Farmakoterapia we wspomaganiu leczenia otyłości – aktualnie stosowane leki i nowe badania kliniczne

spośród nich: liraglutyd oraz połączenie naltreksonu z bupropionem.

Wprowadzenie

Otyłość jest chorobą cywilizacyjną, która również w Polsce staje się coraz poważniejszym problemem – zarówno zdrowotnym, jak i społecznym. Według danych z rejestru NATPOL (Ogólnopolskie Badanie Rozpowszechnienia Czynników Ryzyka Chorób Układu Krążenia) w 2011 r. wskaźnik masy ciała (BMI – body mass index) ≥30 kg/m ² stwierdzono u 22% Polaków w wieku 18-79 lat, czyli u ok. 6,5 mln osób. ¹ Nieopublikowane wyniki badania WOBASZ (Wieloośrodkowe Ogólnopolskie Badanie Stanu Zdrowia Ludności) wskazują, że na otyłość choruje w Polsce 27% dorosłej populacji. Nadwaga i otyłość stają się coraz bardziej powszechne, więc zapobieganie ich rozwojowi oraz ich leczenie zaczynają być głównym wyzwaniem współczesnej medycyny.

Podstawowymi metodami leczenia otyłości są odpowiednia dieta czy uprawianie aktywności fizycznej, jednak dla sporej grupy chorych stosowanie się do zaleceń wraz z upływem czasu okazuje się coraz trudniejsze. Dlatego w wielu przypadkach wspomaganie farmakologiczne leczenia otyłości może istotnie wpłynąć na efekty nie tylko krótko-, lecz także długoterminowe.

Ze względu na przewlekły charakter choroby oraz częste występowanie jej powikłań, w tym chorób układu krążenia, bardzo ważne jest bezpieczeństwo leków wspomagających leczenie otyłości. Wiele leków stosowanych w przeszłości zostało wycofanych ze względu na wywoływanie działań niepożądanych, w tym zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego czy niekorzystnego wpływu na nastrój, łącznie z rozwojem depresji i myślami samobójczymi. Aktualnie na polskim rynku dostępny jest jeden preparat ze wskazaniem rejestracyjnym „wspomaganie leczenia otyłości”, mianowicie inhibitor lipaz przewodu pokarmowego – orlistat. To preparat bezpieczny i skuteczny u pacjentów preferujących pokarmy tłuste, jednak niechętnie przyjmowany ze względu na biegunki tłuszczowe i wzdęcia brzucha występujące, jeżeli chory nie stosuje się do zaleceń dietetycznych. Duże nadzieje wiązane są więc z preparatami zarejestrowanymi niedawno w Stanach Zjednoczonych i Europie. Oczekuje się przede wszystkim tego, że okażą się skuteczniejsze i będą lepiej tolerowane przez pacjentów.

Farmakoterapia otyłości dawniej

Lista leków wykorzystywanych niegdyś we wspomaganiu leczenia otyłości jest dość długa i obejmuje m.in. hormony tarczycy w monoterapii lub w połączeniu z glikozydami nasercowymi, efedrynę czy fenfluraminę i deksfenfluraminę. Lekiem, po którym wiele się spodziewano, była sibutramina, wprowadzona na rynek pod koniec lat 90. Po latach jej powszechnego stosowania okazało się jednak, że w grupie pacjentów z rozpoznanymi chorobami układu krążenia lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia długotrwałe przyjmowanie sibutraminy zwiększa częstość zawału mięśnia sercowego i udaru niezakończonych zgonem. ² Z tego powodu w 2010 r. wycofano lek ze sprzedaży. Wcześniej, w 2008 r., zaledwie po 2 latach od dopuszczenia do obrotu, został wycofany z rynku rymonabant, który wpływał na układ kannabinoidowy i jako jedyny z dotychczas stosowanych leków hamował apetyt, czyli pobieranie pokarmu w celu odczucia przyjemności, a nie z powodu odczuwania głodu. Okazało się, że rymonabant zwiększał częstość występowania objawów depresyjnych oraz podejmowania prób samobójczych. ³

