Optymalizacja farmakoterapii nadciśnienia tętniczego u otyłych chorych

szeroko zakrojonych działań promujących zdrowy styl życia i właściwe zachowania dietetyczne. Odpowiadają za to siedzący tryb życia i coraz chętniej spożywane wysoko przetworzone produkty żywnościowe, które oprócz wysokiej gęstości kalorycznej zawierają także dużą ilość soli kuchennej. Otyłość to nie „defekt kosmetyczny”, ale choroba prowadząca nie tylko do pogorszenia jakości życia, a także jego skrócenia (nawet o 10 lat). Za skutki te odpowiadają choroby układu sercowo-naczyniowego (zawały serca i udary mózgu), cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, niektóre nowotwory (m.in. endometrium, piersi i jelita grubego) oraz choroba zwyrodnieniowa stawów (3).

Związek pomiędzy otyłością a nadciśnieniem tętniczym został wykazany wiele lat temu (4), a zależność ta jest niemal liniowa – tzn. wraz ze wzrostem masy ciała zwiększa się ciśnienie tętnicze krwi. Natomiast redukcja masy ciała o 10 kg obniża średnie ciśnienie tętnicze o mniej więcej 6 mmHg (5). Szacuje się, że otyłość odpowiada za występowanie nadciśnienia tętniczego u 80% mężczyzn i 60% kobiet (6).

Patofizjologia nadciśnienia tętniczego u otyłych chorych

Patofizjologia nadciśnienia tętniczego u pacjentów otyłych ma pewne swoiste cechy, odróżniające ją od typowego pierwotnego nadciśnienia tętniczego. Przedstawienie tych różnic jest istotne z punktu widzenia stosowanej farmakoterapii nadciśnienia tętniczego u chorych otyłych.

W latach 60. XX wieku opisano częstsze współwystępowanie nadciśnienia tętniczego u otyłych (badanie Framingham). Początkowo obserwacje te błędnie wiązano wyłącznie z nieodpowiednimi dla otyłych mankietami do pomiaru ciśnienia tętniczego, które zawyżały pomiary. Z kolei opis zależności na modelu czysto hemodynamicznym, w którym ujmowano zwiększoną objętość osocza i pojemność minutową serca jako czynniki wywołujące, okazał się niewystarczający. Dopiero uwzględnienie dodatkowych, przedstawionych poniżej czynników odpowiedzialnych za podwyższony opór naczyniowy u otyłych umożliwia pełniejszą ocenę procesów patologicznych (7).

Układ renina-angiotensyna (RAS)

Na podstawie licznych obserwacji potwierdzono zwiększoną aktywację RAS u pacjentów otyłych (8). Etiologia tego zjawiska jest wieloczynnikowa i zalicza się do niej:

• zwiększoną produkcję angiotensynogenu przez adipocyty (zwłaszcza z tkanki tłuszczowej trzewnej),
• zwiększoną produkcję reniny w następstwie aktywacji współczulnego układu nerwowego u chorych otyłych,
• zwiększoną produkcję angiotensyny II i aldosteronu w następstwie dwóch opisanych powyżej zjawisk,
• zwiększoną pobudliwość receptorów dla mineralokortykoidów.

Zaburzenie równowagi pomiędzy wpływem przywspółczulnej i współczulnej części autonomicznego układu nerwowego

U osób otyłych powszechnie obserwuje się tachykardię, wynikającą z osłabienia napięcia nerwu błędnego oraz w mniejszym stopniu z powodu pobudzenia części współczulnego układu autonomicznego (9). Niemniej jednak ta nieznaczna, ale stale podwyższona impulsacja współczulna zwłaszcza w obrębie nerek prowadzi do retencji sodu (tym samym zwiększając resorpcję wody) i utrzymania podwyższonego ciśnienia tętniczego. Dobitnym przykładem udziału układu współczulnego w patogenezie nadciśnienia tętniczego były badania nad odnerwieniem tętnic nerkowych, które owocowały w krótkim czasie znaczną poprawą kontroli ciśnienia tętniczego (10). Etiologia zaburzonej równowagi autonomicznego układu nerwowego jest prawdopodobnie wieloczynnikowa, a wśród potencjalnych przyczyn wymienia się:

• upośledzenie działania odruchów z baroreceptorów,
• współwystępujący zespół bezdechu we śnie,
• hiperinsulinemię,
• podwyższone stężenie angiotensyny II,
• cytokiny prozapalne uwalniane w dużych ilościach z trzewnej tkanki tłuszczowej (11).

