Spis treści

Wprowadzenie

W ostatnich latach obserwuje się rozwój onkologii, która dysponuje coraz skuteczniejszymi metodami leczenia. W krajach rozwiniętych wyleczenie choroby nowotworowej uzyskuje się u ponad 60% dorosłych i ponad 70% dzieci  1 . Aktualnie w Stanach Zjednoczonych żyje 13 mln osób wyleczonych z choroby nowotworowej  2 . Podobna liczba jest szacowana w Europie. Poprawiająca się skuteczność leczenia chorób nowotworowych jest wynikiem intensywnego stosowania, często równoczesnego, kilku

agresywnych metod terapeutycznych. Nowoczesna terapia przeciwnowotworowa sprawia, że nawet jeśli całkowite wyleczenie choroby nowotworowej nie jest możliwe, to uzyskuje się trwałe, wieloletnie remisje. Nowotwory, podobnie jak choroby układu krążenia, mają coraz częściej charakter przewlekły i wymagają leczenia do końca życia. Przeżycie chorych na nowotwory wydłuża się do takiego stopnia, że głównymi czynnikami określającymi jakość i długość życia stają się choroby układu krążenia. Chora z wczesną postacią raka piersi charakteryzuje się większym ryzykiem zgonu z powodu chorób serca niż z powodu nowotworu  3 .

Jednak nowoczesne, skuteczne leczenie przeciwnowotworowe związane jest z ryzykiem powikłań, także ze strony układu krążenia, wśród których najczęściej wymienia się dysfunkcję lewej komory i niewydolność serca. Częstym powikłaniem, zwłaszcza długotrwałej terapii paliatywnej nowotworów jest nadciśnienie tętnicze (NT). Jego obecność podczas leczenia przeciwnowotworowego zwiększa ryzyko uszkodzenia serca i wystąpienia innych powikłań sercowo-naczyniowych terapii przeciwnowotworowej, takich jak niedokrwienie serca, zaburzenia rytmu, uszkodzenie nerek z białkomoczem i spadkiem filtracji kłębuszkowej. Te z kolei powikłania mogą się stać powodem przedwczesnego przerwania ratującej lub istotnie wydłużającej życie terapii onkologicznej.

Nadciśnienie u chorych na nowotwór – informacje ogólne

Nadciśnienie tętnicze jest najczęstszą chorobą w populacji chorych na nowotwory. Przed rozpoczęciem terapii nadciśnienie stwierdza się u 29% chorych na nowowtór. Jest to chorobowość typowa dla populacji ogólnej. Jednak po rozpoczęciu leczenia częstość NT wzrasta do 37%  4 , co wskazuje na jego związek przyczynowy z leczeniem przeciwnowotworowym. Podczas stosowania niektórych środków terapeutycznych podwyższone wartości ciśnienia tętniczego obserwowano szczególnie często. Należą do nich leki o alkilującym mechanizmie działania, leki immunosupresyjne, leki hormonalne (steroidy, erytropoetyna) oraz przede wszystkim coraz powszechniej stosowane inhibitory angiogenezy.

Rzeczywista częstość nadciśnienia wśród chorych na nowotwory nie jest precyzyjnie określona. Wiedząc o wpływie hipertensyjnym leków przeciwnowotworowych, zwłaszcza inhibitorów angiogenezy, do badań klinicznych z tymi lekami nie rekrutowano pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz obciążonych chorobami układu krążenia. Niestety często charakterystyka kliniczna populacji badań klinicznych różni się od populacji pacjentów spotykanych w codziennej praktyce. Ponadto w onkologii używano różnych metod pomiaru wartości ciśnienia tętniczego oraz różnych jego definicji. W celu wykrywania i raportowania nadciśnienia jako niepożądanego efektu leczenia nowotworów w codziennej praktyce oraz w badaniach klinicznych onkolodzy wykorzystują skalę CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Skala ta (w wersji 2 i 3) definiowała NT jako zdarzenie niepożądane dopiero po przekroczeniu wartości ciśnienia skurczowego 150 mm Hg i/lub rozkurczowego 100 mm Hg. Dopiero po spełnieniu tych kryteriów raportowano NT. Powodowało to zaniżenie częstości nadciśnienia w populacji chorych na nowotwory. Od 2009 roku Narodowy Instytut Nowotworowy (National Cancer Institute, NCI) w Stanach Zjednoczonych w wersji 4 CTCAE przyjął wartości 140/90 mm Hg jako graniczne dla rozpoznania nadciśnienia podczas terapii przeciwnowotworowej  5 . Takie podejście pozostaje w zgodności z definicją NT towarzystw naukowych zajmujących się jego problematyką (European Society of Cardiology, ESC, European Society of Hypertension, EHS, Joint National Committee 8, JNC8, National Institute for Health and Care Excellence, NICE, Canadian Hypertension Education Program, CHEP). Przyjęcie powszechnie używanych w środowisku kardiologicznym definicji nadciśnienia dla potrzeb onkologów przyczyni się zapewne w niedalekiej przyszłości do rozpoznawania tej choroby u większego niż dotychczas odsetka chorych na nowotwory.

