Rak szyjki macicy związany z ciążą

liczby ciąż w starszym wieku. Najczęstszym złośliwym nowotworem ginekologicznym w ciąży jest właśnie rak szyjki macicy, który stanowi 71,6% wszystkich przypadków ¹ .

W zdecydowanej większości przypadków rak szyjki macicy powstaje wskutek infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV – human papillomavirus; 90-95% przypadków, a nawet do 99% według różnych źródeł), najczęściej genotypami wysokoonkogennymi HPV (HPV HR – high-risk human papillomavirus; przy czym HPV 16 i 18 przyczyniają się do rozwoju 70% wszystkich raków płaskonabłonkowych [SCC – squamous cell carcinoma]) ² . HPV jest najczęstszym patogenem przenoszonym drogą płciową ³ . Do zakażenia może dojść na każdym etapie życia, u obojga partnerów, bez względu na wiek czy płeć. Jakkolwiek duża liczba partnerów seksualnych zwiększa ryzyko transmisji wirusa, to należy podkreślić, że wystarczy pojedynczy kontakt seksualny, aby doszło do zakażenia (ryzyko przeniesienia wirusa z mężczyzny na kobietę podczas jednego stosunku genitalnego wynosi około 40%). Kontakty płciowe nie są jedynym źródłem infekcji. Możliwa jest również transmisja wertykalna, do zakażenia może też dojść podczas namiętnego pocałunku czy kontaktu skóra do skóry (np. przeniesienie poprzez dłonie).

Rozpoznanie ostatecznie ustala się na podstawie badania histopatologicznego.

U ciężarnych CIN przebiega zwykle bezobjawowo, wykazuje małą tendencję do progresji, a ponad 60% przypadków CIN u kobiet w ciąży ulega samoistnej regresji bądź pozostaje stabilnych ^{4, 5} . Ze względu na naturalny przebieg CIN i jego znikomy wpływ na przebieg ciąży jedynym wskazaniem do leczenia CIN rozpoznanej u ciężarnej jest podejrzenie raka szyjki macicy ^{4, 6} .

Rak szyjki macicy w ciąży to zawsze ogromne wyzwanie terapeutyczne. Należy bowiem uwzględnić korzyści oraz ryzyko podjętego działania zarówno dla chorej, jak i dla jej nienarodzonego dziecka. Wszystkie te aspekty są rozpatrywane indywidualnie, w zależności od wieku ciążowego, zaawansowania choroby i z uwzględnieniem preferencji pacjentki. Istotne są znalezienie równowagi między skutecznym leczeniem a ochroną zdrowia płodu oraz uniknięcie opóźnień w leczeniu i porodu przedwczesnego ¹ .

Niezwykle istotnym elementem, który w dłuższej perspektywie może się przyczynić do zmniejszenia liczby zakażeń wysokoonkogennymi genotypami HPV, a tym samym zachorowań na raka szyjki macicy w ciąży, jest profilaktyka polegająca na szczepieniu przeciwko HPV. Szczepienia obejmują zarówno dziewczęta, jak i chłopców. W odniesieniu do raka szyjki macicy głównym adresatem tych działań powinny być dziewczynki, niemniej transmisja wirusa odbywa się za pośrednictwem nie tylko kobiet, lecz także mężczyzn, więc równie istotne jest zabezpieczenie chłopców. Należy pamiętać, że HPV powoduje nie tylko raka szyjki macicy, to również czynnik etiologiczny innych stanów przed- i nowotworowych u obojga płci (m.in. pochwy, sromu, odbytu, prącia, a także okolicy głowy i szyi). Szczepienia są zarejestrowane i rekomendowane od 9 roku życia, ale można skorzystać z immunizacji w każdym wieku. Refundacja w Polsce obejmuje obecnie grupę wiekową 9-14 lat (szczepionka 2-walentna i 9-walentna), bezpłatnie mogą się również zaszczepić starsze dzieci w wieku 14-18 lat (dotyczy wyłącznie szczepionki 2-walentnej). Wśród kobiet zaszczepionych w wieku 16-19 lat odnotowuje się znacznie niższe wskaźniki zachorowalności na raka szyjki macicy w przyszłości w porównaniu z niezaszczepionymi kobietami.