Otyłość trzewna (insulinooporność i działanie mechaniczne)

Trzewna akumulacja tkanki tłuszczowej prowadzi do insulinooporności i hiperinsulinemii. Insulina jest jednym z czynników wywołujących pobudzenie układu współczulnego oraz bezpośrednio nasila retencję sodu w nerkach (12,13). Ponadto pacjenci z otyłością trzewną mają zwykle zwiększone ciśnienie hydrostatyczne w jamie brzusznej, które przekłada się również na ciśnienie żylne i utrudniony odpływ krwi z nerek (14). Sprzyja to nie tylko retencji sodu, ale przyspiesza także progresję przewlekłej choroby nerek.

Retencja sodu

W następstwie przedstawionych powyżej zjawisk, czyli aktywacji układu współczulnego, pobudzenia RAS ze zwiększeniem syntezy aldosteronu i pobudliwości receptorów dla mineralokortykoidów i podwyższonego ciśnienia w jamie brzusznej istnieje tendencja do gromadzenia sodu i zwiększania ciśnienia tętniczego, aby nasilić wydalanie sodu z moczem, dlatego wspomina się o dużej „sodowrażliwości” nadciśnienia tętniczego u otyłych (7).

Optymalna farmakoterapia otyłych chorych

W wytycznych polskich i zagranicznych towarzystw leczenia nadciśnienia tętniczego wymienia się 5 podstawowych grup leków, które wskazane są do rozpoczynania terapii. Zalicza się tutaj antagonistów receptorów beta-adrenergicznych („beta-blokery”), diuretyki, inhibitory konwertazy (ACEi), antagonistów receptora dla angiotensyny (ARB) i blokery kanałów wapniowych (CaB). Wszystkie leki z ww. grup uznano za równie skuteczne w leczeniu nadciśnienia tętniczego, niemniej jednak każda grupa leków ma swoiste cechy predysponujące je do stosowania w przypadku chorób współistniejących (np. ACEi u chorych na cukrzycę i nadciśnienie tętnicze). Natomiast w wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego znajduje się sugestia, aby do optymalizacji leczenia nadciśnienia tętniczego stosować połączenie leku blokującego RAS, CaB oraz diuretyk tiazydowy lub tiazydopodobny, a w razie braku skuteczności proponuje się dodanie diuretyku oszczędzającego potas (15).

Istotne jest podanie kilku informacji dotyczących dawkowania leków z punktu widzenia farmakokinetyki. Wydawać by się mogło, że u chorego otyłego należy zwiększać dawkowanie wprost proporcjonalnie do jego masy ciała, jednak takie postępowanie nie jest uzasadnione (16). Po pierwsze, każdy stosowany obecnie lek ma ustalone bezpieczne dawkowanie na podstawie badań klinicznych oraz dalszego nadzoru nad lekiem po jego wprowadzeniu do aptek. Po drugie, istnieje mało bezpośrednich danych z badań farmakokinetycznych opisujących stężenia uzyskiwane u chorych otyłych, natomiast dostępne dane nie pozwalają na stworzenie ogólnych zasad dotyczących dawkowania. A po trzecie, w większości przypadków farmakoterapia opiera się na ocenie parametrów farmakodynamicznych (gabinetowe pomiary ciśnienia tętniczego bądź Holter RR) i w przypadku braku efektu leku w maksymalnej zarejestrowanej dawce i tak eskalujemy terapię poprzez leczenie złożone.

Podstawowe znaczenie, podobnie jak w innych chorobach z kręgu zespołu metabolicznego (tj. nadciśnieniu tętniczym, cukrzycy, dyslipidemii), ma postępowanie dietetyczne, w tym ograniczenie ilości spożywanej soli kuchennej oraz regularna aktywność fizyczna. Szczegółowe zalecenia czytelnik może znaleźć w licznych publikacjach na ten temat (7).