Z drugiej strony coraz częstsze stosowanie leków przeciwnowotworowych o dużej skuteczności, zwłaszcza inhibitorów angiogenezy będzie powodować, że populacja chorych na nowotwory, u których dochodzi do rozwoju nadciśnienia podczas leczenia onkologicznego zwiększy się istotnie, powiększając równocześnie populację chorych z NT na świecie.

Patofizjologia nadciśnienia indukowanego przez leczenie przeciwnowotworowe

Nadciśnienie tętnicze może wystąpić po raz pierwszy lub nasilić się albo zdestabilizować po rozpoczęciu leczenia przeciwnowotworowego. NT stwierdza się zarówno podczas stosowania nowych, jak i klasycznych leków przeciwnowotworowych. Wśród tych ostatnich stosunkowo często wpływ hipertensyjny obserwowany jest podczas leczenia lekami alkilującymi, powszechnie używanymi w różnych cyklach leczenia guzów litych i nowotworów krwi. Najczęściej podwyższone wartości ciśnienia podczas stosowania tej grupy leków stwierdzano w przypadku cisplatyny, busulfanu, rzadziej cyklofosfamidu. Efekt hipertensyjny może wystąpić po pierwszych dawkach leku lub kilka lat po zakończeniu leczenia. Mechanizm tego zjawiska nie jest poznany, ale przypuszcza się, że leki alkilujące uszkadzają śródbłonek, pozbawiając go własności rozkurczowych i prowadząc do skurczu naczyń oporowych  6 .

Leki immunosupresyjne, stosowane po przeszczepieniu szpiku lub komórek macierzystych, to inhibitory kalcyneuryny, wśród których najczęściej stosuje się cyklosporynę i takrolimus. Hipertensyjne ich działanie widoczne jest zwykle po 6 tygodniach leczenia. Mechanizm działania hipertensyjnego związany jest z aktywacją układu współczulnego, ze wzrostem syntezy endoteliny 1 mającej własności wazokonstrykcyjne oraz ze zmniejszeniem wydalania wody, sodu i potasu  7 . Wzrost ciśnienia tętniczego obserwowano także podczas immunosupresyjnego leczenia syrolimusem, modulatorem receptora rapamycynowego i mykofenolanem mofetylu. Mechanizm działania hipertensyjnego dwóch ostatnich leków nie jest znany.

Wzrost ciśnienia powodują kortykosteroidy, często stosowane w chorobach nowotworowych jako element leczenia wspomagającego. Wpływ hipertensyjny jest związany z dawką zastosowanego kortykosteroidu. Mechanizm odpowiedzialny za rozwój nadciśnienia nie jest jednoznacznie wyjaśniony w przypadku tych preparatów. Kortykosteroidy zwiększają produkcję angiotensynogenu w wątrobie, co prowadzi przez aktywację szlaków układu renina-angitensyna-aldosteron do retencji sodu i wody. Zwiększają także napięcie układu współczulnego oraz wrażliwość tkanek na endogenne substancje wazoaktywne.

Stosowanie erytropoetyny z powodu niedokrwistości prowadzić może do podwyższenia wartości ciśnienia tętniczego. Mechanizm hipertensyjnego działania jest w przypadku tego hormonu złożony. Erytropoetyna powoduje wzrost hematokrytu, lepkości krwi, objętości krwi, aktywację układu renina-angiotenysyna-aldosteron, wzrost stężenia jonów Ca++ w mięśniach gładkich, wzrost stężenia endoteliny 1 i jednocześnie spadek aktywności tlenku azotu  7 .

Wzrost wartości ciśnienia tętniczego może nastąpić w następstwie radioterapii oraz zabiegów operacyjnych na szyi i głowie. Bezpośrednio po leczeniu oraz po wielu latach od jego zakończenia może dojść do uszkodzenia baroreceptorów zatoki tętnicy szyjnej i zaburzenia równowagi między współczulnym i przywspółczulnym układem autonomicznym  8 .

Najbardziej charakterystyczny jednak wzrost ciśnienia tętniczego obserwuje się w przypadku inhibitorów angiogenezy zwanych także inhibitorami naczyniowych szlaków sygnałowych (vascular signaling pathway [VSP] inhibitors). Działanie hipertensyjne tej grupy leków jest efektem klasy. We wszystkich badaniach klinicznych z inhibitorami angiogenezy obserwowano wzrost wartości ciśnienia tętniczego jako ich działanie niepożądane. U wszystkich pacjentów stosujących inhibitory angiogenezy dochodzi do wzrostu ciśnienia tętniczego  9, 10, 11 . Kryteria rozpoznania nadciśnienia (≥140/90 mm Hg) w badaniach klinicznych spełniało do 80% pacjentów i często wartości ciśnienia przekraczały 150/80 mm Hg  12, 13, 14 .

