w nienaruszonej formie ^{20, 21} . W jednym z badań analizowano wpływ mleka modyfikowanego o niskiej zawartości białka 1,61 g/100 kcal i mleka modyfikowanego o zawartości białka 2,15 g/100 kcal na rozwój niemowląt. Do badania włączono 3-miesięczne dzieci urodzone przez matki z nadwagą i otyłością, które do ukończenia roku były karmione mlekiem modyfikowanym. Niemowlęta, którym podawano mieszankę niskobiałkową, przybierały na wadze znacznie wolniej od dzieci karmionych mieszanką wysokobiałkową ²² . Podobne wyniki uzyskano u niemowląt matek bez otyłości ²³ . W badaniach tych zaobserwowano również, że mleko modyfikowane o niskiej zawartości białka wspiera prawidłowy wzrost. Wyniki te sugerują zatem, że zmniejszenie ilości białka w mlekach modyfikowanych jest bezpieczne, a ograniczenie ogólnego dużego spożycia tego składnika w okresie niemowlęcym zbliża jego spożycie do ilości przyjmowych przez niemowlęta karmione piersią. To zaś może zmniejszyć ryzyko późniejszego rozwoju nadwagi i otyłości.

Hipotezę wczesnej podaży białka potwierdzono ostatecznie w dużym międzynarodowym badaniu klinicznym Childhood Obesity Project (CHOP), przeprowadzonym w 5 krajach europejskich, do którego włączono 1678 zdrowych niemowląt urodzonych o czasie z urodzeniową masą ciała odpowiednią dla wieku ciążowego ^{14, 18, 21} . Dzieci losowo przydzielano do grupy karmionej konwencjonalną mieszanką mleczną o wysokiej zawartości białka (11,1% energii, tj. 2,05 g/100 ml) lub do grupy karmionej izoenergetyczną formułą interwencyjną o zmniejszonej zawartości białka, zbliżonej do mleka kobiecego (7,1% energii, tj. 1,25 g/100 ml). Po ukończeniu 6 miesiąca życia niemowlęta otrzymywały mleko następne o wysokiej lub niskiej zawartości białka (odpowiednio: 8,8% energii i 17,6% energii). Randomizacja miała charakter podwójnie ślepej próby. Zaobserwowano, że duża podaż białka zwiększa w osoczu i tkankach stężenia aminokwasów insulinogennych, które są mediatorami wzrostu insuliny i insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1 (IGF – insulin-like growth factor 1), co indukuje większy przyrost masy ciała i odkładanie się tkanki tłuszczowej, powodując wzrost ryzyka otyłości w wieku 2 lat. Mniejsza podaż białka była związana z obniżeniem stężenia niezbędnych aminokwasów w osoczu, co świadczy o mniejszym zaopatrzeniu w białko (preparaty mleka modyfikowanego zastosowane w badaniu miały taki sam skład aminokwasowy), oraz ze zmniejszeniem wydzielania insuliny i IGF1, jak również z normalizacją wskaźnika masy ciała (BMI – body mass index) w wieku 2 lat w porównaniu z grupą referencyjną karmioną piersią ^{18, 24, 25} .

W dalszej obserwacji badanych dzieci do 6 roku życia wykazano długotrwały wpływ wczesnego żywienia na późniejsze zdrowie. Sześcioletnie dzieci, które w przeszłości były karmione piersią, miały znacznie niższy BMI od ich rówieśników, którym w niemowlęctwie podawano tradycyjne preparaty mleka modyfikowanego o wysokiej zawartości białka, co zgadza się z wynikami badań obserwacyjnych ²⁶ . Natomiast BMI dzieci, które w pierwszym roku życia otrzymywały eksperymentalną formułę mleka modyfikowanego o obniżonej zawartości białka (ale jednakowej zawartości energii), był znacznie niższy niż dzieci w grupie kontrolnej i nie różnił się od BMI dzieci z grupy referencyjnej karmionej piersią ²⁷ . Mniejsza podaż białka w okresie niemowlęcym zmniejszała ryzyko otyłości we wczesnym wieku szkolnym odpowiednio 2,43-krotnie (nieskorygowane ryzyko względne) lub 2,87-krotnie (skorygowane ryzyko względne). W badaniu CHOP wykazano również zwiększenie zawartości tłuszczu trzewnego przy niezmienionej ilości tłuszczu podskórnego u dzieci w wieku 5 lat, które otrzymywały w niemowlęctwie większą ilość białka ²⁸ . Dowiedziono, że stosowanie wysokobiałkowej mieszanki mlecznej w pierwszym roku życia wiąże się z odkładaniem tkanki tłuszczowej od 2 roku życia, co podwaja ryzyko nadmiaru tkanki tłuszczowej w wieku 6 lat w porównaniu z mlekiem modyfikowanym o obniżonej zawartości białka. W badaniu tym potwierdzono zatem hipotezę, że u dzieci karmionych mlekiem modyfikowanym o obniżonej zawartości białka ryzyko wystąpienia otyłości w wieku 6 lat jest mniejsze ²⁹ .

