Znaczenie kliniczne obecności przerzutów nowotworowych w węzłach chłonnych w leczeniu raka szyjki macicy

powikłań, jakie są następstwem tego zabiegu. Zalicza się do nich powikłania śródoperacyjne, takie jak: krwotok, uszkodzenie moczowodu i uraz w obrębie autonomicznego układu nerwowego, oraz powikłania odległe: limfocele i obrzęk limfatyczny. W myśl obecnie obowiązujących rekomendacji do tej operacji kwalifikują się pacjentki w stadium zaawansowania choroby do IB1 i IB2 według klasyfikacji International Federation of Gynaecology and Obstetrics (FIGO) z 2018 roku ¹ .

Warto zwrócić uwagę, że leczenie chirurgiczne powinno być prowadzone w takich przypadkach, w których dzięki wykonaniu tej procedury pacjentka może uniknąć chemioradioterapii. Natomiast w sytuacji gdy z góry wiadomo, że chora będzie leczona radykalnie radiochemioterapią, wybiera się drugą opcję terapeutyczną, ponieważ liczba powikłań wzrasta po skojarzeniu tych dwóch radykalnych metod postępowania ² . Średni wiek kobiet w momencie postawienia diagnozy raka szyjki macicy wynosi 53 lata, ale ryzyko zachorowania stopniowo rośnie od ukończenia 25 lat ³ . Biorąc pod uwagę długi oczekiwany czas życia po leczeniu u pacjentek z wczesną postacią tego nowotworu, powinno się dołożyć wszelkich starań, aby jego jakość była jak najlepsza, a leczenie jak najmniej inwazyjne. Nie oznacza to, że limfadenektomia całkiem straciła już na znaczeniu. W codziennej praktyce należy jednak zwrócić większą uwagę na badania obrazowe, głównie rezonans magnetyczny (MR) i pozytonową tomografię emisyjną sprzężoną z badaniem tomografii komputerowej (PET-CT – positron emission tomography–computed tomography), oraz na zabiegową diagnostykę układu chłonnego: badanie wartowniczego węzła chłonnego (SLN – sentinel lymph node) i laparoskopową limfadenektomię diagnostyczną ⁴ . Procedura badania SLN stanowi obecnie trend w leczeniu raka szyjki macicy. W ciągu ostatnich 10 lat jej zastosowanie wzrosło od 0,8% do 15,2% przypadków ⁵ .

Pięcioletnie przeżycie pacjentek z wczesnymi postaciami klinicznymi raka szyjki macicy (IA1-IB2) wynosi 83,3-95,8%, natomiast w wyższych stadiach zaawansowania choroby, gdy węzły chłonne są już zajęte przez naciek nowotworowy, wynosi ono 46,3% ⁶ . Różnica ta była jedną z podstaw wprowadzenia w 2018 roku nowej klasyfikacji FIGO ^{2, 6, 7} . Pacjentki z wczesnymi postaciami raka szyjki macicy (dawniej IA2-IIA1), u których zostanie potwierdzona obecność przerzutów w węzłach chłonnych (p – w wyniku histopatologicznym i r – w badaniu radiologicznym), są przydzielane według nowej klasyfikacji do grupy IIIC1 lub IIIC2 ² . Przerzuty do węzłów chłonnych są niezależnym czynnikiem rokowniczym w prognozowaniu nawrotu choroby nowotworowej po zabiegu operacyjnym, a węzły chłonne okołoaortalne drugim najczęstszym miejscem jej wznowy po leczeniu pierwotnym ^{2, 4, 8, 9} . W wielu badaniach wykazano, że grupa IIIC nie jest jednorodna pod względem odległych wyników leczenia ^{6, 10, 11} . Heterogenność dotycząca całkowitego przeżycia w tej grupie wynika z faktu, że kwalifikacja odbywa się tylko na podstawie obecności przerzutów w węzłach chłonnych, a nie uwzględnia się: wielkości pierwotnego ogniska, stopnia naciekania podścieliska, zajęcia przestrzeni limfatycznych i innych cech ¹² .