Mechanizm działania hipertensyjnego inhibitorów angiogenezy

Wzrost guza i jego ekspansja przez odległe przerzuty nowotworowe zależą od dopływu krwi, który zapewniany jest przez tworzące się w tkance nowotworowej nowe naczynia. Proces tworzenia nowych naczyń z już istniejących nosi nazwę angiogenezy. Angiogeneza jest kontrolowana przez wiele złożonych mechanizmów, spośród których dobrze poznano układ naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (vascular endothelial growth factor, VEGF) oraz jego receptorów (VEGFR). Zidentyfikowano 4 izoformy VEGF (A, B, C, D) oraz 3 receptory VEGFR (1, 2, 3). Z receptorami VEGFR powiązane są liczne kinazy, zwłaszcza tyrozynowe, pośredniczące w przekazywaniu sygnałów wewnątrz komórek. VEGF odgrywa kluczową rolę w regulacji funkcji śródbłonka. Stymuluje wytwarzanie i uwalnianie czynników wazodylatacyjnych (między innymi tlenku azotu), czynników odpowiedzialnych za proliferację, przeżycie i migrację komórek, reguluje przepuszczalność ścian naczyń. Jest także głównym czynnikiem regulującym angiogenezę.

Agoniści receptora VEGF-2 w badaniach, w których stymulowano angiogenezę w modelach kardiomiopatii niedokrwiennej indukowały hipotonię  15 . Z kolei antagoniści tego receptora prowadzą do zahamowania produkcji tlenku azotu, wywołując hipertonię  16 .

VEGF jest wytwarzany przez różne komórki: endoteliocyty, komórki progenitorowe, nabłonkowe komórki nerkowe, fibroblasty, makrofagi, komórki nowotworowe. Produkcja VEGF wzrasta szczególnie w tkance tłuszczowej oraz w masie guza nowotworowego. W obu sytuacjach dla ekspansji tkanek potrzebne są nowe naczynia, których tworzenie stymuluje VEGF. Zablokowanie układu VEGF jest zatem korzystne i powszechnie stosowane z wysoką skutecznością w leczeniu nowotworów. Obecnie w Stanach Zjednoczonych FDA (Food and Drug Administration) zarejestrowała 8 cząsteczek o działaniu antyangiogennym. Leki te hamują działanie szlaków sygnałowych sprzężonych z układem VEGF na 3 sposoby. Mogą łączyć się z wolną cząsteczką VEGF, pozbawiając ją aktywności biologicznej (bewacyzumab – przeciwciało monoklonalne), łączyć się z receptorem dla VEGF (aflibercept) lub blokować szlaki sygnałowe sprzężone z receptorem VEGF poprzez wyłączanie aktywności powiązanych z nimi kinaz tyrozynowych (małocząsteczkowe inhibitory kinaz tyrozynowych: sunitynib, sorafenib, pazopanib, pandetanib, aksytynib). Leki blokujące aktywność kinaz tyrozynowych związanych z VEGF nazywane są inhibitorami angiogenezy w odróżnieniu od leków blokujących kinazy tyrozynowe innych szlaków, jak np. imatynib i dazatynib.

Mechanizm działania hipertensyjnego inhibitorów angiogenezy (inhibitorów VEGF) nie jest wyjaśniony. Postuluje się zaburzenie funkcji śródbłonka, która przejawia się obniżoną produkcją tlenku azotu i zwiększoną endoteliny. Hipotezę tę wzmacnia podobieństwo zaburzeń patofizjologicznych między nadciśnieniem indukowanym przez inhibitory angiogenezy a stanem przedrzucawkowym, który stwierdza się u 5% kobiet w ciąży. W nadciśnieniu tętniczym ciążowym (stanie przedrzucawkowym) stwierdza się zmniejszoną aktywację układu sygnałowego VEGF przejawiającą się wzrostem stężenia rozpuszczalnego receptora VEGF w osoczu  17 . W obydwu stanach bardzo charakterystyczne jest występowanie białkomoczu, który jest wykładnikiem dysfunkcji śródbłonka wynikającej najprawdopodobniej z braku aktywności VEGF.

Obraz kliniczny nadciśnienia tętniczego wywoływanego przez inhibitory angiogenezy

Nadciśnienie tętnicze wywoływane przez inhibitory angiogenzy charakteryzuje się kilkoma typowymi cechami. Ciśnienie wzrasta nagle w ciągu kilku godzin lub dni od rozpoczęcia ich stosowania. Stosując 24-godzinne monitorowanie ambulatoryjne (ambulatory blood pressure monitoring, ABPM), obserwowano zwykle wzrost ciśnienia w ciągu pierwszych 24 godzin i następnie jego stabilizację na wysokim (nieprawidłowym) poziomie w ciągu 6 dni  18 . Bardziej wzrastało ciśnienie skurczowe niż rozkurczowe. Nadciśnienie jest często ciężkie i oporne na rutynowo stosowane leczenie hipotensyjne. Przerwanie terapii inhibitorami angiogenezy łączy się z niemal natychmiastowym spadkiem wartości ciśnienia tętniczego i zwykle z jego normalizacją. Trzeba mieć na uwadze, że podwyższone wartości ciśnienia tętniczego występują podczas stosowania leku. Ciśnienie może się normalizować między cyklami terapii. Jeśli dokonuje się pomiarów w czasie przerw w terapii, można nie wykryć nadciśnienia.

