Leki przeciwpłytkowe w chorobach kardiologicznych u chorych hemodializowanych

(ESRD – end-stage renal disease), stale się powiększa. Osoby z przewlekłą chorobą nerek są obarczone 2-4-krotnie wyższym, odwrotnie proporcjonalnym do wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR – glomerular filtration rate) ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych. Ich leczenie opiera się bardzo często na zabiegach rewaskularyzacji wieńcowej, których następstwem jest włączenie terapii przeciwpłytkowej. Rokowanie w grupie pacjentów z CKD, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego lub wymienione zabiegi, znacznie się pogarsza. ^{1, 2, 3} Co więcej, jedną z przyczyn zwiększania się odsetka pacjentów z CKD są procedury kardiologiczne związane z podaniem środka kontrastowego.

Epidemiologia

Rycina 1. Powikłania sercowo-naczyniowe w CKD i ESRD – epidemiologia

Przewlekła choroba nerek dotyczy ok. 600 mln osób na świecie, z czego ponad 4 mln w naszym kraju. Na całym świecie rośnie liczba chorych z ESRD wymagających dializoterapii. W Polsce co roku rozpoczyna ją 130 osób na milion mieszkańców. Za przyrost ten odpowiada starzenie się społeczeństwa oraz częstsze niż kiedyś występowanie nefropatii cukrzycowej i nadciśnieniowej. ⁴

Ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w populacji chorych z CKD jest 10-20-krotnie większe niż w populacji ogólnej. Ryzyko zgonu z powodu CVD rośnie w miarę pogarszania się minutowej filtracji kłębuszkowej, a także wraz ze współwystępowaniem mikroalbuminurii. ^{5, 6} Odsetek osób obciążonych CVD wzrasta wraz z progresją CKD. Wśród pacjentów z ESRD aż 45% umiera z powodu CVD. Roczna częstość nagłej śmierci sercowej w tej populacji sięga 7% (ryc. 1). ^{7, 8}

Patofizjologia

U pacjentów z ESRD dochodzi do kumulacji czynników prozakrzepowych i zwiększających ryzyko krwawienia. Prowadzi to do powikłań. Powikłania zakrzepowe dotyczą różnych obszarów naczyniowych. Najczęstsze są zmiany zakrzepowe dostępów naczyniowych do hemodializy – problem dotyczy aż 45% chorych. Inne niezwykle istotne powikłania zakrzepowo-zatorowe to zatorowość płucna i zakrzepica tętnicza na podłożu miażdżycy tętnic. ^{9, 10, 11} Zaburzenia koagulacji prowadzące do nadkrzepliwości są nie tylko przyczyną zawału serca, ale zwiększają aż 6-10-krotnie ryzyko udaru mózgu. ¹²

Mechanizm zwiększonej trombogenności krwi w ESRD jest złożony. Jedną z jej przyczyn są zaburzenia funkcji płytek krwi, m.in. zaburzenia ekspresji receptorów dla glikoproteiny I oraz glikoproteiny IIb/IIIa. Nie bez znaczenia jest sam proces hemodializoterapii i zwiększona aktywacja płytek w związku z kontaktem ze ścianą przewodów dializacyjnych. Inny mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną trombogenność krwi w ESRD to zaburzenia funkcji śródbłonka. Efektem dysfunkcji śródbłonka jest zmniejszona produkcja tlenku azotu oraz zwiększona ekspresja molekuł adhezyjnych, np. VCAM (vascular cell adhesion molecule), biorących udział w adhezji płytek krwi.

Mechanizmy osoczowe nasilonej trombogenności w ESRD obejmują: zmniejszone stężenie białka C i S, zwiększone stężenie dimerów D, aktywatora plazminogenu tkankowego, inhibitora plazminy, kompleksów trombina-antytrombina, fibrynogenu i czynników VII oraz XII. ¹³ Dodatkowo klasyczne czynniki ryzyka CVD, takie jak nadciśnienie tętnicze, hiperhomocysteinemia, mocznica, zaburzenia lipidowe, nadczynność przytarczyc, nasilają procesy zakrzepowe. ¹

Rycina 2. Mechanizmy patofizjologiczne prowadzące do zwiększonego ryzyka krwawienia w ESRD

