Co wiemy o leczeniu przeciwpłytkowym – wytyczne, personalizacja leczenia i okno terapeutyczne

okna terapeutycznego.

Wprowadzenie

Klopidogrel to jeden z najczęściej stosowanych w praktyce klinicznej inhibitorów płytkowego receptora P2Y₁₂. Ze wskazań kardiologicznych ordynowany jest on u wybranych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) oraz leczonych za pomocą przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI – percutaneous coronary intervention). Coraz liczniejsze doniesienia dowodzą jednak indywidualnej zmienności odpowiedzi na leczenie klopidogrelem.

Obecnie szeroko dostępne są także tzw. nowe leki przeciwpłytkowe o silniejszym potencjale przeciwzakrzepowym, czyli tykagrelor i prazugrel. Podaje się je przede wszystkim chorym z OZW. Silniejsza inhibicja trombocytów – pożądana z punktu widzenia redukcji ryzyka powikłań niedokrwiennych – może budzić jednak obawy wśród lekarzy praktyków z uwagi na potencjalnie wyższe ryzyko powikłań krwotocznych.

Aktualnie poszukuje się nowych schematów leczenia przeciwpłytkowego, najlepiej równoważących korzyści z ryzykiem terapii przeciwzakrzepowej. Idealny model takiej farmakoterapii zakłada indywidualizację leczenia opartą na ocenie osobniczej odpowiedzi na poszczególne preparaty. Postuluje się rolę pomiaru rezydualnej reaktywności płytek krwi lub oceny polimorfizmów genetycznych jako predyktorów osłabionej odpowiedzi na leczenie. Celem niniejszego opracowania jest przybliżenie najnowszych faktów i dylematów z zakresu terapii przeciwzakrzepowej.

Co wynika z wytycznych

Tabela 1. Przeciwwskazania do stosowania inhibitorów P2Y₁₂

Rycina 1. Podsumowanie zaleceń odnośnie do stosowania inhibitorów P2Y12 (na podstawie wytycznych ESC/EACTS dotyczących rewaskularyzacji mięśnia sercowego z 2014 r. oraz wytycznych w zakresie postępowania w NSTEMI z 2015 r.).

Według wytycznych European Society of Cardiology (ESC) dotyczących rewaskularyzacji mięśnia sercowego z 2014 r. prazugrel lub tykagrelor są zalecane rutynowo u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z przetrwałym uniesieniem odcinka ST (STEMI – ST elevation myocardial infarction) i bez przeciwwskazań do przyjmowania tych leków (tab. 1). W przypadku chorych z zawałem mięśnia sercowego bez przetrwałego uniesienia odcinka ST (NSTEMI – non-ST elevation myocardial infarction) i kwalifikowanych do leczenia zachowawczego lekiem preferowanym pozostaje tykagrelor. Jeśli znana jest anatomia naczyń wieńcowych i planuje się PCI u pacjenta z NSTEMI, można zastosować prazugrel lub tykagrelor, bez preferencji odnośnie do leku. Klopidogrel powinno się podawać chorym z OZW, jeśli nie ma dostępu do nowych antagonistów P2Y₁₂ lub jeśli istnieją przeciwwskazania do przyjmowania tykagreloru albo prazugrelu. Dodatkowo, wg wytycznych z 2015 r. dotyczących postępowania w przypadku NSTEMI, klopidogrel preferuje się u pacjentów wymagających doustnej antykoagulacji. Zalecany jest również jako inhibitor P2Y₁₂ z wyboru u chorych leczonych PCI z powodu stabilnej dławicy piersiowej (ryc. 1).

Z wytycznych ESC z 2014 r. dotyczących rewaskularyzacji mięśnia sercowego wynika, że badanie polimorfizmów genetycznych związanych z odpowiedzią na leki przeciwpłytkowe lub ocena funkcji trombocytów nie są zalecane rutynowo u pacjentów leczonych interwencyjnie, ale u wybranych chorych mogą zostać rozważone (klasa zaleceń IIb, poziom wiarygodności C). Autorzy niniejszych wytycznych zaznaczają, że nie określono ostatecznie, jakie znaczenie kliniczne mają powyższe badania.