Aktualne opcje farmakologicznego wspomagania leczenia otyłości

Działania niepożądane leków wykorzystywanych dawniej we wspomaganiu terapii otyłości, związane głównie z ich negatywnym wpływem na układ krążenia oraz zdrowie psychiczne, na wiele lat ograniczyły możliwości stosowania farmakoterapii we wspomaganiu leczenia tej choroby. Zarówno amerykańskie, jak i europejskie urzędy opiniujące dopuszczenie nowych leków do sprzedaży były dość ostrożne w wydawaniu decyzji o rejestracji. Food and Drug Administration (FDA) i European Medicines Agency (EMEA) zwiększyły wymagania dotyczące badań przedrejestracyjnych w zakresie nie tylko skuteczności, ale przede wszystkim bezpieczeństwa. W Stanach Zjednoczonych kilka leków zostało zarejestrowanych do krótkotrwałego leczenia otyłości, w tym fentermina, dietylopropion, fendimetrazyna oraz benzfetamina. Ze względu na ich możliwy wpływ na wywoływanie zaburzeń psychicznych, potencjał uzależniający oraz brak danych dotyczących bezpieczeństwa w przypadku ich długotrwałego stosowania można je przyjmować maksymalnie 12 tygodni. ⁴ W Polsce jedynym dostępnym lekiem jest orlistat, który działa miejscowo, hamując aktywność lipazy trzustkowej i żołądkowej, przez co zmniejsza trawienie i wchłanianie tłuszczów. Jednak – jak wspomniano – pacjenci niechętnie go stosują.

Tabela 1. Nowe leki wspomagające leczenie otyłości – podsumowanie

FDA zezwoliła na długotrwałe wykorzystywanie we wspomaganiu leczenia otyłości lorkaseryny, połączenia fenterminy z topiramatem i naltreksonu z bupropionem oraz znanego z leczenia cukrzycy długo działającego agonisty receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1 – glucagon-like peptide 1), czyli liraglutydu. W 2015 r. również EMEA zarejestrowała połączenie naltreksonu i bupropionu oraz liraglutyd. Ze względu na zbyt dużą liczbę możliwych działań niepożądanych nie zarejestrowano jednak dostępnej w USA lorkaseryny ani połączenia fenterminy z topiramatem. Nowe leki dopuszczone do stosowania we wspomaganiu leczenia otyłości zebrano w tabeli 1.

Naltrekson/bupropion

Połączenie naltreksonu i bupropionu to jeden z dwóch nowych preparatów dostępnych w Europie od marca 2015 r. ⁵ Wcześniej, we wrześniu 2014, lek ten został dopuszczony do obrotu przez FDA na terenie Stanów Zjednoczonych. ⁶ Naltrekson jest swoistym, długo działającym antagonistą receptorów opioidowych, który wiąże się odwracalnie z receptorami μ i κ zlokalizowanymi w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), wypierając kompetycyjnie egzogenne opioidy. Dotychczas lek ten był stosowany w leczeniu alkoholizmu oraz uzależnienia od opioidów; trwają badania nad jego wykorzystaniem w farmakoterapii stwardnienia rozsianego, przewlekłego bólu czy chorób o podłożu autoimmunologicznym. Przez lata prowadzono również badania oceniające wpływ blokady receptorów opioidowych na zachowania związane z przyjmowaniem pokarmów. Zmniejszenie odczuwania przyjemności ze spożywania pokarmów ma związek z wpływem leku na układ nagrody w OUN. ⁷ Dodatkowo naltrekson hamuje uwalnianie β-endorfiny przez co zmniejsza jej ujemne działanie na uwalnianie POMC (nasilanie odczucia sytości). Bupropion to z kolei inhibitor zwrotnego wychwytu noradrenaliny i dopaminy stosowany w leczeniu objawów ciężkiej depresji oraz uzależnienia od nikotyny. Wykazuje działanie w jądrze łukowatym podwzgórza, gdzie za pośrednictwem neuronów wydzielających proopiomelanokortynę (POMC – proopiomelanocotropic hormone) powoduje zwiększoną syntezę α-melanotropiny (α-MSH – melanocyte stimulating hormone) i β-endorfiny. α-MSH silnie hamuje łaknienie i pobudza termogenezę, natomiast β-endorfina wiąże się z receptorami opioidowymi μ w neuronach POMC i zamyka w ten sposób pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego. ⁷ Dodatkowo bupropion działając na przekaźnictwo dopaminergiczne w układzie nagrody zmniejsza odczuwanie głodu.