Liczba powikłań krwotocznych w ESRD także jest większa. W krańcowym stadium niewydolności nerek dochodzi do 100-krotnego wzrostu ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego, 10-20-krotnego wzrostu ryzyka powstania krwiaka podtwardówkowego oraz 10-krotnego wzrostu ryzyka krwotoku śródmózgowego. ^{9, 14, 15} Znacznie zwiększone ryzyko krwawienia spowodowane jest przede wszystkim zaburzeniami funkcji płytek krwi. Ich dysfunkcja charakteryzuje się nieprawidłowym metabolizmem kwasu arachidonowego, czego wynikiem jest obniżona produkcja tromboksanu A2 oraz płytkowego ADP. Nieprawidłowa ekspresja i zaburzenia wiązania glikoproteiny IIb/IIIa do fibrynogenu, zmniejszenie aktywności czynnika von Willebranda oraz wzrost produkcji prostaglandyny I2 to kolejne mechanizmy odpowiedzialne za wzrost liczby krwawień w ESRD (ryc. 2).

Leki przeciwpłytkowe a miażdżyca tętnic i prewencja powikłań sercowo-naczyniowych w CKD/ESRD

Niewydolność nerek w każdym stadium jest czynnikiem ryzyka miażdżycy. U chorych z niewydolnością nerek zmiany miażdżycowe w tętnicach wieńcowych są bardziej nasilone, uwapnione i dotyczą dłuższych odcinków tętnic niż u pacjentów z prawidłowo funkcjonującymi nerkami. Obejmują też częściej proksymalne odcinki tętnic wieńcowych. ¹⁶

W literaturze brakuje danych na temat korzyści stosowania leków przeciwpłytkowych u pacjentów dializowanych. O ile taka terapia w ramach prewencji wtórnej choroby wieńcowej u chorych z ESRD jest bezdyskusyjna, o tyle prewencja pierwotna budzi już pewne wątpliwości. Ma to związek ze wzrostem ryzyka powikłań krwotocznych. Wyniki badań/rejestrów także nie wskazują na jednoznaczne korzyści z ich podawania w prewencji powikłań sercowo-naczyniowych w tej populacji. W metaanalizie Cochrane z 2013 r. dotyczącej pacjentów z niewydolnością nerek w różnych stadiach zaawansowania dowiedziono, że leki przeciwpłytkowe zmniejszają ryzyko zawału serca o 13% (11 badań), ale nie obniżają ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (29 badań). ¹⁷ W badaniu DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) popartym dużą liczbą analizowanych danych udowodniono, że stosowanie kwasu acetylosalicylowego w grupie chorych z ESRD nie zmniejsza ryzyka zawału serca i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, choć zmniejsza ryzyko udaru mózgu. ¹⁸ Z kolei w kohortowym retrospektywnym badaniu z 2009 r. po 5-letniej obserwacji stwierdzono zwiększoną śmiertelność u pacjentów dializowanych i leczonych przeciwpłytkowo lub przeciwkrzepliwie antagonistami witaminy K. ¹⁹

Jednocześnie wiadomo coraz więcej na temat powikłań krwotocznych po lekach przeciwpłytkowych u chorych z ESRD. U pacjentów hemodializowanych ryzyko krwawienia jest zawsze większe, tym bardziej gdy przyjmują leki przeciwpłytkowe. Z większości dostępnych badań wynika, że ryzyko krwawienia u pacjentów z ESRD jest skorelowane z liczbą zażywanych leków. ²⁰ Zażywanie jednego leku (klopidogrelu, tyklopidyny) nie wiązało się ze wzrostem ryzyka krwawienia, z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego (tu wyniki były niejednoznaczne). Jednoośrodkowe badanie wykazało z kolei 2,5-krotny wzrost częstości krwawień u pacjentów stosujących jakiekolwiek leczenie przeciwpłytkowe. Nie odnotowano wpływu czasu trwania terapii na częstość krwawień. ²¹ Ryzyko krwawienia rosło istotnie przy podwójnej terapii przeciwpłytkowej kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem w porównaniu z placebo (nawet 2-5 razy), dlatego badanie (o wysokiej jakości naukowej) przerwano przedwcześnie. ²² W badaniach innych kombinacji leków, jak kwas acetylosalicylowy z dipirydamolem, nie obserwowano wzrostu ryzyka krwawienia. Są jednak pewne wątpliwości co do definicji krwawienia (w pierwszym badaniu) i kwalifikacji pacjentów (w drugim). ^{23, 24}

Leki przeciwpłytkowe w ostrych zespołach wieńcowych u chorych z CKD/ESRD

Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi podwójne leczenie przeciwpłytkowe rekomendowane jest w przypadku ostrego zespołu wieńcowego (OZW) oraz po angioplastyce tętnic wieńcowych. ²⁵ Przewlekła choroba nerek to dobrze poznany czynnik ryzyka restenozy i zakrzepicy w stencie. Niektórzy z kolei uznają hemodializę za niezależny czynnik ryzyka zdarzeń niedokrwiennych po PCI. ¹