Należy nadmienić, że inwazyjny rak szyjki macicy stanowi przeciwwskazanie do indukcji porodu drogami natury ⁷ . Poród pochwowy wydaje się negatywnym czynnikiem prognostycznym u pacjentek z rakiem szyjki macicy w ciąży ⁸ .

Diagnostyka raka szyjki macicy w ciąży

Niepodważalnym faktem jest, że badania przesiewowe przyczyniają się do zmniejszenia śmiertelności z powodu raka szyjki macicy. U każdej ciężarnej powinno się wykonać takie badanie w I trymestrze ciąży, niezależnie od wieku i statusu szczepień, ponieważ rak szyjki macicy może powstać wskutek infekcji innymi genotypami HPV niż te, przeciwko którym ochronę zapewnia szczepionka ^{2, 9} , a nawet w rzadkich przypadkach może się rozwinąć bez zakażenia HPV ^{2, 10, 11} .

Wykrycie nowotworu na wczesnym etapie zwiększa skuteczność terapii (do wyleczenia włącznie). Zarówno cytologia konwencjonalna, jak i płynna (LBC – liquid-based cytology) są porównywalne pod względem czułości w detekcji CIN, z kolei w wykrywaniu zmian CIN2 odnotowano niewielką przewagę LBC ^{2, 12, 13} . Wykonanie równolegle z LBC dodatkowych testów molekularnych w kierunku zakażenia HPV (tzw. cotesting) poprawia czułość wykrywania zmian CIN ^{2, 13} . Chociaż nie wykazano bezpośredniej przewagi testów HPV nad cytologią w badaniach przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy ^{2, 14} , należy pamiętać o ograniczeniach badania cytologicznego, które może dawać wyniki fałszywie ujemne oraz opóźniać postawienie diagnozy i wdrożenie leczenia. Ujemny wynik testu w kierunku HPV, odznaczającego się wysoką czułością w detekcji zmian CIN2+, pozwala z większym prawdopodobieństwem wnioskować o zdrowiu aniżeli ujemny pojedynczy wynik cytologii. Ponadto zastosowanie testów HPV jako pierwotnej metody przesiewowej okazuje się skuteczniejsze w 6-letnim okresie obserwacji w porównaniu z LBC ¹⁵ . Powyższe spostrzeżenia potwierdzają słuszność proponowanych zmian w badaniach przesiewowych i oparcie ich na detekcji HPV HR.

Podczas ciąży, z uwagi na uwarunkowania anatomiczne i procesy fizjologiczne, badanie ginekologiczne jest ograniczone, a zatem wskaźnik błędnej diagnozy może być wyższy ¹ .

Zgodnie z rozporządzeniem ministra zdrowia każda ciężarna w trakcie pierwszej wizyty powinna mieć wykonane badanie cytologiczne (o ile nie zostało wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy) ¹⁶ . Jest ono bezpieczne dla płodu, a pobranie przebiega identycznie jak u kobiet niebędących w ciąży, tj. za pomocą szczoteczki cytologicznej (Cervix-Brush) ^{4, 17} . Nieprawidłowy wynik badania cytologicznego może być wskazaniem do wykonania kolposkopii u ciężarnej ⁶ . W przypadku rozpoznania w cytologii atypowych komórek nabłonkowych o nieokreślonym znaczeniu (ASC-US – atypical squamous cells of undetermined significance) lub zmian śródnabłonkowych małego stopnia (LSIL – low-grade squamous intraepithelial lesion) można odroczyć wykonanie kolposkopii do połogu ze względu na niewielkie ryzyko wystąpienia raka szyjki macicy w ciąży ^{4, 18} . W razie stwierdzenia innych niż ASC-US czy LSIL nieprawidłowości cytologicznych (takich jak: zmiany śródnabłonkowe dużego stopnia [HSIL – high-grade squamous intraepithelial lesion], atypowe komórki nabłonkowe, w których nie można wykluczyć zmian dużego stopnia [ASC-H – atypical squamous cells – cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion], atypowe komórki nabłonka gruczołowego [AGC – atypical glandular cells]), a także wszelkich innych zmian podejrzanych o inwazję (obecność zmian guzowatych na szyjce macicy stwierdzonych makroskopowo lub palpacyjnie, kliniczne lub histopatologiczne podejrzenie zakażenia HPV bądź neoplazji w obrębie dolnego odcinka narządów moczowo-płciowych, niewyjaśnione krwawienie z dróg rodnych) ⁴ należy niezwłocznie skierować pacjentkę do etapu eksperckiego – kolposkopii. Wykonanie zabiegu podczas ciąży jest bezpieczne niezależnie od czasu jej trwania ^{4, 19} . W przypadku niesatysfakcjonującego (stara nomenklatura, obecnie niestosowana) wyniku badania kolposkopowego wykonanego we wczesnej ciąży badanie należy powtórzyć po 6-12 tygodniach. Po 20 tygodniu ciąży u większości kobiet strefa przekształceń nabłonkowych jest w całości widoczna, a obraz kolposkopowy z reguły satysfakcjonujący ^{4, 20} . W celu łatwiejszego uwidocznienia tarczy części pochwowej szyjki macicy można zastosować wzierniki z osłonką.