Należy zwrócić też uwagę na mikroprzerzuty (MIC – micrometastases) do węzłów chłonnych, które traktuje się analogicznie do innych nowotworów, np. raka piersi, i uwzględnia w stagingu ¹³ . W raku szyjki obecność mikroprzerzutów w węzłach chłonnych automatycznie kwalifikuje chore do grupy IIIC, natomiast stwierdzenie izolowanych komórek nowotworowych (ITC – isolated tumor cells) powinno być jedynie odnotowane ^{7, 14, 15} . Ostatnio wykazano w badaniu z udziałem dużej grupy prawie 1000 chorych, że dopiero ogniska przerzutów w węzłach powyżej 0,4 mm wpływają na wzrost ryzyka wznowy ¹⁶ . W najnowszej metaanalizie Guani i wsp. potwierdzili, że obecność MIC wpływa negatywnie na czas przeżycia wolnego od choroby (DFS – disease-free survival) i przeżycie całkowite (OS – overall survival), podobnie jak wspólna ocena MIC i ITC, dlatego tę kwestię należy rozstrzygnąć w prospektywnych badaniach ¹⁷ . W ginekologii onkologicznej dotychczas nie weryfikowano wpływu MIC lub ITC na rokowanie pacjentek w badaniach randomizowanych. Z wcześniejszych badań wiadomo, że liczba usuniętych w czasie limfadenektomii węzłów chłonnych nie jest czynnikiem rokowniczym. Niemniej wraz ze wzrostem liczby usuniętych węzłów chłonnych zwiększa się prawdopodobieństwo wycięcia węzłów zajętych przez naciek nowotworowy, co pozwala właściwie określić stopień zaawansowania choroby oraz może mieć wpływ na wiarygodność współczynnika LNR (lymph node ratio). LNR to stosunek liczby przerzutowych do wszystkich usuniętych węzłów chłonnych. Parametr ten wydaje się klinicznie przydatny w ocenie odległych wyników leczenia miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy ¹⁸ . Potwierdzono bowiem, że liczba przerzutowych węzłów chłonnych oraz wskaźnik LNR są niezależnymi czynnikami rokowniczymi odległych wyników leczenia ocenianych za pomocą takich parametrów, jak: czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS – progression-free survival), DFS i OS ^{18, 19, 20, 21, 22, 23} .

Przedmiotem dyskusji pozostaje poziom adekwatnej limfadenektomii. Nietrudno sobie wyobrazić, że w przypadku wykazania przerzutów w 5 węzłach z 30 usuniętych LNR wyniesie 0,17, a w przypadku usunięcia 10 – LNR będzie się równać 0,5. Na zmniejszenie zakresu limfadenektomii mogą mieć wpływ: warunki operacyjne, ogólny stan zdrowia pacjentki, umiejętności operatora (krzywa uczenia się) oraz stwierdzenie przerzutowych węzłów chłonnych i wobec tego odstąpienie od dalszej limfadenektomii.

Biopsja SLN jest obiecującą procedurą, z powodzeniem stosowaną m.in. u chorych na raka piersi ²⁴ . Również w leczeniu raka szyjki macicy coraz większą wagę przywiązuje się do tej techniki diagnostycznej układu chłonnego. Z oczywistych względów jest ona mniej inwazyjna niż limfadenektomia systemowa i dlatego prowadzonych jest wiele badań, by rozszerzyć wskazania do jej stosowania.

Według zaleceń National Comprehensive Cancer Network (NCCN) można zaproponować biopsję SLN osobom z następującym stopniem zaawansowania choroby: IA1 z LVSI(+), tj. ze stwierdzoną obecnością nacieków przestrzeni limfatycznych (lymphovascular space invasion), IA2 oraz IB1. W obecnie prowadzonym prospektywnym badaniu SENTICOL III (NCT03386734) zaplanowano wyjaśnienie celowości wykonania systemowej limfadenektomii po badaniu SLN. Oceniony zostanie wpływ procedury SLN bez następowej limfadenektomii na odległe wyniki leczenia chorych na raka szyjki macicy we wczesnych stadiach: od IA1 LVSI(+) do IIA. Badanie to jest kontynuacją dwóch wcześniejszych – SENTICOL I oraz SENTICOL II. W SENTICOL I wykazano, że ujemny wynik obustronnej procedury SLN wskazuje na brak zajęcia układu chłonnego przez proces nowotworowy (czułość 92% i ujemna wartość predykcyjna 98,2%) ²⁵ . Natomiast w badaniu SENTICOL II stwierdzono, że biopsja SLN w porównaniu z limfadenektomią systemową wiąże się z mniejszą liczbą powikłań i poprawą jakości życia pacjentek ²⁶ . Ponowna analiza wyników badań SENTICOL I i SENTICOL II dostarczyła dowodów na to, że odstąpienie od limfadenektomii po uzyskaniu obustronnego ujemnego wyniku procedury SLN nie zwiększa ryzyka wznowy ²⁷ .