O ile w OZW z uniesieniem odcinka ST postępowanie powinno być niezwłoczne, o tyle w OZW bez uniesienia odcinka ST zależy ono od stratyfikacji ryzyka. Do jego oceny w ostrych zespołach wieńcowych używa się skali GRACE, w której jednym z czynników ryzyka jest przewlekła niewydolność nerek. ²⁵ Skala ta nie uwzględnia jednak schyłkowej niewydolności nerek wymagającej hemodializoterapii, gdy maksymalny zakres stężenia kreatyniny wynosi >4 mg/dl. Ryzyko krwawienia obliczane jest za pomocą skali CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines), w której GFR <16 ml/min (najniższy możliwy do uwzględnienia poziom) oznacza wysokie ryzyko krwawienia. Skala ta nie uwzględnia również pacjentów dializowanych przewlekle.

Standardowo u chorych z ESRD i OZW oraz po angioplastyce tętnic wieńcowych stosuje się kwas acetylosalicylowy i klopidogrel. Nowa generacja leków przeciwpłytkowych – inhibitory P2Y₁₂ (prazugrel, tykagrelor) umożliwia skuteczniejsze leczenie tych chorych, w szczególności jeżeli stwierdza się oporność na kwas acetylosalicylowy i klopidogrel.

Badanie TRITON-TIMI 38 wykazało, że stosowanie prazugrelu w przypadku zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), jak i w zawale bez uniesienia (NSTEMI) istotnie redukuje częstość ponownego zawału i zakrzepicy w stencie bez wpływu na częstość udaru mózgu i zgonu z powodu CVD. Obserwowano jednak znaczny wzrost dużych krwawień, w tym zagrażających życiu. W badaniu TRITON-TIMI 38 wyniki były niezależne od CKD. Pacjenci poddawani hemodializie byli wyłączeni z badania. ²⁶

Zgodnie z dostępnymi badaniami prazugrel wyróżnia się taką samą farmakodynamiką i farmakokinetyką u ludzi zdrowych oraz u pacjentów z umiarkowaną i ciężką chorobą nerek, a także poddawanych hemodializie. ²⁷

Rycina 3. Inhibitory P2Y₁₂ – główne badania kliniczne a CKD/ESRD

Z kolei w badaniu PLATO przeprowadzonym w grupie pacjentów ze STEMI i NSTEMI leczonych PCI udowodniono większą redukcję częstości zgonów z powodu CVD, zawału serca i zakrzepicy w stencie u osób, którym podawano tykagrelor, w porównaniu z leczonymi klopidogrelem. Nie odnotowano przy tym wpływu na częstość udarów mózgu i dużych krwawień. Krwawienia małe były jednak częstsze w przypadku stosowania tykagreloru. Istnieją doniesienia, że leczenie tykagrelorem u pacjentów z CKD niepoddawanych hemodializie jest bezpieczniejsze niż terapia klopidogrelem. Zauważono istotną redukcję incydentów niedokrwiennych i śmiertelności w grupie leczonych nim chorych przy jednakowym ryzyku krwawienia (ryc. 3). ²⁸

Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia ostrych zespołów wieńcowych nie ma konieczności modyfikacji dawek kwasu acetylosalicylowego, klopidogrelu, prazugrelu i tykagreloru ze względu na schyłkową niewydolność nerek.

Inne leki przeciwpłytkowe – inhibitory IIb/IIIa w ostrych zespołach wieńcowych u chorych z CKD/ESRD

Wskazania do stosowania inhibitorów IIb/IIIa w zawale serca NSTEMI obejmują angioplastykę tętnic wieńcowych obarczoną wysokim ryzykiem (podwyższone stężenie troponin, widoczne skrzepliny), jeśli ryzyko krwawienia jest małe. Leki te można zastosować również przed angiografią wysokiego ryzyka, jeśli nie podano inhibitora P2Y₁₂ lub jeśli utrzymują się objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W zawale STEMI inhibitory IIb/IIIa należy rozważyć jako leczenie ratunkowe, jeśli stwierdza się angiograficzne cechy dużej skrzepliny, przepływ niepełny lub brak powrotu przepływu (slow reflow lub no reflow) oraz powikłania zakrzepowe. Ponadto terapię taką można brać pod uwagę u pacjentów wysokiego ryzyka przed transportem do ośrodka leczniczego wykonującego PCI, a nawet stosować ją rutynowo w przypadku PCI z użyciem heparyny niefrakcjonowanej. ^{25, 29}