Rola personalizacji terapii przeciwpłytkowej była szerzej dyskutowana w oświadczeniu ekspertów ESC dotyczącym wartości testów oceniających czynność płytek krwi. ¹ Eksperci dopuszczają ocenę reaktywności płytek krwi w wybranych sytuacjach klinicznych. Takie postępowanie można rozpatrzyć m.in. u pacjentów z OZW obciążonych wywiadem w kierunku dużych krwawień lub z niskim ryzykiem zakrzepicy w stencie ocenionym na podstawie danych klinicznych, leczonych wstępnie klopidogrelem (z intencją utrzymania dotychczasowej terapii). ¹ Eksperci zalecają także rozważenie badań u chorych leczonych z powodu OZW, cechujących się wysokim ryzykiem epizodów niedokrwiennych, jeśli w danym kraju stosowanie nowych leków przeciwzakrzepowych jest limitowane. Ponadto proponowane są badania czynności płytek krwi, jeżeli wyniki mogą zmienić strategię leczenia inhibitorem P2Y₁₂ w przypadku: 1. niespodziewanej, pewnej zakrzepicy w stencie u pacjenta regularnie przyjmującego klopidogrel; 2. wyraźnie podwyższonego ryzyka zakrzepicy w stencie (przebyta wcześniej zakrzepica w stencie, złożone zabiegi u pacjentów wysokiego ryzyka); 3. zabiegu na jedynej tętnicy wieńcowej lub pniu lewej tętnicy wieńcowej z objęciem bifurkacji. Jednocześnie eksperci ESC nie rekomendują stosowania wysokich dawek klopidogrelu ani rutynowej oceny funkcji płytek krwi w przypadku pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, u których przeprowadzono niepowikłany zabieg angioplastyki wieńcowej. ¹

Ocena odpowiedzi na leki przeciwpłytkowe

Definicje

We wczesnych badaniach nad osobniczą odpowiedzią na tienopirydyny oceniano bezwzględną różnicę agregacji przed podaniem i po podaniu inhibitora P2Y₁₂, wyrażając ją w procentach. Miarą oporności (resistance) była różnica agregacji ≤10%. Na podstawie wartości różnicy agregacji pacjentów kategoryzowano na: odpowiadających na lek (responders), słabo odpowiadających (semi-responders) i nieodpowiadających (non-responders), przy bezwzględnej inhibicji trombocytów odpowiednio >30%, między 10% a 30% i <10%.

Ocena ryzyka powikłań zakrzepowych oparta na bezwzględnej różnicy agregacji płytek krwi budzi kontrowersje z uwagi na dużą międzyosobniczą zmienność wyjściowej agregacji (przed zastosowaniem inhibitora P2Y₁₂). Ocena taka może prowadzić do przeszacowania ryzyka u osób nieodpowiadających na klopidogrel w przypadku wyjściowo niskiej reaktywności płytek krwi lub niedoszacowania w przypadku pacjentów z wyjściowo wysoką reaktywnością trombocytów, u których uzyskano znamienną redukcję reaktywności płytek krwi. Sugeruje się, że ocena reaktywności trombocytów podczas terapii (on-treatment platelet reactivity) ma przewagę nad bezwzględną różnicą agregacji. ²

Aktualnie proponuje się pomiar rezydualnej reaktywności płytek podczas leczenia inhibitorem P2Y₁₂ jako najlepszą metodę oceny odpowiedzi na leczenie. ² Wykazano przykładowo, że wysoka rezydualna reaktywność trombocytów podczas leczenia (HPR – high on-treatment platelet reactivity) klopidogrelem występuje u 60% pacjentów z zakrzepicą w stencie. ²

Częstość HPR

Częstość HPR podczas terapii klopidogrelem ocenia się na 5-44%. W przypadku stosowania prazugrelu HPR występuje u 2-9% pacjentów, a tykagreloru – u ok. 1,5%. ³ Choroby i czynniki o działaniu prozakrzepowym i prozapalnym (np. cukrzyca) mogą wpływać na częstość nieadekwatnej odpowiedzi na leki przeciwzakrzepowe. Także postać choroby niedokrwiennej serca może mieć znaczenie dla otrzymywanych wyników. HPR częściej obserwuje się u chorych z OZW niż u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową. ²

Zalecane metody oceny biologicznej funkcji trombocytów

W ostatniej dekadzie w pracach naukowych z zakresu leczenia przeciwzakrzepowego wykorzystywano rozmaite metody oceny czynności płytek krwi. Odmienna metodyka testów oceniających biologiczne funkcje trombocytów w różnych grupach badawczych, wynikająca m.in. z braku standaryzacji, progów odcięcia oraz ścisłej definicji badanych zjawisk, znacząco ograniczała powtarzalność wyników.