Ponieważ patomechanizm powstawania zaburzeń poboru pokarmu prowadzących do rozwoju otyłości jest złożony, ani naltrekson, ani bupropion stosowane w monoterapii nie zapewniały istotnej redukcji masy ciała. Skuteczne okazało się dopiero połączenie tych dwóch leków, choć mechanizm, dzięki któremu to połączenie powoduje hamowanie łaknienia, nie jest dokładnie poznany. Wysunięto hipotezę, że naltrekson, blokując receptory opioidowe, sprzyja silniejszemu i bardziej długotrwałemu pobudzeniu neuronów POMC i potęguje w ten sposób wpływ bupropionu na bilans energetyczny. Konsekwencją tego jest zmniejszenie ilości przyjmowanych pokarmów oraz niewielkie zwiększenie wydatku energetycznego organizmu w postaci termogenezy. ⁷

Skuteczność oraz bezpieczeństwo przyjmowania naltreksonu w połączeniu z bupropionem jako terapii wspomagającej intensywną zmianę stylu życia analizowano w randomizowanym badaniu klinicznym COR-BMOD (Contrave Obesity Research – Intensive Behavior Modification), ⁸ w którym 793 pacjentów (BMI 36,5±4,2 kg/m ² ) zostało losowo przydzielonych do grupy wdrażającej intensywną zmianę stylu życia wraz z placebo (n = 202) lub przyjmującej naltrekson i bupropion w postaciach o przedłużonym uwalnianiu (dawka dobowa odpowiednio 32 mg i 360 mg, n = 591, czas obserwacji 56 tygodni). Intensywna zmiana stylu życia obejmowała dietę niskoenergetyczną, zwiększoną aktywność fizyczną, terapię grupową i spotkania z psychologiem. W grupie leczonej naltreksonem i bupropionem wykazano istotnie większą redukcję masy ciała w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (9,3±0,4% vs 5,1±0,6%; p <0,001). Większy odsetek osób w grupie leczonej naltreksonem i bupropionem uzyskał również minimum 5- i 10-procentową redukcję masy ciała. Jako najczęstsze działanie niepożądane pacjenci zgłaszali nudności, a leczenie było dobrze tolerowane.

Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania naltreksonu w połączeniu z bupropionem u chorych na nadwagę i otyłość kontynuowano w kolejnych badaniach III fazy. W badaniu COR-I (Contrave Obesity Research-I) ⁹ 1742 pacjentów z niepowikłaną otyłością (BMI 30-45 kg/m ² ) lub nadwagą i otyłością (BMI 27-45 kg/m ² ), u których występowały zaburzenia gospodarki lipidowej lub nadciśnienie tętnicze, podzielono na grupy otrzymujące naltrekson w postaci o przedłużonym uwalnianiu (dawka dobowa 16 mg lub 32 mg) z bupropionem w postaci o przedłużonym uwalnianiu (dawka dobowa 360 mg) lub placebo. Pełny czas obserwacji (56 tygodni) osiągnięto u 870 pacjentów, a 1453 (83%) włączono do analizy. Chorzy przyjmujący bupropion z większą dawką naltreksonu uzyskali średnią redukcję masy ciała o 6,1% (w porównaniu z 1,3% w grupie placebo; p <0,0001), natomiast ci stosujący 16 mg naltreksonu – redukcję o 5% (p <0,0001 vs placebo). Redukcję masy ciała o minimum 5% osiągnięto u odpowiednio 48% i 39% pacjentów w porównaniu z 16% w grupie, której podawano placebo. Stosowanie naltreksonu z bupropionem wiązało się z częstszym występowaniem nudności, bólu głowy, zaparć, zawrotów głowy oraz uczucia suchości w ustach.