Do grupy przeciwpłytkowych leków będących inhibitorami IIb/IIIa stosowanych dożylnie zaliczamy m.in. abcyksymab, eptyfibatyd i tyrofiban. W przypadku tego pierwszego nie istnieją konkretne zalecenia dotyczące jego stosowania lub modyfikacji dawki u chorych z CKD. Przed jego włączeniem (tak jak w przypadku innych preparatów) konieczna jest wnikliwa ocena ryzyka krwawień. Co do pozostałych wymienionych leków dawka powinna być modyfikowana. W przypadku eptyfibatydu u chorych z GFR <50 ml/min należy zmniejszyć szybkość wlewu do 1 µg/kg/min, przy czym dawka wstępna (w bolusie) pozostaje niezmieniona i wynosi 180 µg/kg. Eptyfibatyd jest przeciwwskazany u pacjentów z GFR <30 ml/min. Stosując tyrofiban u pacjentów z GFR <30 ml/min, należy zmniejszyć o 50% dawkę wstępną (bolus) i szybkość wlewu. ²⁴

Oporność na leki przeciwpłytkowe w CKD/ESRD

U pacjentów z chorobą nerek poddawanych rewaskularyzacji duże znaczenie ma odpowiedź na leczenie przeciwpłytkowe. U osób hemodializowanych obserwuje się wysoką reaktywność płytek na terapię. Powoduje to często słabą odpowiedź na leczenie lub jej brak. Ma to duże znaczenie rokownicze i wiąże się nawet z 2-krotnie zwiększoną śmiertelnością i incydentami sercowo-naczyniowymi. ²⁹

Kwas acetylosalicylowy

U 28% osób leczących się z powodu CVD obserwuje się oporność na kwas acetylosalicylowy. Przyczynia się do tego towarzysząca często tym chorobom niewydolność nerek. U pacjentów hemodializowanych opisywano oporność (definiowaną jako więcej niż 550 j. w teście VerifyNow) aż u 34,8%. ³⁰ Pojedyncza praca retrospektywna potwierdziła korelację między pogarszającą się funkcją nerek a wzrostem oporności na kwas acetylosalicylowy. Procentowy udział w grupach: chorzy hemodializowani, chorzy w 3-4 stopniu zaawansowania niewydolności nerek i osoby zdrowe wynosił odpowiednio 46,1, 24,6 i 16,9. ³¹

Klopidogrel

Wyniki badań nad opornością na klopidogrel u pacjentów z CKD są niejednoznaczne. W niektórych badaniach odnotowano prawidłową redukcję ADP-zależną agregacji płytek. ³² Nie wykazały one związku poziomu niewydolności nerek z opornością na klopidogrel u pacjentów z NSTEMI poddanych rewaskularyzacji przezskórnej. ³³ Ostatnie badania pokazują jednak istotny związek niewydolności nerek i zwiększonej oporności na leczenie klopidogrelem. Nawet zwiększenie dawki leku do 150 mg/24 h nie powodowało istotnej poprawy skuteczności leczenia. ³⁴ U pacjentów z cukrzycą i chorobą wieńcową, u których stosowano podwójne leczenie przeciwpłytkowe (ASA + klopidogrel), obserwowano słabszą odpowiedź na leczenie klopidogrelem oraz 2,4-3,8-krotny wzrost reaktywności płytek u pacjentów z ciężką i umiarkowaną chorobą nerek w porównaniu z osobami z łagodną dysfunkcją nerek. ³⁵

Wyniki dwóch badań: CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) i CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance) sugerują wpływ CKD na skuteczność klopidogrelu. Pacjenci z CKD mieli gorsze wyniki, a klopidogrel u pacjentów z nefropatią cukrzycową można uznać nawet za szkodliwy. ^{36, 37} W innym dużym badaniu retrospektywnym, w którym oceniano agregację stymulowaną ADP po zabiegu PCI (z podaniem klopidogrelu), CKD w stadium 3 i 4 i słaba odpowiedź na klopidogrel były niezależnymi czynnikami ryzyka pierwszorzędowego punktu końcowego (śmierć, zawał serca, udar mózgu). ³⁸ Zgodnie z danymi z piśmiennictwa sama hemodializa upośledza odpowiedź płytek krwi na klopidogrel przy zachowanej odpowiedzi na kwas acetylosalicylowy. Taką reakcję obserwowano u badanych tylko bezpośrednio po hemodializie. ³⁹