Prawdopodobieństwo i wysokość wzrostu wartości ciśnienia zależy od dawki leku przeciwnowotworowego. Częściej i większy wzrost ciśnienia obserwuje się podczas stosowania terapii złożonej – zawierającej kilka inhibitorów angiogenezy (np. bewacyzumab i sunitynib równocześnie)  19 . Nie wiadomo, czy wpływ hipertensyjny inhibitorów angiogenezy jest trwały i nieodwracalny przy ich długoterminowym stosowaniu. Również nie są dostępne obserwacje potwierdzające trwałą przebudowę serca, nerek i naczyń w wyniku nadciśnienia indukowanego przez inhibitory angiogenezy. Dostępne inhibitory angiogenezy nie są swoiste narządowo i nie blokują tylko jednego typu kinazy tyrozynowej. Hamują zatem także inne szlaki sygnałowe niż związane z VEGF oraz ich działanie ma miejsce nie tylko w tkankach nowotworowych oraz nie tylko w narządach, z których wywodzi się nowotwór. Eksperymentalne obserwacje na zwierzętach sugerują, że wyłączenie niektórych szlaków sygnałowych przez zablokowanie kinaz tyrozynowych w poszczególnych narządach może nasilać zmiany nadciśnieniowe w sercu, prowadząc szybciej do rozstrzeni lewej komory, dysfunkcji skurczowej i niewydolności serca, przebudowy naczyń niż w przypadku nadciśnienia o innej etiologii  20 .

Niekontrolowany wzrost ciśnienia tętniczego podczas terapii przeciwnowotworowej może doprowadzić do typowych dla kryzy nadciśnieniowej powikłań narządowych. Obserwowano ostre powikłania podczas terapii, takie jak ostra niewydolność serca, białkomocz, zakrzepową mikroangiopatię nerkową, ostrą niewydolność nerek, krwawienia śródczaszkowe oraz odwracalną tylną leukoencefalopatię. To ostatnie powikłanie jest rzadkie. Opisywano je u <1% leczonych inhibitorami VEGF. Raportowane było w badaniach z bewacyzumabem, sorafenibem, sunitynibem i watalanibem  21, 22 . Zjawisko to polega na zwiększonej przepuszczalności ściany naczyniowej kapilarów mózgowia, co doprowadza do obrzęku tkanek tego narządu. Klinicznie objawia się bólem głowy, zaburzeniami świadomości i widzenia. Mogą także wystąpić drgawki. Badanie rezonansu magnetycznego mózgowia wykazuje charakterystyczny obrzęk istoty białej mózgu w obszarze ciemieniowo-potylicznym. Leczenie polega na przerwaniu stosowania leku przeciwnowotworowego i zastosowaniu skutecznego leczenia hipotensyjnego.

Obecnie nie zidentyfikowano jednoznacznie czynników predysponujących do wystąpienia nadciśnienia podczas stosowania inhibitorów angiogenezy. Jednak analizy badań klinicznych sugerują, że mogą wśród nich być: wcześniej obecne NT, stosowanie więcej niż jednego inhibitora VEGF, wiek pacjenta >65 lat, palenie tytoniu, hipercholesterolemia  23, 24, 25, 26 . Wydaje się, że wskaźnik masy ciała, czynność nerek, obecność NT lub chorób układu krążenia w rodzinie nie mają znaczenia jako czynniki predysponujące.

Rozpoznanie

Każdy pacjent przed rozpoczęciem leczenia przeciwnowotworowego, zwłaszcza inhibitorami angiogenezy, powinien mieć wyjściowo zmierzone ciśnienie tętnicze. Idealnie by było, gdyby odbyło się to podczas rutynowej wizyty u kardiologa, który wyjściowo oceni ryzyko sercowo-naczyniowe i wynikające z niego prawdopodobieństwo powikłań. Nadciśnienie tętnicze jest częstym stanem u pacjentów z chorobą nowotworową. Powinno być wykryte i wyrównane przed rozpoczęciem leczenia przeciwnowotworowego. Terapia zawierająca inhibitory angiogenezy powinna być rozpoczęta u pacjentów z prawidłowymi wartościami ciśnienia tętniczego. Pomiary ciśnienia tętniczego powinny być powtarzane w trakcie stosowania leku, a nie między cyklami. Podczas leczenia onkologicznego ciśnienie tętnicze powinno być monitorowane, szczególnie intensywnie w pierwszych dniach, ponieważ zwykle NT ujawnia się w początkowych 3-4 tygodniach terapii inhibitorami angiogenezy. Według NCI pomiar ciśnienia tętniczego powinien być wykonywany podczas pierwszego cyku terapii co najmniej raz w tygodniu, a podczas następnych cykli co najmniej raz na 2-3 tygodnie. Pomiarów może dokonywać lekarz lub pielęgniarka. Należy zachować rutynowe zasady pomiaru. Ciśnienie tętnicze należy mierzyć po 5 minutach odpoczynku, w pozycji siedzącej na ramieniu (zawsze tym samym). Dwa nieprawidłowe pomiary (>140/90 mm Hg) na dwóch różnych wizytach upoważniają do rozpoznania nadciśnienia. Ciśnienie można także mierzyć automatycznie podczas podawania leków. Metoda ambulatoryjnego 24-godzinnego monitorowania ciśnienia tętniczego jest najdokładniejszą metodą rozpoznania NT i na jej podstawie lepiej niż w oparciu o klasyczne metody pomiarów można prognozować wystąpienie powikłań sercowo-naczyniowych  27 . Innymi zaletami ABPM jest możliwość wykrycia nocnych spadków ciśnienia, zdiagnozowanie NT białego fartucha, ocena całodobowa profilu ciśnienia tętniczego w aspekcie zaburzeń rytmów dobowych.