W badaniu COR-II (Contrave Obesity Research-II) Apovian i wsp. ¹⁰ w podobnej grupie 1496 pacjentów również oceniali skuteczność naltreksonu (32 mg/24 h) i bupropionu (360 mg/24 h) w postaciach o przedłużonym uwalnianiu. Leczenie takie skutkowało większą redukcją masy ciała zarówno po 28 (–6,5% vs –1,9% w grupie placebo), jak i po 56 tygodniach (–6,4% vs –1,2% w grupie placebo). Ponadto wiązało się ono ze zmniejszeniem częstości występowania czynników ryzyka chorób układu krążenia oraz poprawą jakości życia pacjentów. Podobnie jak w badaniu COR-I najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem były nudności.

We wszystkich wspomnianych wyżej badaniach wykazano korzystny wpływ połączenia naltreksonu z bupropionem na parametry metaboliczne. Leczenie spowodowało zmniejszenie obwodu talii, obniżenie stężenia triglicerydów (TG) oraz stosunku cholesterolu frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL – low density lipoprotein) do frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL – high density lipoprotein). Ponadto w badaniu COR-Diabetes (Contrave Obesity Research Diabetes), ¹¹ oceniającym skuteczność połączenia naltreksonu z bupropionem we wspomaganiu leczenia otyłości w populacji pacjentów z cukrzycą typu 2, oprócz istotnej redukcji masy ciała stwierdzono poprawę parametrów wyrównania gospodarki węglowodanowej [m.in. zmniejszenie odsetka hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) oraz obniżenie stężenia glukozy i insuliny na czczo].

Połączenie naltreksonu i bupropionu dostępne jest w Europie i USA w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, zawierających odpowiednio 7,2 mg i 78 mg substancji czynnej w Europie oraz 8 mg i 90 mg w USA. Lek został zarejestrowany jako uzupełnienie diety niskoenergetycznej i wzmożonej aktywności fizycznej u dorosłych pacjentów:

• z rozpoznaną otyłością (BMI ≥30 kg/m ² ) lub
• z BMI w zakresie 27-29,9 kg/m ² i przynajmniej jednym powikłaniem związanym z nadmierną masą ciała, np. cukrzycą typu 2, hipercholesterolemią, nadciśnieniem tętniczym.

Preparat jest dostępny na receptę. Leczenie rozpoczyna się od przyjmowania jednej tabletki dziennie (rano), następnie w ciągu 4 tygodni stopniowo zwiększa się dawkę do dwóch tabletek zażywanych dwa razy dziennie, rano i wieczorem.

Liraglutyd

Kolejną nowością w farmakologicznym wspomaganiu leczenia otyłości jest wykorzystywany dotychczas w terapii cukrzycy typu 2 liraglutyd – długodziałający analog ludzkiego GLP-1. Od 2009 r. w Europie i od 2010 r. w Stanach Zjednoczonych liraglutyd w maksymalnej dobowej dawce 1,8 mg jest zarejestrowany do leczenia cukrzycy typu 2 w przypadku, gdy mimo podawania innych leków przeciwcukrzycowych lub insuliny (w połączeniu z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym) nie osiąga się wystarczającej kontroli stężenia glukozy we krwi. Badania prowadzone nad zastosowaniem liraglutydu w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazały, że nie tylko obniża on glikemię na czczo, glikemię poposiłkową i stężenie HbA1c, lecz także powoduje redukcję masy ciała przy dobrej tolerancji leczenia. Była to przesłanka do przeprowadzenia badań klinicznych u chorych na nadwagę i otyłość bez współistniejącej cukrzycy. W efekcie lek został zarejestrowany ze wskazaniem do stosowania we wspomaganiu leczenia otyłości najpierw w Stanach Zjednoczonych (grudzień 2014 r.), ¹² a następnie w krajach Unii Europejskiej (marzec 2015 r.). ¹³