Tabela 1. Porównanie wybranych inhibitorów P2Y₁₂

Czy nowe leki przeciwpłytkowe rozwiążą problem oporności na standardowe leki przeciwpłytkowe w ESRD? Wydaje się, że tak. Wykazano, że u chorych hemodializowanych z opornością na klopidogrel można zastosować prazugrel, który istotnie redukuje reaktywność płytek krwi. ⁴⁰ Alternatywą może być także tykagrelor, ⁴¹ również w przypadku pacjentów, u których funkcja płytek nie była zablokowana za pomocą prazugrelu (tab. 1). ⁴²

Leki przeciwpłytkowe a powikłania zakrzepowe dostępów naczyniowych

Wykrzepianie dostępów naczyniowych – graftów i przetok naczyniowych, a także cewników centralnych stanowi poważny problem u pacjentów wymagających wieloletniej hemodializoterapii. Od dawna prowadzone są badania na temat skuteczności leków przeciwpłytkowych w utrzymywaniu drożności dostępów, jednak ich wyniki są niejednoznaczne. W badaniach obejmujących grafty naczyniowe dwa badania wskazywały na skuteczność ich jednoczesnego zastosowania w zmniejszeniu ryzyka zakrzepicy i wydłużeniu okresu drożności graftu. W jednym z nich wykazano dodatkowo korzyści ze stosowania samego dipirydamolu. Sam kwas acetylosalicylowy nieistotnie zwiększał ryzyko zakrzepicy. ^{9, 23} W nowszej analizie z 2011 r. udowodniono przedłużoną drożność graftów dzięki podawaniu tylko ASA. ²⁴ Żadne z powyższych badań nie ukazało jednak różnic w ich kumulowanej drożności (czas pomiędzy utworzeniem dostępu naczyniowego a jego przewlekłą dysfunkcją). Badanie polegające na ocenie łączenia ASA i klopidogrelu (przerwane wcześniej ze względu na liczbę krwawień) nie wykazało korzyści w zmniejszeniu ryzyka zakrzepicy. ²² Obserwacje dotyczące przetok tętniczo-żylnych również nie dają jednoznacznej odpowiedzi. W jednym randomizowanym badaniu klopidogrel zmniejszał ryzyko wczesnej zakrzepicy w nowych przetokach tętniczo-żylnych, jednak ostatecznie nie zwiększał liczby wydolnych przetok do hemodializoterapii. ⁴³ W jednej metaanalizie na podstawie badań z MEDLINE i Cochrane z 2010 r. udowodniono skuteczność leków przeciwpłytkowych w zmniejszaniu ryzyka zakrzepicy w przetokach naczyniowych, nie zaobserwowano jednak tego efektu w graftach naczyniowych. ⁴⁴ Z kolei metaanaliza Palmera i wsp. uwidoczniła, że leki przeciwpłytkowe zmniejszają ryzyko niewydolności dostępów naczyniowych o 32%, nie przeciwdziałają jednak samoczynnej utracie drożności i nie zmniejszają ryzyka utraty przydatności do użycia. ¹⁷ Inna analiza danych z 2009 r. dowiodła korzyści z leczenia przeciwpłytkowego w prewencji zakrzepicy cewników centralnych, nie wykazała natomiast skuteczności w prewencji zakrzepicy przetok tętniczo-żylnych i graftów naczyniowych. Niska jakość analizowanych badań nie pozwoliła na przedstawienie zaleceń prewencyjnego stosowania leków przeciwpłytkowych w zakrzepicy cewników centralnych. ²⁰ Nie ma rekomendacji dla kwasu acetylosalicylowego lub klopidogrelu w zapobieganiu zakrzepicy dostępu naczyniowego.

Podsumowanie

CKD, a zwłaszcza ESRD wielokrotnie zwiększają ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. ESRD to także zwiększona aktywność prozakrzepowa, a równocześnie podwyższone ryzyko powikłań krwotocznych. Dawki leków przeciwpłytkowych: kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu nie są modyfikowane u chorych hemodializowanych, ich skuteczność bywa jednak ograniczona (oporność na leczenie przeciwpłytkowe). Nowe generacje leków przeciwpłytkowych stwarzają pewne możliwości w tym zakresie. Leki przeciwpłytkowe stosuje się według standardowych zaleceń u chorych z CKD/ESRD w ramach prewencji wtórnej, rzadko w prewencji pierwotnej. Leki przeciwpłytkowe nie są standardowo zalecane dla utrzymania drożności dostępu naczyniowego u chorych hemodializowanych.