Potencjalne mechanizmy metaboliczne

W badaniu CHOP u dzieci karmionych mlekiem modyfikowanym o zwiększonej ilości białka zaobserwowano podwyższone stężenie aminokwasów rozgałęzionych (BCAA – branched-chain amino acids) w osoczu (leucyny, izoleucyny i waliny) przy niezwiększonym stężeniu innych aminokwasów. Autorzy twierdzą, że może to być przyczyną nadmiernego przyrostu masy ciała i tkanki tłuszczowej u dzieci, u których stosowano mieszankę bogatą w białko, w porównaniu z dziećmi karmionymi piersią ³⁰ . W badaniach na zwierzętach wykazano, że aminokwasy są silniejszymi stymulatorami uwalniania IGF1 niż glukoza ³¹ . U 4-tygodniowych szczurów będących przez tydzień na diecie o zawartości białka wynoszącej 15% (zamiast 5%) zaobserwowano ponad 4-krotny wzrost IGF1 w surowicy. Aminokwasy również znacząco wpływają na wydzielanie insuliny, pełniąc kluczową funkcję regulacyjną w szlakach anabolicznych i odkładaniu lipidów podczas wczesnego wzrostu ^{32, 33} . Podstawowym stymulatorem dla insuliny jest glukoza, ale jej wpływ na wydzielanie tego hormonu jest znacznie osłabiony w sytuacji małej podaży białka ³⁴ . W badaniach z udziałem ludzi również potwierdzono potencjalną rolę aminokwasów w regulacji wzrostu ¹⁴ . Kirchberg i wsp. dostarczają nowych dowodów na potwierdzenie hipotezy, że BCAA odgrywają kluczową rolę we wpływie diety wysokobiałkowej na β-oksydację i magazynowanie tłuszczu. Autorzy wskazują, że duża zawartość białka w preparatach mleka modyfikowanego dla niemowląt, powodująca zwiększenie ilości BCAA w osoczu, wpływa na nasycenie szlaku degradacji BCAA, co z kolei hamuje początkowy etap β-oksydacji i prowadzi w ten sposób do wczesnego szybkiego przyrostu masy ciała i odkładania się tłuszczu ³⁵ .

Innym postulowanym szlakiem, w którym aminokwasy i czynniki wzrostu (insulina i IGF1) mogą skutecznie modulować odpowiedź metaboliczną i wzrost masy ciała u dzieci, jest kinaza treoninowo-serynowa, tzw. ssaczy cel rapamycyny (mTOR – mammalian target of rapamycin). Jest ona najważniejszym regulatorem kontroli proliferacji, różnicowania, wzrostu i przeżycia komórek. Szlak ten stanowi skomplikowany system, w którym metabolizm i wzrost są regulowane przez dietę. Na podstawie poczynionych obserwacji można wysunąć wniosek, że jego regulacja przez aminokwasy może kontrolować metabolizm energetyczny całego ciała, masę ciała i wzrost tkanki tłuszczowej, co oczywiście wymaga dalszych badań, zwłaszcza prospektywnych w populacji dzieci ^{34, 36} .

Preparaty mleka modyfikowanego

W krajach Unii Europejskiej skład produktów specjalnego przeznaczenia żywieniowego jest uregulowany przez Dyrektywę Komisji Europejskiej (2013/46/EU z dnia 28 sierpnia 2013 roku). Określono w niej, że minimalna zawartość białka w preparatach do dalszego żywienia niemowląt wynosi 1,8 g/100 kcal, a maksymalna – 3,5 g/100 kcal. W opinii panelu ekspertów European Food Safety Authority (EFSA) znajdują się zalecenia zmniejszenia maksymalnej zawartości białka do 2,5 g/100 kcal w mieszankach mleka opartych na białku mleka krowiego oraz do 2,8 g/100 kcal w mieszankach zawierających izolowane białko sojowe lub białko hydrolizowane ³⁷ . Jednocześnie eksperci podkreślili, że podane górne wartości nie powinny być traktowane jako docelowe, a raczej graniczne, których nie należy przekraczać. Uznali, że nie ma dowodów na fizjologiczne zapotrzebowanie na tak duże ilości białka, a jednocześnie uzyskane dowody wskazują na zwiększenie ryzyka rozwoju otyłości w następstwie nadmiernego spożycia tego składnika pochodzącego z mleka modyfikowanego. W najnowszej opinii EFSA (2017 rok) rekomenduje zmniejszenie minimalnej ilości białka w preparatach mleka modyfikowanego przeznaczonych do dalszego żywienia niemowląt do 1,8 g/100 kcal ³⁸ . Nowe technologie umożliwiły poprawę jakości biologicznej białka, co pozwoliło na obniżenie jego zawartości w mleku modyfikowanym.