Liraglutyd jako analog endogennego hormonu inkretynowego – GLP-1 – reguluje stężenie glukozy we krwi. W przypadku hiperglikemii nasila zależne od glukozy wydzielanie insuliny z komórek β trzustki, zmniejszając jednocześnie sekrecję glukagonu. Natomiast w przypadku hipoglikemii wydzielanie insuliny jest ograniczane bez wpływu na wydzielanie glukagonu. Ponadto liraglutyd opóźnia opróżnianie żołądka, zmniejsza uczucie głodu i zwiększa uczucie sytości. ¹⁴

W 2009 r. opublikowano wyniki badania Astrupa i wsp., ¹⁵ w którym porównywano skuteczność różnych dawek liraglutydu (1,2 mg; 1,8 mg; 2,4 mg; 3,0 mg), orlistatu (w dawce dobowej 360 mg) oraz placebo w redukcji masy ciała u chorych na otyłość bez współistniejącej cukrzycy typu 2. Badanie przeprowadzono w grupie 564 pacjentów w wieku od 18 do 65 lat, z BMI 30-40 kg/m ² , czas obserwacji wynosił 20 tygodni. Oprócz farmakoterapii pacjenci stosowali dietę niskoenergetyczną oraz zwiększoną aktywność fizyczną.

Niezależnie od dawki chorzy przyjmujący liraglutyd osiągnęli większą redukcję masy ciała niż ci leczeni orlistatem lub placebo. Średnia redukcja masy ciała w grupie otrzymującej liraglutyd była zależna od dawki i wynosiła: dla dawki 1,2 mg – 4,8 kg, dla dawki 1,8 mg – 5,5 kg, dla dawki 2,4 mg – 6,3 kg, dla dawki 3,0 mg – 7,2 kg. W grupach stosujących placebo i orlistat redukcja masy ciała wynosiła odpowiednio 2,8 kg i 4,1 kg. Średnia redukcja masy ciała w grupie leczonej liraglutydem była od 2,1 kg do 4,4 kg większa niż w grupie placebo. Największy odsetek osób, które osiągnęły redukcję masy ciała ≥5% w stosunku do masy początkowej, odnotowano wśród stosujących liraglutyd w dawce dobowej 3,0 mg. Oprócz wpływu na masę ciała wykazano również, że liraglutyd bez względu na dawkę obniżał ciśnienie tętnicze, a w dawkach 1,8-3,0 mg ograniczał częstość występowania stanów przedcukrzycowych.

U części pacjentów włączonych do tego badania kontynuowano 2-letnią obserwację, której celem była ocena skuteczności liraglutydu w utrzymywaniu zredukowanej masy ciała oraz jego wpływ na występowanie czynników ryzyka chorób układu krążenia. ¹⁶ Po 12 miesiącach wszyscy chorzy przyjmujący dotychczas liraglutyd i placebo rozpoczęli kolejny etap leczenia liraglutydem – najpierw w dawce 2,4 mg (dawka uznana za najkorzystniejszą na podstawie wyników z wcześniejszej 20-tygodniowej obserwacji), następnie w dawce 3,0 mg. Okazało się, że prawie 70% pacjentów stosujących lek w dawce 2,4 mg lub 3,0 mg przez 2 lata utrzymywało masę ciała niższą o minimum 5% od wyjściowej, ponadto w grupie tej obserwowano niższe wartości ciśnienia tętniczego, rzadsze występowanie nieprawidłowego stężenia glukozy na czczo i upośledzonej tolerancji glukozy, niższe były również średnie wartości stężenia glukozy na czczo oraz odsetka HbA_1c.