Obecnie stosowane metody oceny rezydualnej reaktywności płytek krwi (Multiplate Analyzer, VerifyNow, VASP-P) w dużej mierze przezwyciężyły opisane wyżej ograniczenia i na mocy konsensusu ekspertów z 2013 r. są zalecane do oceny odpowiedzi na leki przeciwpłytkowe. ² Na podstawie oceny danych z badań klinicznych w przywołanym konsensusie zaproponowano także wartości punktów odcięcia dla powyższych metod, uwzględniając zarówno dolne granice, poniżej których rośnie ryzyko zdarzeń krwotocznych, jak i górne granice – ryzyka zdarzeń niedokrwiennych. ²

Zmienność odpowiedzi na leki przeciwpłytkowe

Rycina 2. Podostra zakrzepica w stentach u pacjentki z implantowanym stentem uwalniającym substancję antyproliferacyjną do pnia lewej tętnicy wieńcowej, gałęzi przedniej zstępującej i gałęzi okalającej lewej tętnicy wieńcowej 4 dni przed zdarzeniem

Zarówno wysoka, jak i niska rezydualna reaktywność trombocytów (LPR – low on-treatment platelet reactivity) podczas terapii przeciwzakrzepowej mogą się łączyć ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń niepożądanych. Z uwagi na wieloletnie doświadczenie w stosowaniu klopidogrelu najwięcej doniesień literaturowych o związku reaktywności płytek krwi z wynikami klinicznymi leczenia dotyczy właśnie tego leku. Jak obecnie wiadomo, różnice osobnicze w reaktywności płytek krwi występują także podczas przyjmowania prazugrelu i tykagreloru. ³ W porównaniu z klopidogrelem w przypadku tych leków częściej obserwuje się LPR, rzadziej zaś HPR. W metaanalizie 20 badań klinicznych Aradi i wsp. podają, że HPR podczas leczenia przeciwpłytkowego stanowi silny czynnik ryzyka zgonu, OZW i zakrzepicy w stencie. ⁴ Zjawisko to jest niepokojące w przypadku pacjentów leczonych PCI. Wymagają oni bowiem terapii dwoma lekami przeciwpłytkowymi, aby osiągnąć akceptowalny, niski poziom ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych, szczególnie ryzyka zakrzepicy w stencie (ryc. 2). Z drugiej strony uważa się, że zbyt silna blokada biologicznej funkcji trombocytów, pożądana z punktu widzenia redukcji powikłań niedokrwiennych, może zwiększać ryzyko krwawień, a tym samym nie polepszać wyników leczenia. ²

HPR u pacjentów leczonych PCI

Na podstawie wielu doniesień, obejmujących łącznie ponad 20 tys. pacjentów, uważa się HPR za niezależny czynnik ryzyka epizodów niedokrwiennych u chorych leczonych za pomocą PCI. ² W prospektywnym wieloośrodkowym badaniu ADAPT-DES (Assessment of Dual Antiplatelet Therapy With Drug-Eluting Stents), do którego włączono ponad 8583 pacjentów, wykazano istotną zależność między HPR a zakrzepicą w stencie [iloraz szans (OR – odds ratio) 2,49; p = 0,001] oraz ponownym OZW (OR 1,42; p = 0,01). Jednocześnie u chorych z HPR znamiennie rzadziej występowały istotne krwawienia (OR 0,73; p = 0,002). Autorzy obserwowali związek HPR z częstością zdarzeń sercowo-naczyniowych w całej badanej grupie i u pacjentów z OZW. W badaniu nie wykazano zależności pomiędzy reaktywnością trombocytów a częstością zakrzepicy w stencie, zawału mięśnia sercowego czy istotnych klinicznie krwawień u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową. ⁵