Rozpoznanie ustala się na podstawie wyniku badania histopatologicznego. Pobranie materiału tkankowego z szyjki macicy u kobiet w ciąży jest bezpieczne, niezależnie od czasu jej trwania. Biopsję należy wykonywać ostrożnie i precyzyjnie, pod kontrolą kolposkopu (tzw. biopsja celowana), wybierając najbardziej podejrzane miejsce i korzystając z odpowiednich narzędzi ^{4, 21} . Wyłyżeczkowanie kanału szyjki macicy w czasie ciąży jest przeciwwskazane ^{4, 22} na każdym jej etapie.

Śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy występuje u 3,4-10% kobiet w ciąży ^{4, 22, 23} . Najczęściej stwierdza się zmiany małego stopnia (LSIL/CIN1). Nie wymagają one postępowania w ciąży, ponieważ ryzyko rozwoju nowotworu w tej populacji jest niewielkie. Zalecane są obserwacja i kontrola po okresie połogu. Zmiany dużego stopnia (HSIL, obejmujące rozpoznania CIN2 oraz CIN3) występują u ciężarnych znacznie rzadziej, z częstością 0,1-1,8% ^{4, 23, 24} . Ryzyko progresji zmian typu HSIL do raka szyjki macicy u kobiet w ciąży również jest niewielkie – większość z nich ulega samoistnej regresji po porodzie (do 69%) ^{4, 25} . Podejmowanie leczenia HSIL w ciąży obciążone jest dużym ryzykiem powikłań, dlatego również w przypadku tych zmian zaleca się obserwację, kontrolne badania cytologiczne i kolposkopowe co 3 miesiące (a następnie po okresie połogu) i ewentualną ponowną weryfikację histopatologiczną w ciąży w przypadku podejrzenia progresji czy uwidocznienia zmian podejrzanych o inwazję. W wyjątkowych sytuacjach, tj. w przypadku podejrzenia raka szyjki macicy, przeprowadza się diagnostyczną konizację szyjki macicy między 14 a 20 tygodniem ciąży (maksymalnie do 4 tygodni przed planowanym porodem ze względu na duże ryzyko krwotoku śródporodowego), po uprzedniej konsultacji ze specjalistą ginekologii onkologicznej ^{4, 6, 26} .

Pacjentki ze zmianami CIN kwalifikowane są do porodu siłami natury. Nie ma uzasadnienia dla wykonywania elektywnego cięcia cesarskiego u tych chorych jedynie na podstawie powyższego rozpoznania. Rozwiązanie ciąży drogą cięcia cesarskiego >32 tygodnia ciąży (jeśli to możliwe) ⁸ zarezerwowane jest wyłącznie dla kobiet z rozpoznanym rakiem szyjki macicy.

Ocena stopnia zaawansowania klinicznego u pacjentek z rakiem szyjki macicy opiera się na badaniu przedmiotowym i weryfikacji histopatologicznej, natomiast preferowanymi metodami obrazowymi są rezonans magnetyczny (MR) lub badanie ultrasonograficzne (USG) wykonane przez doświadczonego specjalistę. Ze względu na ograniczone doświadczenie w wykonywaniu pozytonowej tomografii emisyjnej (PET – positron emission tomography) połączonej z tomografią komputerową (TK) (PET-TK) lub z rezonansem magnetycznym (PET-MR) oraz radioaktywność tego badania powinno być ono przeprowadzane w ściśle określonych przypadkach. Ocena histopatologiczna zajęcia podejrzanych węzłów chłonnych, ze względu na jej znaczenie prognostyczne i wpływ na leczenie, powinna być wykonana u pacjentek do 24 tygodnia ciąży (zdolność płodu do przeżycia). W diagnostyce podejrzanych węzłów chłonnych preferowane są techniki minimalnie inwazyjne ⁸ .

Leczenie raka szyjki macicy w ciąży

Rak szyjki macicy jest jednym z najczęstszych nowotworów ginekologicznych diagnozowanych w czasie ciąży, choć na szczęście występuje dość rzadko (częstość jego występowania wynosi 0,8-1,5/10 000 ciąż) ⁴ . W większości przypadków leczenie u ciężarnych nie różni się od postępowania u kobiet niebędących w ciąży, a rokowanie nie wydaje się pogorszone przez ciążę ²⁷ . Leczenie raka szyjki macicy w czasie ciąży jest związane z wieloma czynnikami, takimi jak: wielkość guza, typ patologiczny, wiek ciąży, zajęcie węzłów chłonnych i gotowość pacjentek do utrzymania ciąży. W związku z tym trudno określić optymalną strategię postępowania ¹ . Zaplanowanie terapii stanowi wyzwanie dla specjalistów i powinno być zindywidualizowane oraz podejmowane przez wielodyscyplinarny zespół specjalistów (m.in. ekspertów z dziedziny ginekologii onkologicznej, neonatologii, położnictwa, anestezjologii, radioterapii onkologicznej, onkologii klinicznej, psychoonkologii oraz na życzenie pacjentki teologa lub profesjonalisty zajmującego się etyką). Zespół ten opracowuje indywidualny plan leczenia (prowadzonego wyłącznie w ośrodkach ginekologii onkologicznej w porozumieniu z wysoko wyspecjalizowanym ośrodkiem perinatologicznym) zgodny z wolą pacjentki i zależny od stadium zaawansowania nowotworu oraz wieku ciążowego w momencie jego rozpoznania ^{4, 8} . Głównymi celami leczenia są bezpieczeństwo onkologiczne ciężarnej oraz przeżycie płodu bez dodatkowych powikłań ⁸ .

W zależności od stadium zaawansowania nowotworu oraz wieku ciążowego należy przedyskutować z pacjentką ryzyko i korzyści związane z dostępnymi opcjami terapeutycznymi, takimi jak:

• zabieg operacyjny, włączając usunięcie guza: konizacja, trachelektomia oraz ocena zajęcia węzłów chłonnych (techniki minimalnie inwazyjne), dostosowany do każdego przypadku indywidualnie w zależności od zaawansowania choroby oraz zamiaru zachowania ciąży
• radykalne leczenie chirurgiczne lub chemioradioterapia zgodnie z zaleceniami dotyczącymi danego stadium choroby bez zamiaru zachowania ciąży, z wykonaniem lub bez wcześniejszej terminacji ciąży
• odroczenie leczenia onkologicznego do czasu osiągnięcia dojrzałości przez płód (jeśli to możliwe >32 tygodnia ciąży) i rozpoczęcie terapii bezzwłocznie po rozwiązaniu ciąży metodą cięcia cesarskiego
• chemioterapia do czasu osiągnięcia dojrzałości przez płód i rozszerzenie leczenia onkologicznego bezzwłocznie po rozwiązaniu ciąży metodą cięcia cesarskiego. Leczenie po porodzie musi uwzględniać zastosowaną uprzednio chemioterapię. U pacjentek z miejscowo zaawansowanym nowotworem lub ze zmianą resztkową po konizacji, której nie można całkowicie wyciąć (ryzyko przedwczesnego pęknięcia błon płodowych i/lub niewydolności szyjki macicy), chemioterapia na bazie platyny może być rozważona nie wcześniej niż w 14 tygodniu ciąży ⁸ .

W trakcie cięcia cesarskiego lub w kolejnym etapie po cięciu cesarskim pacjentka powinna zostać poddana radykalnemu leczeniu onkologicznemu dostosowanemu do stopnia zaawansowania choroby, które odpowiada postępowaniu takiemu jak u pacjentek niebędących w ciąży, z uwzględnieniem terapii zastosowanej w trakcie trwania ciąży ⁸ .

Wykazano, że kobiety w ciąży mogą otrzymywać chemioterapię bez konieczności opóźniania leczenia do czasu porodu, uzyskując zachęcające wyniki ²⁸ .

Chociaż u kobiet w ciąży istnieje podwyższone ryzyko, że konieczne będzie przeprowadzenie transfuzji preparatów krwiopochodnych czy ostatecznie wykonanie histerektomii, ogólna poważna zachorowalność matek i noworodków nie wydaje się zwiększona ²⁹ .

Na rycinie 1 przedstawiono propozycję algorytmu planowania terapii u ciężarnej z rakiem szyjki macicy ⁴ .

Profilaktyka raka szyjki macicy

Rak szyjki macicy jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet w ciąży. Możliwe jest zmniejszenie liczby chorych w przyszłości dzięki intensyfikacji działań promujących szczepienia profilaktyczne przeciwko HPV w grupie dziewcząt i chłopców. Powyższe stwierdzenie bezsprzecznie udowodniono na podstawie badań przeprowadzonych w krajach, w których od wielu lat z powodzeniem realizowane są programy szczepień. W populacjach zaszczepionych obserwuje się istotne zmniejszenie częstości występowania zmian CIN2+, nowotworów szyjki macicy, jamy ustnej i gardła, a także zakażeń genotypami HPV 16/18 ³⁰ . Istotnym zagadnieniem jest również kwestia szczepienia poekspozycyjnego u pacjentek poddawanych leczeniu zmian HSIL. Wykazano istotne korzyści z pooperacyjnej immunizacji HPV przeciwko nawracającym zmianom CIN2+ (zmniejszenie częstości nawrotów o 78% u kobiet, u których szczepienie rozpoczęto blisko dnia konizacji) ³¹ . Jest to bardzo istotne u pacjentek leczonych przed ciążą z powodu HSIL i planujących ciążę w przyszłości. W przeciwieństwie do okresu ciąży, kiedy to szczepień przeciwko HPV się nie wykonuje, w połogu i w czasie laktacji takich ograniczeń już nie ma. Szczepienia poekspozycyjne chronią przed reinfekcją tym samym genotypem, który wywołał zmianę śródnabłonkową w przypadku eradykacji wirusa po leczeniu, zmniejszają ryzyko progresji zakażenia w przypadku utrzymywania się infekcji – redukują ryzyko autoinokulacji, a także chronią przed innymi genotypami niż ten, który wywołał zmianę śródnabłonkową w przypadku, gdy kobieta nie była nimi zakażona.

Matka zakażona HPV może przekazać wirusa swojemu dziecku w trakcie ciąży (DNA HPV wykryto m.in. w łożysku czy we krwi pępowinowej) i/lub porodu. DNA HPV znaleziono także w próbkach pobranych z jamy ustnej i narządów płciowych noworodków i małych dzieci ³² . Narażone są zwłaszcza jama ustna i okolice anogenitalne noworodka, wartości szczytowe obserwowano w 6 miesiącu życia dziecka. Wykazano ponadto, że przetrwała infekcja HPV u matki jest czynnikiem ryzyka wystąpienia HPV w jamie ustnej niemowlęcia ³² .

Rak szyjki macicy stanowi problem globalny, również w populacji kobiet w ciąży. Środowisko medyczne powinno stawić czoło wyzwaniom i zaangażować się w promocję szczepień ochronnych przeciwko HPV u dzieci – przyszłych dorosłych. Odpowiedź organizmu na zakażenie HPV jest mało efektywna i nie chroni przed powtórną infekcją, szczepionki zaś są bezpieczne, skuteczne w 70-90% (zwłaszcza podane przed potencjalnym kontaktem z wirusem) i zapewniają długotrwałą odporność.