Skuteczność liraglutydu w dawce 3 mg w redukcji masy ciała potwierdzają też najnowsze wyniki badań. Pi-Sunyer i wsp. ¹⁷ To randomizowane badanie przeprowadzono w grupie 3731 pacjentów z BMI ≥30 kg/m ² lub z BMI ≥27 kg/m ² , z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym lub dyslipidemią. Chorzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej liraglutyd w dawce dobowej 3,0 mg (n = 2487) lub placebo (n = 1244). Równocześnie wszyscy badani stosowali dietę niskoenergetyczną oraz zwiększoną aktywność fizyczną. Po okresie obserwacji (56 tygodni) 63,2% pacjentów leczonych liraglutydem oraz 27,1% przyjmujących placebo uzyskało redukcję masy ciała o minimum 5% masy początkowej (p <0,001). Minimum 10-procentową redukcję masy ciała osiągnęło 33,1% osób leczonych liraglutydem i 10,6%, tych którym podawano placebo (p <0,001).

Liraglutyd jest zarejestrowany do stosowania we wspomaganiu leczenia otyłości wraz z dietą o obniżonej energetyczności i zwiększoną aktywnością fizyczną u dorosłych pacjentów z:

• BMI ≥30 kg/m ² lub
• BMI ≥27 kg/m ² , ale <30 kg/m ² , jeśli współistnieje przynajmniej jedna choroba związana z nieprawidłową masą ciała, np. zaburzenia gospodarki węglowodanowej pod postacią cukrzycy typu 2 lub stanu przedcukrzycowego, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia lub obturacyjny bezdech senny.

Lek dostępny jest na receptę w postaci roztworu do podawania podskórnie raz dziennie. Dawka początkowa liraglutydu wynosi 0,6 mg i jest stopniowo zwiększana (o 0,6 mg w odstępach przynajmniej tygodnia) do docelowej dawki 3,0 mg. Jeżeli po 12 tygodniach przyjmowania leku w docelowej dawce dobowej 3,0 mg nie stwierdza się redukcji masy ciała o przynajmniej 5% początkowej, należy przerwać leczenie.

Lorkaseryna

Lorkaseryna jest pierwszym od 1999 r. (rejestracja orlistatu) lekiem zatwierdzonym do leczenia otyłości w Stanach Zjednoczonych. Zgoda została wydana w 2012 r. ¹⁸ Lorkaseryna to selektywny agonista receptora serotoninowego 2C (5-HT2C). Poprzez jego aktywację lorkaseryna wpływa na neurony wydzielające POMC, co skutkuje zwiększeniem odczucia sytości oraz zmniejszeniem ilości przyjmowanego pokarmu.

Ze względu na wybiórcze powinowactwo do zlokalizowanych ośrodkowo receptorów 2C lorkaseryna nie powoduje działań niepożądanych występujących podczas przyjmowania innych leków serotoninergicznych, które wykorzystywano dawniej w farmakologicznym wspomaganiu leczenia otyłości, mianowicie fenfluraminy i deksfenfluraminy. Leki te, będąc dodatkowo agonistami receptorów serotoninergicznych 2B znajdujących się na zastawkach serca, powodowały przypadki wad zastawkowych serca i z tego powodu w 1997 r. zostały wycofane z rynku. ¹⁹ Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lorkaseryny w redukcji masy ciała oceniono w badaniach BLOOM (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management), BLOSSOM (Behavioral Modification and Lorcaserin Second Study for Obesity Management) oraz BLOOM-DM (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management in Diabetes Mellitus). Na podstawie ich wyników lek uzyskał pozytywną opinię FDA.