Białko w diecie małych dzieci – przegląd badań

Od momentu wprowadzenia do diety dziecka pokarmów stałych spożycie przez niego białka się zwiększa w porównaniu z okresem wyłącznego karmienia mlekiem, podczas gdy zapotrzebowanie na ten składnik zmniejsza się wraz z wiekiem ³⁹ . Jednak dowody na to, jaką rolę odgrywa białko z diety w programowaniu otyłości po okresie niemowlęctwa, są ograniczone.

Istnieją dane z niektórych prospektywnych badań dotyczących związku między spożyciem białka (ocenianym zarówno jako białko całkowite (g/24 h), jak i jako odsetek energii z białka) przez dzieci w wieku 2 lat a ryzykiem otyłości w dzieciństwie i młodości. W części z nich potwierdzono istnienie zależności między spożyciem białka ponad fizjologiczną normę a rozwojem otyłości, w pozostałych nie odnotowano jednak takiej korelacji.

Dwie dekady temu we francuskim badaniu ELANCE wykazano, że duże spożycie białka w wieku 2 lat wiązało się z wczesnym rozwojem otyłości z odbicia (AR – adiposity rebound), wysokim BMI i większą grubością fałdów skórnych w wieku 8 lat ²⁰ .

W jednym z największych badań tzw. badaniu Gemini, prowadzonym w grupie 2154 bliźniąt w Wielkiej Brytanii, zaobserwowano większe BMI i przyrost masy ciała w 36 miesiącu życia u dzieci, które spożywały 15% energii z białka, a także większe BMI i przyrost masy ciała w 60 miesiącu życia wśród dzieci, które spożywały 16% energii z białka ⁴⁰ . Autorzy podkreślają, że duże spożycie białka może jednak wpływać na wystąpienie otyłości lub przyrost beztłuszczowej masy ciała, nie zaobserwowano jednak tego związku ze wzrostem. Co więcej, urodzeniowa masa ciała bliźniąt jest zazwyczaj niska, a przecież ona sama w sobie stanowi czynnik ryzyka otyłości.

W innym badaniu podłużnym w Niemczech oceniano związek między spożyciem białka po 6, 12 i 18-24 miesiącach a wzrostem (masa ciała, wzrost, BMI i grubość fałdu skórnego) w wieku 7 lat ⁴¹ . Nie stwierdzono istotnych zależności między dużym spożyciem białka w 6 i 12 miesiącu życia a BMI lub procentem tkanki tłuszczowej w wieku 7 lat. Jednak duże spożycie białka (zdefiniowane jako większe niż mediana spożycia w badanej populacji – 2,6-3 g/kg m.c./24 h) zarówno w 12, jak i 18-24 miesiącu życia zwiększało BMI i procent tkanki tłuszczowej odpowiednio o 0,29 SD i 1,36%. Wyniki innych badań były niejednoznaczne.

W badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym w Danii, w którym oceniano wpływ ilości spożywanego białka po 9 miesiącach życia na masę, wzrost i grubość fałdów skórnych po 10 latach ⁴² , odnotowano związek między spożyciem białka a masą i wzrostem, ale nie zaobserwowano tej zależności między BMI a grubością fałdów skórnych.

W badaniu przeprowadzonym w Szwecji zaobserwowano dodatni związek między BMI dzieci w wieku 4 lat a bezwzględnym spożyciem białka (g/24 h) w 17-18 miesiącu życia, ale nie wykazano tej zależności w odniesieniu do procentu energii ⁴³ .

W kolejnym badaniu, w którym stosowano pomiary BMI od niemowlęctwa do 15 roku życia, nie zaobserwowano związku między spożyciem białka a tym wskaźnikiem ⁴⁴ .

W dwóch innych badaniach stwierdzono zależność między spożyciem białka a BMI u dziewcząt, ale nie u chłopców, chociaż w jednym badaniu wykryto również tendencję do wcześniejszego wystąpienia AR przy najwyższym odsetku energii spożytej z białka u chłopców, nie zaś u dziewcząt ^{41, 45} . Warto również zauważyć, że w żadnym badaniu nie wykazano negatywnego związku między dużym spożyciem białka a wzrostem u małych dzieci.

Podsumowanie

Ograniczenie spożycia białka w niemowlęctwie poprzez obniżenie jego zawartości w mleku modyfikowanym zmniejsza ryzyko wystąpienia w przyszłości nadwagi i otyłości. Dowody naukowe z badań eksperymentalnych na istnienie związku między spożyciem białka z diety po okresie niemowlęctwa a ryzykiem rozwoju otyłości w późniejszym wieku są niespójne.

Grant edukacyjny