W innym badaniu Ahn i wsp. oceniali związek między rezydualną reaktywnością trombocytów a rocznymi wynikami leczenia pacjentów poddanych PCI. ⁶ Wykazali znamiennie wyższą rezydualną reaktywność płytek krwi u chorych, u których wystąpiły niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe. Po stratyfikacji danych względem wskazań klinicznych do interwencji wieńcowej stwierdzono, że reaktywność płytek krwi nie miała istotnego znaczenia w przypadku pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, podczas gdy u chorych z OZW i HPR istotnie częściej występowały zdarzenia niedokrwienne (p <0,002). ⁶ Podobne wyniki uzyskali inni badacze: obserwowano, że u pacjentów leczonych interwencyjnie w przebiegu OZW, a nie elektywnie z powodu stabilnej choroby wieńcowej, HPR istotnie koreluje z częstością zdarzeń niepożądanych.

LPR u pacjentów leczonych PCI

Poważnym problemem u chorych leczonych przeciwpłytkowo są krwawienia. Sibbing i wsp. wykazali, że wśród pacjentów po PCI przyjmujących klopidogrel duże krwawienia występują znamiennie częściej u tych z LPR. ⁷ Cuisset i wsp. notowali częstsze krwawienia u chorych z NSTEMI i LPR. ⁸ Tsukahara i wsp. zaobserwowali, że wśród pacjentów poddanych PCI najlepsze wyniki leczenia osiągano u tych z wartością rezydualnej reaktywności trombocytów w zakresie drugiego i trzeciego kwartyla; chorzy z górnego kwartyla byli obarczeni zwiększonym ryzykiem powikłań niedokrwiennych, a chorzy z dolnego kwartyla – zwiększonym ryzykiem powikłań krwotocznych. ⁹

Parodi i wsp. oceniali związek rezydualnej reaktywności trombocytów podczas terapii prazugrelem z częstością krwawień u 298 pacjentów leczonych za pomocą PCI (67% OZW). Kolejno: duże, małe i minimalne krwawienia wystąpiły u 2,7%, 4,7% i 15,1% pacjentów. Badacze wykazali, że LPR i płeć żeńska są niezależnymi czynnikami ryzyka epizodów krwotocznych (p = 0,001; p = 0,029). ¹⁰

Rezydualna reaktywność płytek krwi – okno terapeutyczne

Obecnie rozważa się możliwość istnienia tzw. okna terapeutycznego, czyli optymalnego przedziału rezydualnej reaktywności płytek krwi z niskim ryzykiem epizodów niedokrwiennych i krwotocznych. ² We wspomnianym wyżej badaniu Sibbing i wsp. wykazali, że liczba epizodów niedokrwiennych i krwotocznych istotnie wzrasta po przekroczeniu pewnych granic. ⁷ Wykres krzywej zależności wszystkich zdarzeń niepożądanych od reaktywności płytek krwi przyjął kształt litery „J”, z najmniejszą liczbą epizodów w przypadku pośrednich wartości reaktywności trombocytów (MPR – medium on-treatment platelet reactivity). ⁷ W badaniu ARMYDA-PROVE (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty-Platelet Reactivity for Outcome Validation Effort) chorych podzielono na trzy grupy, przyjmując za podstawę wynik agregacji. Były to grupy: HPR, MPR i LPR. Częstość zdarzeń niepożądanych w grupie LPR wynosiła 14,1%, MPR – 7,8%, HPR – 15,4%. Częstość epizodów w grupie MPR była istotnie niższa niż w grupie HPR (p = 0,005) oraz LPR (p = 0,025). ¹¹

Rezydualna reaktywność płytek krwi – indywidualizacja terapii przeciwpłytkowej

Obecnie rozważa się możliwość indywidualizacji leczenia przeciwpłytkowego na podstawie oceny odpowiedzi na leki przeciwpłytkowe. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu GRAVITAS (Gauging Responsiveness with A VerifyNow assay – Impact on Thrombosis And Safety) pacjentów poddanych PCI i wykazujących HPR leczono klopidogrelem w dawce 150 mg lub dawce standardowej 75 mg (10% chorych z OZW). ¹² Po 6 miesiącach obserwacji nie wykazano jednak istotnej klinicznej różnicy między badanymi grupami. Taki wynik badania może mieć związek z dużym odsetkiem pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową.