Nadal jednak precyzyjna ocena stanu zajęcia układu chłonnego ma znaczenie predykcyjne i pozwala prognozować odległe wyniki leczenia, jest potrzebna do kwalifikacji chorych do uzupełniającej chemioterapii albo intensyfikacji leczenia radioterapią w miejscowo zaawansowanym raku szyjki macicy oraz do oceny zakresu i rozmieszczenia dawek terapeutycznych. Znaczenie limfadenektomii systemowej jest mimo to coraz mniejsze. Zmiana klasyfikacji FIGO w 2018 roku otworzyła nowy rozdział w leczeniu tych nowotworów, również ze względu na możliwość uwzględnienia wyników badania histopatologicznego oraz nowoczesnych badań obrazowych w celu ustalenia stopnia zaawansowania choroby. Rozwój technik radiologicznych, głównie PET-CT, umożliwia zakwalifikowanie pacjentek do radiochemioterapii bez interwencji chirurgicznej. Niemniej ocenia się, że laparoskopowa okołoaortalna limfadenektomia pozwala potwierdzić 10-15% więcej przypadków zajęcia okołoaortalnych węzłów chłonnych niż PET-CT ⁴ . To bardzo precyzyjna metoda, dzięki której można właściwie zakwalifikować chore do leczenia radiochemioterapią w przypadku miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy. Trwa obecnie randomizowane badanie LiLACS mające na celu porównanie obu technik oceny węzłów chłonnych okołoaortalnych u pacjentek z zaawansowanym rakiem szyjki macicy (IB2-IVA według FIGO) ²⁸ .

W ostatnim czasie opublikowano wyniki wielu badań ponownie oceniających odległe wyniki leczenia u chorych z wczesnymi postaciami raka szyjki macicy (do IIA1 według FIGO), u których wykonano limfadenektomię systemową, a zgodnie z nową klasyfikacją z 2018 roku byłyby one już zakwalifikowane do grupy IIIC1 lub IIIC2. W grupie 593 kobiet z rakiem szyjki macicy, które pierwotnie zakwalifikowano do grup IA2-IIA1 według klasyfikacji FIGO z 2009 roku, u 93 pacjentek stwierdzono przerzuty do węzłów (16%). Zostały one ponownie ocenione zgodnie z klasyfikacją FIGO z 2018 roku i zakwalifikowane do grupy IIIC1. W tej grupie chorych zaobserwowano, że liczba przerzutów do więcej niż 4 węzłów znacznie skracała OS. Podobnie wpływał na OS wskaźnik LNR ≥0,177. Wartość predykcyjną znamiennie podnosi analiza tych dwóch parametrów jednocześnie ¹⁹ . Prace innych autorów potwierdzają te obserwacje. W zależności od badania wartość predykcyjną w ocenie odległych wyników leczenia miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy miała następująca liczba dodatnich węzłów: ≥2 węzły (w grupie 418 chorych) ¹⁰ , ≥2 węzły (273 chore) ²⁰ , ≥5 węzłów ²¹ , >3 węzły ⁹ . Proponuje się uwzględniać klinicznie średnio od 2 do 4 zajętych węzłów. Chociaż w badaniu z najliczniejszą grupą chorych, w którym analizowano dane 928 pacjentek, wykazano, że liczba ≥5 węzłów najlepiej korelowała ze złym rokowaniem. Zaobserwowano także, że rokowanie stopniowo pogarszało się wraz ze wzrostem liczby zajętych węzłów chłonnych ²¹ . Taką zależność stwierdzono również w stosunku do wskaźnika LNR 0,1-0,4 i większego z coraz wyższą wartością predykcyjną ²³ . Nie ustalono dotychczas jednego uniwersalnego punktu odcięcia dla wartości LNR. Badania, w których analizowano przydatność kliniczną tego parametru, stanowią bardzo heterogenną grupę pod względem zarówno zakresu limfadenektomii (biodrowa vs biodrowa i okołoaortalna, liczby pobranych węzłów w obu lokalizacjach), jak i charakterystyki chorych oraz mają charakter retrospektywny ze wszystkimi ograniczeniami wynikającymi z tego typu analizy. W poszczególnych badaniach określano punkt odcięcia na poziomie: 0,08 ²⁰ , 0,16 ²¹ , 0,066 dla OS i oddzielnie 0,062 ⁸ , 0,08 ¹⁸ , 0,05 ²² , 0,06 (tylko dla DFS) ²⁹ . Wskaźnik LNR może także zostać wykorzystany do oceny predykcji skuteczności radioterapii ³⁰ . Podsumowując, liczba zajętych węzłów chłonnych i wskaźnik LNR są interesującymi klinicznie parametrami. Mogą one znaleźć zastosowanie w ocenie rokowania pacjentek, a tym samym potencjalnie mieć wpływ na planowanie uzupełniającej chemioterapii lub miejscowej intensyfikacji radioterapii u tych gorzej rokujących bądź na zaplanowanie wzmożonej obserwacji po leczeniu w tej grupie chorych. Nie można ich jednak wykorzystać w przypadkach, gdy wykonuje się procedurę SLN. Liczba usuniętych i zajętych węzłów może nie oddawać wtedy stanu rzeczywistego ¹⁹ .