Bardzo pomocne w prowadzeniu pacjentów leczonych inhibitorami angiogenezy są domowe pomiary ciśnienia tętniczego dokonywane przez pacjenta w ramach samokontroli, które prowadzący pacjenta lekarz analizuje podczas kolejnych wizyt.

Ponieważ w nadciśnieniu indukowanym przez inhibitory angiogenezy często dochodzi do uszkodzenia nerek, powinno się okresowo oznaczać wydalanie białka w moczu oraz filtrację kłębuszkową.

Leczenie – uwagi ogólne

Hipertensyjne działanie inhibitorów angiogenezy związane jest z mechanizmem terapeutycznego działania leku. Osoby z chorobą nowotworową, u których podczas leczenia antyangiogennego rozwija się nadciśnienie tętnicze, cechują się lepszym rokowaniem onkologicznym (lek wykazuje większą skuteczność przeciwnowotworową). Niektórzy eksperci sugerują, aby efekt hipertensyjny był używany jako biomarker pozytywnej odpowiedzi na leczenie przeciwnowotworowe  28, 29 .

Mimo wspólnego mechanizmu działania hipertensyjnego i przeciwnowotworowego inhibitorów angiogenezy intensywne leczenie hipotensyjne nie zmniejsza ich skuteczności przeciwnowotworowej  30 . Obniżając ciśnienie tętnicze za pomocą dostępnych metod terapeutycznych, ingerujemy w inne mechanizmy niż te związane ze szlakami sygnałowymi blokowanymi przez inhibitory angiogenezy, które są kluczowe dla postępu procesu nowotworowego. Dlatego można i należy leczyć nadciśnienie tętnicze indukowane przez inhibitory angiogenezy.

Nie są dostępne specjalne wytyczne określające sposób postępowania w nadciśnieniu u chorych na nowotwory. W 2012 roku zespół ekspertów (Cardiovascular Toxicity Panel) NCI w Stanach Zjednoczonych wydał zalecenia dotyczące postępowania w NT indukowanym przez inhibitory kinaz tyrozynowych. Nadciśnienie zwiększa ryzyko wystąpienia innych postaci kardiotoksyczności leków przeciwnowotworowych (niewydolności serca, niedokrwienia, zaburzeń rytmu i przewodzenia, niewydolności nerek), które mogą stać się przyczyną przedwczesnego przerwania terapii. Dlatego skuteczne leczenie NT i utrzymywanie docelowych wartości ciśnienia tętniczego jest istotne w terapii onkologicznej w aspekcie jej skuteczności.

Leczenie niefarmakologiczne

Postępowanie niefarmakologiczne w nadciśnieniu u wielu chorych na nowotwór może być trudne lub wręcz niemożliwe. Wśród zaleceń niefarmakologicznych wymienia się: zmianę stylu życia, aktywację ruchową, normalizację masy ciała, ograniczenia i modyfikacje dietetyczne, ograniczenie spożycia sodu. Wielu chorych z chorobą nowotworową, zwłaszcza uogólnioną lub po albo w trakcie agresywnego leczenia, jest wyniszczona i wymaga zwiększonej podaży kalorii. Intensywny wysiłek fizyczny w tej grupie często jest niemożliwy z wielu powodów, chociażby z powodu bólów. Bóle związane z przerzutami odległymi mogą wymagać intensywnego leczenia przeciwbólowego, które dodatkowo powoduje wzrost ciśnienia tętniczego. Powinno się unikać niesteroidowych leków przeciwzapalnych odpowiedzialnych za wpływ hipertensyjny i dekompensację układu krążenia, a jeśli nie można ich wyeliminować z leczenia, to wybierać takie, które mają najmniej toksyczny profil sercowo-naczyniowy (np. naproksen)  31 .

Farmakoterapia

Leczenie nadciśnienia u pacjentów z chorobą nowotworową nie różni się zasadniczo od postępowania w populacji ogólnej. Celem terapeutycznym w tej szczególnej grupie chorych oprócz prewencji wystąpienia kardiotoksyczności prowadzącej do przerwania terapii przeciwnowotworowej jest zmniejszenie ryzyka chorobowości związanej z podwyższonym ciśnieniem tętniczym, a więc prewencja udarów mózgu, zawałów serca, niewydolności serca i nerek. Jak wspomniano wcześniej, podatność na uszkodzenie narządowe może być w grupie osób leczonych inhibitorami angiogenezy zwiększona. Dlatego pacjentów z nadciśnieniem indukowanym w trakcie leczenia przeciwnowotworowego należy bezwzględnie leczyć hipotensyjnie. Szczególnie należy podkreślić, że w tej grupie chorych celem leczenia NT jest także uniknięcie innych niż podwyższone ciśnienie tętnicze postaci kardiotoksyczności leczenia przeciwnowotworowego.