W trakcie badań klinicznych poświęconych lorkaserynie pochylono się nad problemem wywoływanym przez leki serotoninergiczne stosowane dawniej we wspomaganiu leczenia otyłości, czyli nad wspomnianymi wyżej przypadkami wad zastawkowych serca. U 5249 pacjentów biorących udział w badaniach BLOOM, BLOSSOM i BLOOM-DM wykonywano badania echokardiograficzne mające na celu ocenę funkcji zastawek w przypadku podawania lorkaseryny w dawce 10 mg dwa razy dziennie. ²⁰ Po 52 tygodniach leczenia wada zastawkowa (minimum łagodna niedomykalność zastawki aortalnej lub umiarkowana – mitralnej, definiowane według kryteriów FDA) występowała z podobną częstością zarówno w grupie pacjentów leczonej lorkaseryną (2,37%), jak i w grupie otrzymującej placebo (2,04%).

Lorkaseryna jest lekiem zarejestrowanym w Stanach Zjednoczonych do długotrwałego wspomagania leczenia otyłości jako dodatek do diety niskoenergetycznej i aktywności fizycznej u osób dorosłych z:

• BMI ≥30 kg/m ² lub
• BMI ≥27 kg/m ² , jeśli współistnieje przynajmniej jedna choroba związana z nieprawidłową masą ciała, np. nadciśnienie tętnicze, cukrzyca typu 2, dyslipidemia.

Pomimo że lorkaseryna uzyskała pozytywną opinię FDA, EMEA nie wydała zgody na wprowadzenie leku do obrotu na terenie Unii Europejskiej. EMEA uznała, że bilans korzyści i ryzyka związanego z możliwością wystąpienia wad zastawkowych serca jest negatywny – taki był główny zarzut. Lorkaseryna może również zwiększać ryzyko wystąpienia niektórych nowotworów, m.in. gruczolakowłókniaka i raka piersi u obu płci, nerwiaka osłonkowego, gwiaździaka i raka kolczystokomórkowego u mężczyzn. Z tego względu – według EMEA – wpływ lorkaseryny na układ krążenia i karcynogenezę u ludzi wymaga dalszych badań. ²¹

Fentermina/topiramat

Kolejnym nowym lekiem zarejestrowanym w Stanach Zjednoczonych do długotrwałego wspomagania terapii otyłości jest połączenie fenterminy z topiramatem. Podobnie jak lorkaseryna lek został dopuszczony do obrotu przez FDA w 2012 r., ²² jednak dotychczas nie otrzymał pozytywnej opinii EMEA.

Wchodząca w skład preparatu fentermina od lat jest wykorzystywana w krótkotrwałym wspomaganiu leczenia otyłości. Zarejestrowana w tym wskazaniu w 1959 r. przez FDA stała się z czasem najczęściej przepisywanym lekiem wspomagającym leczenie otyłości w Stanach Zjednoczonych. Fentermina wykazuje działanie sympatykomimetyczne, pobudza wydzielanie norepinefryny w podwzgórzu. W efekcie zmniejsza łaknienie, ma przy tym mniejszy potencjał uzależniający od amfetaminy, której jest pochodną. Do krótkotrwałego wspomagania leczenia otyłości fentermina zarejestrowana jest w dawce 15 mg lub 37,5 mg. ²³

Z kolei topiramat stanowi pochodną fruktopiranozy o szerokim działaniu przeciwdrgawkowym. Mechanizm jego działania jest złożony i nie w pełni poznany. Lek ten wykorzystuje się w terapii napadów drgawkowych u dzieci i dorosłych oraz w zapobieganiu napadom migreny u osób dorosłych. Badania kliniczne prowadzone w tych wskazaniach wykazały, że jednym z działań niepożądanych topiramatu jest redukcja masy ciała, co dało podstawę badaniom nad użyciem topiramatu we wspomaganiu leczenia otyłości. ²³

Połączenie fenterminy z topiramatem – podobnie jak lorkaseryna – jest aktualnie zarejestrowane w Stanach Zjednoczonych jako dodatek do diety niskoenergetycznej i zwiększonej aktywności fizycznej w długotrwałym leczeniu u dorosłych z:

• BMI ≥30 kg/m ² lub
• BMI ≥27 kg/m ² , jeśli współistnieje przynajmniej jedna choroba związana z nieprawidłową masą ciała, np. nadciśnienie tętnicze, cukrzyca typu 2, dyslipidemia.

EMEA nie zgodziła się na dopuszczenie do obrotu połączenia fenterminy z topiramatem na terenie Unii Europejskiej. Decyzję uzasadniła tym, że nie jest znany długotrwały wpływ fenterminy na układ krążenia ani topiramatu na funkcje poznawcze i zaburzenia psychiczne, a potencjalne korzyści z takiego leczenia nie przewyższają ryzyka z nim związanego. ²⁴

Perspektywy i nadzieje

Grupą leków budzącą obecnie zainteresowanie w kontekście wspomagania leczenia otyłości są inhibitory transportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2 – sodium-glucose cotransporter 2), czyli flozyny. To stosunkowo nowe leki zarejestrowane do leczenia cukrzycy typu 2. Mechanizm ich działania polega na blokowaniu aktywności kotransportera sodowo-glukozowego oraz hamowaniu wychwytu zwrotnego glukozy z przesączu pierwotnego w kanaliku bliższym nefronu, co powoduje glukozurię. Dobowa utrata glukozy z moczem wynosi od ok. 70 do stu kilkunastu gramów, co odpowiada deficytowi nawet ok. 470 kcal/ 24 h. ²⁵ Działanie leku jest niezależne od insuliny. Obecnie na polskim rynku są dostępne dapagliflozyna i kanagliflozyna, a wkrótce pojawi się empagliflozyna. Do działań niepożądanych tych leków należą zwiększona częstość zakażeń układu moczowo-płciowego oraz możliwość związanego z diurezą osmotyczną odwodnienia czy obniżenia ciśnienia tętniczego. Ryzyko wystąpienia hipoglikemii jest minimalne, pod warunkiem że leki są stosowane w monoterapii.

Bezpieczeństwo i skuteczność tej grupy leków skłoniły do przeprowadzenia badań u chorych na otyłość bez cukrzycy. Kanagliflozyna w dawkach 50 mg, 100 mg i 300 mg w obserwacji 12-tygodniowej powodowała istotnie większą redukcję masy ciała niż placebo (odpowiednio –2,2%, –2,9%, –2,7% vs –1,3%) przy dobrym profilu bezpieczeństwa oraz braku wpływu na stężenie glukozy i insuliny w krążeniu. ²⁶ Oczekujemy na publikację wyników niedawno zakończonego badania, w którym porównywano leczenie kanagliflozyną, fenterminą i połączeniem obu tych leków w porównaniu z placebo przez 26 tygodni. ²⁷ Na razie nie dysponujemy wynikami obserwacji długoterminowych i żadna z flozyn nie jest zarejestrowana w tym wskazaniu.

Podsumowanie

Nowe leki zarejestrowane do długoterminowego wspomagania leczenia otyłości dają nadzieję na poprawę efektywności terapii tej choroby. Jednak farmakoterapia wciąż pozostaje tylko uzupełnieniem diety niskoenergetycznej oraz zwiększonej aktywności fizycznej. Dostępne preparaty skutecznie obniżają masę ciała, ale wymagają ścisłego monitorowania działań niepożądanych. Aby zwiększyć bezpieczeństwo ich stosowania, kontynuowane są badania mające na celu ocenę ryzyka i korzyści wynikających z wykorzystania tych leków w poszczególnych populacjach, m.in. u osób z chorobami układu krążenia oraz wśród osób starszych i dzieci.