Jak przedstawiono powyżej, wątpliwy jest związek między HPR a epizodami niedokrwiennymi u chorych leczonych za pomocą PCI z powodu stabilnej dławicy piersiowej. Ryzyko epizodów niedokrwiennych w tej grupie chorych jest bowiem stosunkowo niskie. Ponadto, jak się obecnie wydaje, słuszną modyfikację terapii przeciwpłytkowej u chorych z HPR stanowi zamiana inhibitora P2Y₁₂, a nie zwiększanie dawki klopidogrelu.

W badaniu TRIGGER-PCI (Testing Platelet Reactivity in Patients Undergoing Elective Stent Placement on Clopidogrel to Guide Alternative Therapy with Prasugrel) oceniano zamianę klopidogrelu na prazugrel u pacjentów z HPR, których leczono za pomocą PCI z powodu stabilnej dławicy piersiowej. Badanie zakończono przedwcześnie z uwagi na niższy niż przewidywano odsetek epizodów sercowo-naczyniowych (prazugrel 0 n = 212; klopidogrel 1 n = 211). ¹³

W analizie węgierskiego rejestru PECAS oceniano korzyści płynące z zastosowania wysokich dawek klopidogrelu lub zamiany klopidogrelu na prazugrel u pacjentów wysokiego ryzyka, leczonych inwazyjnie z powodu OZW, obciążonych dodatkowo HPR. ¹⁴ W trakcie rocznej obserwacji u chorych z prawidłową odpowiedzią na klopidogrel i leczonych prazugrelem częstość niepożądanych epizodów sercowo-naczyniowych była podobna i znamiennie niższa niż u chorych przyjmujących wysokie dawki klopidogrelu. ¹⁴

Przypuszcza się zatem, że optymalizacja leczenia przeciwzakrzepowego, której podstawę stanowi ocena odpowiedzi na leczenie przeciwpłytkowe, może poprawić rokowanie u pacjentów z grup podwyższonego ryzyka epizodów niedokrwiennych. Dane z rejestru PECAS pozwalają sądzić, że pacjenci z OZW leczeni PCI mogą stanowić grupę, która będzie odnosić korzyści z modyfikacji leczenia farmakologicznego opartej na ocenie rezydualnej reaktywności trombocytów. ¹⁴

W metaanalizie 10 badań Aradi i wsp. stwierdzili, że intensyfikacja leczenia chorych słabo odpowiadających na podstawową terapię wiąże się z istotną redukcją ryzyka powikłań niedokrwiennych (OR 0,44; p <0,001). Jednocześnie intensyfikacja leczenia tylko w grupie pacjentów ze słabą odpowiedzią na klopidogrel związana była z brakiem znamiennego wzrostu częstości krwawień. ¹⁵ Badacze uznali, że zysk z intensyfikacji leczenia zależy od ryzyka zakrzepicy w stencie i że całkowicie zanika, jeśli to ryzyko jest bardzo niskie. ¹⁵

Oceniano także możliwość personalizacji leczenia na podstawie wyniku badań genetycznych. Wstępne wyniki badania GIANT (Genetic Investigation of ANthropometric Traits), przedstawione w 2013 r. w San Francisco, wskazują na korzystny efekt modyfikacji leczenia farmakologicznego u pacjentów z OZW będących nosicielami allela CYP2C19*2. Do tej pory jednak oryginalna praca nie została opublikowana w czasopiśmie medycznym.

Podsumowanie

Na podstawie przedstawionej literatury można przypuszczać, że wyselekcjonowane grupy pacjentów, obarczone wysokim ryzykiem epizodów zakrzepowych i/lub krwotocznych, mogą uzyskać korzyść z personalizacji terapii przeciwzakrzepowej opartej na indywidualnej ocenie rezydualnej reaktywności płytek krwi. Potrzebne są jednak dalsze badania, aby wyłonić grupy pacjentów, u których ocena czynności płytek krwi z następową personalizacją leczenia przyniosłaby realną korzyść. Obecnie lekarz praktyk ma do dyspozycji różne inhibitory płytkowego receptora P2Y₁₂, różniące się szybkością i siłą działania. Ewentualne nowe strategie leczenia przeciwpłytkowego powinny bilansować korzyści płynące z silniejszej inhibicji trombocytów ze zwiększonym ryzykiem krwawień.