Inne jest podejście do pacjenta, u którego było rozpoznane i leczone NT przed terapią nowotworu oraz inne u pacjenta, u którego po raz pierwszy w trakcie terapii rozpoznano nadciśnienie. W pierwszym przypadku należy utrzymać wartości ciśnienia poniżej <140/90 mm Hg. Jeśli wzrośnie ciśnienie w pierwszych dniach stosowania leków przeciwnowotworowych, należy zmodyfikować leczenie hipotensyjne, zwiększając dawkę stosowanego leku lub dodając kolejny preparat o innym mechanizmie działania. Jeśli nie można uzyskać kontroli ciśnienia tętniczego, zaleca się czasowe zmniejszenie dawek leku przeciwnowotworowego lub przerwanie terapii inhibitorem angiogenezy aż do czasu osiągnięcia docelowych wartości ciśnienia. Terapia onkologiczna nie powinna być prowadzona, jeśli wartości ciśnienia skurczowego przekraczają >165 mm Hg lub rozkurczowego >100 mm Hg  4 .

Jeśli u pacjenta przed rozpoczęciem terapii nowotworowej nie stwierdzono nadciśnienia tętniczego, istotne jest podjęcie decyzji, kiedy i w którym momencie rozpocząć leczenie hipotensyjne, jeśli dojdzie do wzrostu wartości ciśnienia tętniczego. Leczenie hipotensyjne powinno być rozpoczęte, jeśli ciśnienie tętnicze przekroczy 140/90 mm Hg lub wzrośnie o 20 mm Hg w stosunku do wartości wyjściowych. Zawsze bezwzględnie należy rozpocząć leczenie, jeśli pojawią się objawy uszkodzenia narządowego (dekompensacja krążenia, duszność, objawy niewydolności wieńcowej, objawy uszkodzenia nerek, jak np. białkomocz, zaburzenia krążenia mózgowego).

Należy także kontrolować ciśnienie tętnicze po zakończeniu leczenia przeciwnowotworowego. Może wówczas dojść do spadku ciśnienia tętniczego i aby uniknąć hipotonii, leczenie hipotensyjne należy zmodyfikować, a czasami nawet przerwać.

Zalecane leki hipotensyjne

Zalecenia dotyczące leków hipotensyjnych opierają się na teoretycznych przesłankach patofizjologicznych, ponieważ nie są dostępne badania kliniczne dla omawianej sytuacji.

Zalecanymi w pierwszej kolejności są leki blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I), antagoniści receptora typu I dla angiotensyny II (ARB) i antagoniści kanałów wapniowych. ACE-I i ARB charakteryzują się szczególnie dobrze poznanymi własnościami nefroprotekcyjnymi, co w kontekście częstego białkomoczu w tej grupie chorych jest niewątpliwie korzystne. Angiotensyna II jest czynnikiem o potencjalnych własnościach proangiogennych, których wyłączenie lub ograniczenie przez zablokowanie produkującej angiotensynę II konwertazy (przez ACE-I) lub przez zablokowanie receptora dla agniotensyny II (przez ARB) wydaje się bardzo korzystną strategią. Zwykle w sytuacji, kiedy mamy do czynienia z ciężkim nadciśnieniem ACE-I i ARA stosowane w monoterapii nie dają optymalnego wyrównania. Może mieć to związek z niskim stężeniem angiotensyny II i reniny w nadciśnieniu indukowanym przez inhibitory angiogenezy. Z kolei duża skuteczność hipotensyjna antagonistów kanałów wapnia w omawianej populacji chorych może wiązać się z ich własnościami miorelaksacyjnymi. W patogenezie nadciśnienia w następstwie leczenia inhibitorami angiogenezy dochodzi do wazokonstrykcji w odpowiedzi na hamowanie w endoteliocytach syntezy miorelaksacyjnego tlenku azotu i promowanie syntezy wazokonstrykcyjnej endoteliny 1. Podobny mechanizm wzrostu ciśnienia ma miejsce podczas terapii inhibitorami kalcyneuryny (cyklosporyna, takrolimus).

Zalecani są dihydropirydynowi antagoniści kanałów wapniowych, jak amlodypina, nifedypina, felodypina, nitrendypina. Niedihydropirydynowe pochodne tej grupy leków, jak diltiazem i werapamil metabolizowane są przez układ cytochromu P450 3A4, przez który metabolizowane są także małocząsteczkowe inhibitory VEGF oraz wiele innych leków stosowanych w leczeniu podstawowym i wspomagającym chorych na nowotwory. Ten fakt może być przyczyną niekontrolowanego wzrostu stężenia leków we krwi i nasilenia ich działań niepożądanych. Ograniczenie to raczej nie stosuje się do bewacyzumabu, który nie jest metabolizowany przez układ cytochromu CYP3A4.

Teoretycznie korzystne działanie w nadciśnieniu z wazoknstrykcją może mieć nebiwolol, który jest donorem tlenku azotu. Podobnie stosowanie w omawianej sytuacji długodziałających azotanów lub inhibitorów fosfodiesterazy ma teoretyczne racjonalne przesłanki.

Małocząsteczkowe inhibitory kinaz tyrozynowych mogą zaburzać czynność tarczycy, powodując jej niedoczynność i rzadziej nadczynność. Powinno się mieć ten fakt na uwadze, diagnozując chorego z nadciśnieniem i objawami dekompensacji układu krążenia, który leczony jest antagonistami VEGF.