Nie ma natomiast jednoznacznych zaleceń dotyczących farmakoterapii otyłych chorych na nadciśnienie tętnicze. Natomiast na podstawie przedstawionych powyżej zagadnień patofizjologicznych i wyników badań klinicznych z wyodrębnieniem grup pacjentów otyłych możliwe wydaje się wskazanie grup leków, które powinny być preferowane w tej grupie chorych.

Leki hamujące układ renina-angiotensyna

Z punktu widzenia patofizjologii nadciśnienia tętniczego u chorych otyłych uzasadnione wydaje się zastosowanie leków blokujących RAS w pierwszej kolejności terapii nadciśnienia tętniczego w tej grupie chorych. Takie postępowanie wspierają również wyniki badań klinicznych wskazujące na znaczny wpływ hipotensyjny tych leków przy jednoczesnym pozytywnym lub neutralnym wpływie metabolicznym.

W populacji ogólnej ACEi poprawiają rokowanie chorych na nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca i u chorych po zawale serca. W piśmiennictwie można znaleźć nieliczne badania na populacji osób otyłych, niemniej jednak stwierdzono w nich m.in. wysoką skuteczność lizinoprilu u osób otyłych w osiąganiu normalizacji rozkurczowego ciśnienia tętniczego (< 90 mmHg), która sięgała 60% badanej populacji. Dodatkowo, w przeciwieństwie do stosowanego w grupie kontrolnej hydrochlorotiazydu, nie stwierdzono niekorzystnego wpływu stosowanego leku na profil lipidowy lub tolerancję metaboliczną glukozy (17).

Więcej danych pochodzących z badań zaplanowanych na ocenę terapii nadciśnienia tętniczego u chorych otyłych dostępne jest dla leków z grupy ARB. Irbesartan oraz telmisartan skutecznie obniżają ciśnienie tętnicze o otyłych pacjentów, w monoterapii zwiększają stężenie cholesterolu HDL i zmniejszają glikemię na czczo, a ponadto są w stanie zabezpieczyć chorego przed niekorzystnymi metabolicznymi efektami wywoływanymi przez diuretyki tiazydowe, jeżeli są stosowane w terapii skojarzonej (18). Działanie to wynika z częściowego pobudzania receptorów PPAR gamma (jest to główny mechanizm działania leków przeciwcukrzycowych z grupy glitazonów, które zmniejszają insulinooporność) (19). Ma to ważne znaczenie, ponieważ u znacznej części chorych musimy opierać się na polifarmakoterapii, w tym stosowaniu diuretyków, będącym jednym z kryteriów rozpoznania nadciśnienia tętniczego opornego. Jednak działanie telmisartanu na receptory PPAR gamma nie przekłada się bezpośrednio na zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 w porównaniu np. z ramiprilem, co wykazano w badaniu ONTARGET (20). Podobną skuteczność hipotensyjną i działanie „ochronne” przed niekorzystnym wpływem diuretyków tiazydowych wykazuje walsartan, który nie wykazuje bezpośredniego wpływu na receptor PPAR gamma (21). Jego działanie plejotropowe wynika ze znacznego tłumiącego wpływu na stan zapalny w tkance tłuszczowej (22), który odpowiada za m.in. pogorszenie tolerancji metabolicznej glukozy (23). W dużym badaniu klinicznym (VALUE) porównującym walsartan z amlodypiną stwierdzono rzadsze występowanie cukrzycy i niewydolności serca u pacjentów stosujących walsartan (24). Walsartan skutecznie zmniejsza także częstość świeżo rozpoznawanej cukrzycy u chorych z nieprawidłową tolerancją metaboliczną glukozy (25), a ponadto wykazano niezwykle korzystny profil nefroprotekcyjny tego leku, który obejmuje zwolnienie progresji uszkodzenia nerek, redukcję białkomoczu (26). Warto także nadmienić o wpływie walsartanu na adipokiny (zmniejszenie stężenia leptyny i zwiększenie stężenia adiponektyny) (27) oraz wskaźniki stanu zapalnego przejawiającego się m.in. zmniejszeniem CRP (26), co przekłada się na skuteczność kliniczną walsartanu u chorych na cukrzycę (28) i zespół metaboliczny (29). Jak wspomniano powyżej, u chorych otyłych często współwystępuje zespół bezdechu we śnie, który charakteryzuje się m.in. brakiem fizjologicznego spadku ciśnienia tętniczego w czasie spoczynku nocnego. To niekorzystne zjawisko może zostać ograniczone przez walsartan, który zapewnia ochronę przez co najmniej 24 h (30).