Nie ma powodów, aby nie stosować w następnej kolejności innych grup leków hipotensyjnych, w tym także moczopędnych, jeśli pacjent wymaga bardziej intensywnego leczenia, ponieważ nie osiąga docelowych wartości ciśnienia tętniczego. Stosowanie diuretyków i beta-adrenolityków wydaje się racjonalne w nadciśnieniu indukowanym przez steroidy, ponieważ w tym przypadku dochodzi do przewodnienia organizmu oraz wzrostu aktywności układu współczulnego. Obecna często podczas terapii steroidami hipokaliemia daje podstawy do stosowania antagonistów aldosteronu (spironolaktonu, eplerenonu) jako leków obniżających ciśnienie tętnicze. Jak najbardziej w omawianej sytuacji klinicznej ma swoje miejsce hipotensyjna terapia złożona, którą można stosować według ogólnie przyjętych zasad.

Nowe koncepcje leczenia nadciśnienia indukowanego przez inhibitory angiogenezy

U niektórych pacjentów z NT indukowanym przez inhibitory angiogenezy nie można osiągnąć satysfakcjonującego wyrównania ciśnienia tętniczego mimo stosowania wielu leków. Dlatego poszukuje się leków o działaniu blokującym mechanizm hipertensyjny odpowiedzialny za nadciśnienie w tym przypadku. Ponieważ inhibitory VEGF zmniejszają wytwarzanie tlenku azotu i promują wytwarzanie endoteliny (ET-1) leki dostarczające tlenek azotu lub nasilające jego produkcję oraz leki blokujące ET-1 wydają się skuteczną opcją terapii w tej grupie chorych. Pierwsze badania z lekami z tych grup są obiecujące  32, 33 .

Podsumowanie

Nadciśnienie tętnicze jest najczęstszym schorzeniem współistniejącym z chorobą nowotworową. Po zastosowaniu chemioterapii częstość NT istotnie wzrasta, co wskazuje na jego związek przyczynowy z lekami onkologicznymi. Nadciśnienie jest często indukowane przez klasyczne leki onkologiczne (leki alkilujące, inhibitory kalcyneuryny), jest efektem klasy dla inhibitorów aniogenezy. Wywołują go także leki wspomagające (steroidy, erytropoetyna, niesteroidowe leki przeciwbólowe). Pojawienie się lub nasilenie nadciśnienia podczas leczenia chorego z nowotworem może być przyczyną wystąpienia różnych postaci kardiotoksyczności, z powodu których może zaistnieć konieczność przedwczesnego przerwania ratującej lub przedłużającej życie terapii przeciwnowotworowej. Dlatego należy bezwzględnie skutecznie leczyć nadciśnienie u pacjentów z chorobą nowotworową. Zasady leczenia są podobne jak dla populacji chorych bez nowotworu. Duże ograniczenia dotyczą leczenia zachowawczego. Lekami pierwszego wyboru powinny być leki blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron i antagoniści kanałów wapniowych. Nowymi strategiami mogą być w przyszłości donorzy tlenku azotu i antagoniści endoteliny.