Grupą leków bardzo użyteczną, ale niewykorzystywaną do rozpoczynania leczenia nadciśnienia tętniczego są antagoniści receptorów mineralokortykoidowych (spironolakton, eplerenon). Jest to grupa leków polecana w terapii otyłych chorych z opornym nadciśnieniem tętniczym zwłaszcza ze współistniejącą niewydolnością serca (31). Antagoniści aldosteronu są wyjątkowo skuteczni w tej grupie chorych pomimo braku korelacji pomiędzy stężeniem aldosteronu a odpowiedzią na leczenie. Obserwację tę przypisuje się zjawisku zwiększonej pobudliwości receptorów mineralokortykoidowych u chorych otyłych, która jest częściowo niezależna od RAS (32).

Inhibitory reniny (np. aliskiren) nie są aktualnie zalecane jako leki podstawowe do terapii nadciśnienia tętniczego, co spowodowane jest niejednoznacznym wpływem aliskirenu na zdarzenia sercowo-naczyniowe w badaniu ALTITUDE (33).

Blokery kanałów wapniowych

Drugą grupą leków polecanych w terapii otyłych chorych na nadciśnienie tętnicze są CaB. Za ich stosowaniem przemawia duża skuteczność hipotensyjna i neutralny wpływ na profil lipidowy i insulinowrażliwość (34). Z tego powodu stawiane one bywają na równi z lekkimi blokującymi RAS przy rozpoczynaniu terapii nadciśnienia tętniczego. Brak jest porównań bezpośrednich powyższych grup leków u chorych otyłych, aby jednoznacznie wskazać pierwszeństwo grupy lekowej. Powinny w tych okolicznościach decydować choroby współistniejące (np. niewydolność serca – ACEi/ARB). Nie ulega natomiast wątpliwości, że w przypadku konieczności zastosowania leczenia złożonego warto rozważyć połączenie leku blokującego RAS z CaB. Takie postępowanie w badaniu ACCOMPLISH (przeprowadzonym w populacji ogólnej, a nie u otyłych, choć średnie BMI wyniosło 31 kg/m ² ) wiązało się z poprawą rokowania u leczonych amlodypiną z benazeprilem w porówananiu z hydrochlorotiazydem z benazeprilem (35). Również ARB w połączeniu z amlodypiną cechują się dużą skutecznością hipotensyjną oraz pozytywnym wpływem na parametry wyrównania metabolicznego (36,37).

Diuretyki

W populacji ogólnej u chorych na nadciśnienie tętnicze z prawidłową funkcją nerek preferowane są diuretyki tiazydowe lub tiazydopodobne. Jak przedstawiono powyżej, nadciśnienie tętnicze u pacjentów otyłych cechuje się istotną „sodowrażliwością”, dlatego zastosowanie diuretyków w tej grupie chorych wydawałoby się szczególnie pożądane z punktu widzenia patofizjologii. Ponadto stosowanie diuretyku jest również jednym z elementów definicji nadciśnienia tętniczego opornego – zjawiska często spotykanego u osób z podwyższonym BMI. Skuteczność hipotensyjna jest porównywalna z lekami działającymi na RAS oraz CaB, a chlortalidon wykazuje nawet większą skuteczność w tym zakresie (38). Jednak pomimo skuteczności nie są one preferowane jako leki pierwszego wyboru u osób otyłych. Wiąże się to z niekorzystnym wpływem diuretyków na wyrównanie parametrów metabolicznych (lipidy, glikemia) (7). Nie oznacza to jednak, aby leków tych nie stosować u osób otyłych! Biorąc pod uwagę ich dużą skuteczność oraz częstą konieczność stosowania terapii złożonej, należy rozważyć dodanie leku do zastosowanego uprzednio leku blokującego RAS i CaB. Następnie należy wzmóc czujność nad chorym w zakresie parametrów lipidowych oraz glikemii. Jeżeli pojawią się przesłanki, należy odpowiednio włączyć lub zintensyfikować terapię hipolipemizującą bądź przeciwcukrzycową (oczywiście po wdrożeniu zaleceń dotyczących zdrowego stylu życia).

Beta-blokery

Względne pobudzenie współczulnego układu nerwowego i towarzysząca temu tachykardia u otyłych chorych na nadciśnienie tętnicze (39) uzasadnia stosowanie leków blokujących przekaźnictwo beta-adrenergiczne. Niemniej jednak podobnie jak w przypadku diuretyków cechują się one niekorzystnym wpływem metabolicznym i w trakcie ich stosowania obserwowano pogorszenie tolerancji metabolicznej glukozy i profilu lipidowego (40). Natomiast w pewnych okolicznościach, np. ze względu na choroby współistniejące (stan po zawale serca, niewydolność serca) ich stosowanie jest jak najbardziej uzasadnione (7). Warto rozważyć wtedy nowe beta-blokery o dodatkowych właściwościach rozszerzających naczynia krwionośne, takie jak karwedilol lub nebiwolol, o niemal neutralnym wpływie metabolicznym (41,42).

Pozostałe leki

Jeżeli przedstawione powyżej leki nie powodują normalizacji ciśnienia tętniczego, a ponownie wykluczono wtórne przyczyny nadciśnienia tętniczego, to leczenie obniżające ciśnienie tętnicze należy zintensyfikować. Farmakoterapię uzupełnia się często o wspomnianych uprzednio antagonistów receptorów mineralokortykoidowych (spironolakton, eplerenon) (43). Można rozważyć również włączenie antagonistów receptorów alfa1-adrenergicznych (np. doksazosyna). Cechują się one korzystnym wpływem metabolicznym, a ich zastosowanie jest polecane u mężczyzn z łagodnym przerostem prostaty. Ten pozytywny wpływ jest okupiony nieznacznie zwiększonym odsetkiem hipotensji ortostatycznej, dlatego pierwsze dawki powinny być mniejsze i podawane na noc (44). Jeżeli i takie postępowanie okaże się nieefektywne, to do rozważenia pozostają leki działające ośrodkowo, zmniejszające napięcie układu współczulnego poprzez stymulację receptorów alfa2-adrenergicznych (np. klonidyna). Są to leki bardzo skutecznie obniżające ciśnienie tętnicze, ale z ich stosowaniem wiąże się występowanie działań niepożądanych obwodowych (hipotensja) oraz ośrodkowych (senność, zaburzenia potencji) (45).

Podsumowanie

Zalecając farmakoterapię nadciśnienia tętniczego, należy jednoznacznie uświadomić choremu, że podstawą leczenia jest zmiana stylu życiu – restrykcja kalorii, soli kuchennej i adekwatna aktywność fizyczna (co najmniej 150 minut w tygodniu). Stojąc przed wyborem leku do rozpoczęcia leczenia nadciśnienia tętniczego u chorego otyłego, powinniśmy wybrać lek chroniący pacjenta przed zwyżkami ciśnienia tętniczego przez całą dobę, chronić przed powikłaniami nerkowymi i działający korzystnie na metabolizm węglowodanów i lipidów, a także ograniczać nasilenie przewlekłego stanu zapalnego odpowiedzialnego za proces aterogenezy. Jeżeli nadciśnienie jest stopnia łagodnego, zwykle wystarczające jest podanie jednego leku (preferencyjni z grupy blokującej RAS lub CaB). W wyborze leku pierwszego rzutu pomocny będzie wywiad w kierunku chorób współistniejących. Jeżeli nadciśnienie tętnicze jest stopnia umiarkowanego, ciężkiego lub stosowanie jednego leku w terapii jest niewystarczające, to wtedy powinniśmy dodać drugi lek. Najlepszym połączeniem z punktu widzenia metabolicznego będzie tutaj lek blokujący RAS i CaB. Jeżeli takie postępowanie jest wciąż niewystarczające, konieczne stanie się dodanie kolejnego preparatu (rycina). W takich okolicznościach naszym celem jest osiągnięcie celu terapeutycznego dla nadciśnienia tętniczego. Natomiast ewentualny negatywny wpływ metaboliczny obliguje nas do wnikliwej kontroli pacjenta i szybkiego reagowania na stwierdzane odchylenia.