Piśmiennictwo
  1. 1. Carver JR, Shapiro CL, Ng A, et al. ASCO Cancer Survivorship Expert Panel. American Society of Clinical Oncology clinical evidence review on the ongoing care of adult cancer survivors: cardiac and pulmonary late effects. J Clin Oncol 2007; 25: 3991-4008.
  2. 2. Ning Y, Shen Q, Herrick K, et al. Cause of death in cancer sur¬vivors. Program and abstracts of the American Association for Cancer Research (AACR) 103rd Annual Meeting; March 31-April 4, 2012; Chicago, Illinois (abstract LB-339).
  3. 3. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics 2009, CA. Cancer J Clin 2009; 59: 225-249.
  4. 4. Maitland ML, Bakris GL, Black HR, et al. Cardiovascular Toxicities Panel, Convened by the Angiogenesis Task Force of the National Cancer Institute Investigational Drug Steering Committee Initial assessment, surveillance, and management of blood pressure in patients receiving vascular endothelial growth factor signaling pathway inhibitors. J Natl Cancer Inst 2010; 102: 596-604.
  5. 5. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Ad¬verse Events (CTCAE) Version 4. http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CT¬CAE/ About.html Accessed May 2012.
  6. 6. Braunwald’s Heart Disease. A textbook of Cardiovascular Medicine. Ninth Edition. Philadelphia 2012.
  7. 7. Rossi GP, Seccia TM, Maniero C, Pessina AC. Drug-related hypertension and resistance to antihypertensive treatment: a call for action. J Hypertens 2011; 29: 2295-2309.
  8. 8. Ketch T, Biaggioni I, Robertson R, Robertson D. Four faces of baroreflex failure: hypertensive crisis, volatile hypertension, orthostatic tachycardia, and malignant vagotonia. Circulation 2002; 28(105): 2518-2523.
  9. 9. des Guetz G, Uzzan B, Chouahnia K, Morère JF. Cardiovascular toxicity of anti-angiogenic drugs. Target Oncol 2011; 6: 197-202.
  10. 10. Qi WX, Shen Z, Tang LN, Yao Y. Risk of hypertension in cancer patients treated with aflibercept: a systematic review and meta-analysis. Clin Drug Investig 2014; 34: 231-240.
  11. 11. Dai F, Shu L, Bian Y, et al. Safety of bevacizumab in treating metastatic colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis of all randomized clinical trials. Clin Drug Investig 2013; 33: 779-788.
  12. 12. Bair SM, Choueiri TK, Moslehi J. Cardiovascular complications associated with novel angiogenesis inhibitors: emerging evidence and evolving perspectives. Trends Cardiovasc Med 2013; 23: 104-113.
  13. 13. Keefe D, Bowen J, Gibson R, Tan T, Okera M, Stringer A. Noncardiac vascular toxicities of vascular endothelial growth factor inhibitors in advanced cancer: a review. Oncologist 2011; 16: 432-444.
  14. 14. Caro J, Morales E, Gutierrez E, Ruilope LM, Praga M. Malignant hypertension in patients treated with vascular endothelial growth factor inhibitors. J Clin Hypertens (Greenwich). 2013; 15: 215-216.
  15. 15. Henry TD, Annex BH, McKendall GR, et al. The VIVA trial: Vascular endothelial growth factor in Ischemia for Vascular Angiogenesis Circulation 2003; 107(10): 1359-1365.
  16. 16. Robinson ES, Khankin EV, Choueiri TK, et al. Suppression of the nitric oxide pathway in metastatic renal cell carcinoma patients receiving vascular endothelial growth factor-signaling inhibitors. Hypertension 2010; 56(6): 1131-1136.
  17. 17. Maynard S, Epstein FH, Karumanchi SA. Preeclampsia and angiogenic imbalance. Annu Rev Med 2008;5 9: 61-78.
  18. 18. Azizi M, Chedid A, Oudard S. Home blood-pressure monitoring in patients receiving sunitinib. N Engl J Med 2008; 358: 95-97.
  19. 19. Langenberg MH, Witteveen PO, Roodhart J, et al. Phase I evaluation of telatinib, a VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor, in combination with bevacizumab in subjects with advanced solid tumors. Ann Oncol 2011; 22: 2508-2515.
  20. 20. Izumiya Y, Shiojima I, Sato K, et al. Vascular endothelial growth factor blockade promotes the transition from compensatory cardiac hypertrophy to failure in response to pressure overload. Hypertension 2006; 47: 887-893.
  21. 21. Lazarus M, Amundson S, Belani R. An Association between Bevacizumab and Recurrent Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome in a Patient Presenting with Deep Vein Thrombosis: A Case Report and Review of the Literature. Case Rep Oncol Med 2012; 2012: 819546.
  22. 22. Asaithambi G, Peters BR, Hurliman E, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome induced by pazopanib for renal cell carcinoma. J Clin Pharm Ther 2013; 38: 175-176.
  23. 23. Maitland ML, Kasza KE, Karrison T, et al. Ambulatory monitoring detects sorafenib-induced blood pressure elevations on the first day of treatment. Clin Cancer Res 2009; 15: 6250-6257.
  24. 24. Horsley L, Marti K, Jayson GC. Is the toxicity of anti-angiogenic drugs predictive of outcome? A review of hypertension and proteinuria as biomarkers of response to anti-angiogenic therapy. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012; 8: 283-293.
  25. 25. Eechoute K, van der Veldt AA, Oosting S, et al. Polymorphisms in endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and vascular endothelial growth factor (VEGF) predict sunitinib-induced hypertension. Clin Pharmacol Ther 2012; 92: 503-510.
  26. 26. Robinson ES, Khankin EV, Choueiri TK, et al. Suppression of the nitric oxide pathway in metastatic renal cell carcinoma patients receiving vascular endothelial growth factor-signaling inhibitors. Hypertension 2010; 56: 1131-1136.
  27. 27. Koch S, Tugues S, Li X, Gualandi L, Claesson-Welsh L. Signal transduction by vascular endothelial growth factor receptors. Biochem J 2011; 437: 169-183.
  28. 28. Snider KL, Maitland ML. Cardiovascular toxicities: clues to optimal administration of vascular endothelial growth factor signaling pathway inhibitors. Target Oncol 2009; 4: 67-76.
  29. 29. Dienstmann R, Braña I, Rodon J, Tabernero J. Toxicity as a biomarker of efficacy of molecular targeted therapies: focus on EGFR and VEGF inhibiting anticancer drugs. Oncologist 2011; 16: 1729-1740.
  30. 30. Rini BI, Cohen DP, Lu DR, et al. Natl Hypertension as a biomarker of efficacy in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. Cancer Inst 2011; 103: 763-773.
  31. 31. Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2:155-163.
  32. 32. Kruzliak P, Kovacova G, Pechanova O. Therapeutic potential of nitric oxide donors in the prevention and treatment of angiogenesis-inhibitor-induced hypertension. Angiogenesis. 2013;16:289-295.
  33. 33. Sunshine SB, Dallabrida SM, Durand E et al. Endostatin lowers blood pressure via nitric oxide and prevents hypertension associated with VEGF inhibition. Proc Natl Acad Sci USA 2012 ;109:11306-11311.

Następny artykuł:

Klasyczne i nowe parametry testu spiroergometrycznego w ocenie chorych z niewydolnością serca

r hab. med. Grzegorz Piotrowski
r hab. med. Grzegorz Piotrowski
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych