Terapia skojarzona w dyslipidemii – co nowego w aktualnych wytycznych?

w dyslipidemii.

Wprowadzenie

Częstość występowania dyslipidemii w populacji polskiej oceniono w rejestrze NATPOL 2011. ¹ Badanie zostało przeprowadzone na reprezentatywnej grupie 1168 mężczyzn i 1245 kobiet w wieku 18-79 lat. Hipercholesterolemię definiowaną jako stężenie cholesterolu całkowitego (TC – total cholesterol) ≥190 mg/dl oraz stosowanie terapii statyną stwierdzono u 61,1% dorosłych Polaków. Częstość występowania zwiększonego stężenia cholesterolu frakcji LDL (LDL-C – low-density lipoprotein cholesterol) ≥115 mg/dl w całej badanej grupie wynosiła 57,8% (u 58,3% mężczyzn i 57,3% kobiet). Stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C – high-density lipoprotein cholesterol) <40 mg/dl stwierdzono u 35,2% mężczyzn, a <45 mg/dl – u 22,2% kobiet. Zwiększone stężenie triglicerydów (TG – triglycerides) rozpoznano u 21,1% badanych. Wśród osób z hipercholesterolemią aż 58,7% badanych nie było świadomych występowania zaburzeń lipidowych, a 22% nie stosowało leczenia mimo wiedzy na temat dyslipidemii. Jedynie u 10,9% badanych stosowane leczenie było skuteczne. ¹

Problem niepowodzenia terapii dyslipidemii wynika ze stosowania zbyt małych dawek statyn, nieodpowiadających dawkom o udowodnionych w dużych randomizowanych badaniach klinicznych korzyściach terapeutycznych. Aby zmienić tę sytuację, należy sięgać nie tylko po najsilniejsze statyny (atorwastatyna, rosuwastatyna) w odpowiednich dawkach, ale również częściej stosować terapię skojarzoną.

Stratyfikacja ryzyka sercowo-naczyniowego podstawą do określenia docelowego stężenia LDL-C – pierwszorzędowego celu terapeutycznego

Rycina 1. Tablice SCORE skalibrowane dla polskiej populacji (Pol-SCORE 2015). Liczby w tabeli oznaczają ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 10 lat²

Aby umiejętnie dobrać rodzaj i dawkę statyny, należy w pierwszej kolejności zakwalifikować pacjenta do określonej grupy ryzyka sercowo-naczyniowego. O ile w prewencji pierwotnej jest to ułatwione dzięki tablicom EURO-SCORE, o tyle w innych sytuacjach może to nastręczać pewnych trudności. W prewencji pierwotnej Polskie Towarzystwo Kardiologiczne (PTK) zaleca posługiwanie się tabelą Pol-SCORE, która nie została ujęta w wytycznych europejskich, ale jest wystandaryzowana dla potrzeb polskiej populacji (ryc. 1). ² W tabeli tej w uproszczeniu:

• białe cyfry na czerwonych polach odpowiadają pacjentom z grupy bardzo dużego ryzyka sercowo-naczyniowego
• czarne cyfry na czerwonych polach odpowiadają pacjentom z grupy dużego ryzyka sercowo-naczyniowego
• żółte i pomarańczowe pola odpowiadają pacjentom z grupy średniego ryzyka sercowo-naczyniowego
• zielone pola odpowiadają pacjentom z grupy małego ryzyka sercowo-naczyniowego.

Według najnowszych wytycznych European Society of Cardiology (ESC) i European Atherosclerosis Society (EAS) z 2016 roku wyróżnia się 4 kategorie ryzyka sercowo-naczyniowego: bardzo duże, duże, umiarkowane i małe. ³

Bardzo duże ryzyko sercowo-naczyniowe cechuje osoby:

• z udokumentowaną (koronarografia, echokardiografia obciążeniowa, tomografia komputerowa wielorzędowa, scyntygrafia) chorobą sercowo-naczyniową, przebytym zawałem serca, ostrym zespołem wieńcowym, po rewaskularyzacji tętnic wieńcowych (angioplastyka wieńcowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe), po udarze niedokrwiennym mózgu
• z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka (palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia) lub z powikłaniami narządowymi (białkomocz)
• z przewlekłą chorobą nerek z przesączaniem kłębuszkowym (GFR) <30 ml/min/1,73 m ²
• z wyliczonym na podstawie skali SCORE ryzykiem ≥10%.

Duże ryzyko sercowo-naczyniowe cechuje osoby:

• u których stwierdza się występowanie jednego silnego czynnika ryzyka (stężenie TC >310 mg/dl, ciężkie nadciśnienie tętnicze)
• z cukrzycą bez dodatkowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i/lub uszkodzeń narządowych
• z przewlekłą chorobą nerek z GFR 30-59 ml/min/1,73 m ²
• z wyliczonym na podstawie skali SCORE ryzykiem ≥5% i <10%.

Umiarkowane ryzyko sercowo-naczyniowe stwierdza się u osób, u których wyliczone na podstawie tabeli SCORE ryzyko zgonu w perspektywie 10-letniej wynosi ≥1% i <5%.

O małym ryzyku sercowo-naczyniowym mówimy wówczas, gdy wyliczone wg SCORE ryzyko wynosi <1%. ³

Tabela 1. Poziomy całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego i docelowe stężenia LDL-C, nie-HDL-C, apo B wg wytycznych European Society of Cardiology (ESC) i European Atherosclerosis Society (EAS) z 2016 roku3

Docelowe stężenie LDL-C u osób z grupy małego i umiarkowanego ryzyka sercowo-naczyniowego powinno wynosić <115 mg/dl, u osób z grupy dużego ryzyka sercowo-naczyniowego <100 mg/dl (jeśli wyjściowa wartość LDL-C mieści się w przedziale 100-200 mg/dl i chory nie jest leczony statyną, należy zredukować stężenie LDL-C o co najmniej 50%), a u osób z grupy bardzo dużego ryzyka sercowo-naczyniowego <70 mg/dl (jeśli wyjściowa wartość LDL-C mieści się w przedziale 70-135 mg/dl i chory nie jest leczony statyną, należy zredukować stężenie LDL-C o co najmniej 50%) (tab. 1). ³

Warto zauważyć, że wytyczne ESC/EAS 2016 uprościły, w stosunku do wytycznych z 2011 roku, podejmowanie decyzji terapeutycznych. Obecnie mamy 3 możliwości postępowania z pacjentem:

• pozostawienie go bez leczenia, do dalszej kontroli i obserwacji
• wdrożenie intensywnego postępowania niefarmakologicznego i jego ocena skuteczności po kilku tygodniach w celu podjęcia ostatecznej decyzji, czy farmakoterapia jest potrzebna
• wdrożenie intensywnego postępowania niefarmakologicznego równocześnie z rozpoczęciem farmakoterapii statyną. ³

Cholesterol nie-HDL – drugorzędowy cel terapeutyczny

Sumę aterogennych cząsteczek w osoczu tworzą lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL – very-low-density lipoprotein), lipoproteiny o pośredniej gęstości (IDL – intermediate-density lipoprotein) oraz LDL-C. Ich stężenie można obliczyć, odejmując od stężenia TC stężenie HDL-C. Otrzymuje się wówczas stężenie cholesterolu nie-HDL (nie-HDL-C), które bardzo dobrze odzwierciedla ryzyko sercowo-naczyniowe, ponieważ stężenie to dobrze koreluje ze stężeniem apolipoproteiny B (apo B), a więc potencjałem promiażdżycowym. ⁴ Ocena nie-HDL-C jest bardzo prosta i szczególnie istotna u chorych z hipertriglicerydemią związaną z cukrzycą, zespołem metabolicznym, otyłością brzuszną, przewlekłą chorobą nerek. Do zalet obliczania stężenia nie-HDL-C należą brak konieczności oznaczania tego parametru na czczo i możliwość przeprowadzania badania przy dużym stężeniu TG. ^{3, 4, 5} W 2016 roku ESC doceniło wartość oznaczania stężenia nie-HDL-C, uznając je w najnowszych zaleceniach terapii dyslipidemii za jedyny drugorzędowy cel leczenia. ³

Wartości docelowe określone dla nie-HDL-C powinny być o 30 mg/dl wyższe (0,8 mmol/l) niż odpowiadające im wartości docelowe LDL-C. Odpowiada to stężeniu LDL-C powiększonemu o frakcję cholesterolu zawartą w 150 mg/dl TG, czyli górnej granicy zalecanych wartości TG. ³ Stężenie nie-HDL-C powinno zatem wynosić: <100 mg/dl, <130 mg/dl oraz <145 mg/dl odpowiednio dla osób z grupy bardzo wysokiego, wysokiego oraz umiarkowanego ryzyka sercowo-naczyniowego (tab. 1). ³

Leczenie farmakologiczne dyslipidemii

Statyny

Obecnie stosuje się przede wszystkim dwa najsilniejsze leki z tej grupy, tj. atorwastatynę i rosuwastatynę. W badaniach porównawczych atorwastatyna i rosuwastatyna w dawce 10 mg po 6 tygodniach leczenia zmniejszyły stężenie LDL-C odpowiednio o 36,8 i 45,8%, w dawce 20 mg o 42 i 52,4%, a w dawce 40 mg o 47,8 i 55%. ⁶ Statyny umiarkowanie zmniejszają stężenie TG – atorwastatyna w dawkach 10, 20 i 40 mg odpowiednio o 20, 22,6 i 26,8%, natomiast rosuwastatyna w tych samych dawkach odpowiednio o 19,8, 23,7 i 26,1%. Te dwie statyny mają największe zastosowanie ze względu na osiągnięcie celu terapeutycznego dla LDL-C. Osiąganie tych celów zależy od wyjściowego stężenia LDL-C, siły statyny i dawki. Podwajając dawkę leku, uzyskuje się dodatkowe zmniejszenie stężenia tego lipidu tylko o 6%. Sądzi się, że ten stosunkowo mały dodatkowy efekt hipolipemizujący spowodowany jest zwiększeniem aktywności proproteinowej konwertazy subtylizyny/keksyny 9 (PCSK 9) podczas leczenia statyną (mechanizm zwrotny związany ze zmniejszeniem stężenia LDL-C i zwiększeniem liczby receptorów LDL na powierzchni hepatocytu).

Statyny w licznych randomizowanych badaniach klinicznych dostarczyły silnych dowodów na dużą skuteczność w prewencji pierwotnej i wtórnej choroby sercowo-naczyniowej. Im mniejsze stężenie LDL-C osiągnięto, tym mniejsze było ryzyko wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych. Zależność taką jasno potwierdzono w metaanalizie 26 randomizowanych badań klinicznych oceniających statyny. ⁷ W 21 badaniach (statyna vs inna interwencja, głównie placebo) z udziałem 126 526 pacjentów stwierdzono, że zmniejszenie stężenia LDL-C o 1 mmol/l (~39 mg/dl) powoduje znamienną redukcję epizodów sercowo-naczyniowych o 21%. Z tej samej pracy wynika, że intensywna terapia statynowa, w porównaniu z umiarkowaną (5 badań z udziałem 39 612 pacjentów), łączy się ze znamiennym zmniejszeniem występowania epizodów sercowo-naczyniowych o 28% w przeliczeniu na 1 mmol/l redukcji LDL-C (~39 mg/dl). Terapia statynami zmniejsza także częstość występowania udarów mózgu, zgonów wieńcowych i zgonów ogółem. ⁷

Fibraty

Fibraty zmniejszają stężenie TG o 25-50% i zwiększają stężenie HDL-C o 10-25%. W dużych randomizowanych badaniach klinicznych – Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) oraz Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) – u chorych na cukrzycę, którzy przyjmowali fenofibrat, nie zaobserwowano wpływu tego leczenia na ryzyko sercowo-naczyniowe w porównaniu z placebo. ^{8, 9} Stwierdzono jednak korzyść pod tym względem (redukcja epizodów sercowo-naczyniowych) w podgrupach pacjentów, którzy mieli aterogenną dyslipidemię (zwiększone stężenie TG i zmniejszone HDL-C).

Najnowsze wytyczne ESC/EAS 2016 dotyczące postępowania w dyslipidemii dopuszczają rozważenie terapii skojarzonej statyna plus fenofibrat, gdy w czasie leczenia statyną stężenie TG pozostaje wciąż >200 mg/dl (>2,3 mmol/l). W przypadku ciężkiej hipertriglicerydemii >880 mg/dl (>10 mmol/l) farmakoterapię należy rozpocząć od fibratu, aby zmniejszyć ryzyko ostrego zapalenia trzustki (OZT). ³

Ezetymib

Monoterapia ezetymibem w dawce 10 mg zmniejsza stężenie LDL-C w zakresie 15-25%. ^{10, 11, 12} Obserwuje się jednak dość dużą zmienność osobniczą. Uwarunkowane jest to zmiennością diety (przy diecie wysokocholesterolowej zwiększa się efekt hipolipemizujący leku) oraz prawdopodobnie zmiennością genów kodujących białko NPC1L1, dlatego też pewna grupa pacjentów może znacznie lepiej od innych reagować na leczenie samym ezetymibem. ¹³ Lek ten zmniejsza stężenie TG o 1,7-9,4% ^{10, 14} i minimalnie zwiększa stężenie HDL-C (o 1,3-6,2%). ¹⁵

Skojarzone leczenie ezetymibem i statyną, w wyniku komplementarnego działania, w większym stopniu zmniejsza stężenie LDL-C niż w przypadku zastosowania każdego z leków osobno. ¹⁶ Ezetymib dołączony do statyny zmniejsza stężenie LDL-C o dalsze 15-20%. W opublikowanych badaniach randomizowanych z zastosowaniem ezetymibu udowodniono wysoką skuteczność hipolipemiczną oraz korzystny profil bezpieczeństwa terapii skojarzonej w grupie pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, ¹⁷ niewydolnością nerek, ¹⁸ cukrzycą typu 2, ¹⁹ zespołem metabolicznym, ²⁰ dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym ²¹ i ostrym zespołem wieńcowym. ²² We wszystkich tych badaniach w grupie pacjentów poddawanych terapii skojarzonej znacznie częściej uzyskiwano docelowe optymalne stężenie LDL-C, a także większą redukcję stężenia TC, cholesterolu nie-HDL-C, TG i apo B w porównaniu z monoterapią statyną. Dodatkowo wyniki badania Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) dowiodły, że redukcja LDL-C z zastosowaniem ezetymibu istotnie zmniejsza liczbę epizodów sercowo-naczyniowych. ²²

Inhibitory PCSK9

Dotychczasowe badania z inhibitorami PCSK9 przeprowadzone były w różnych grupach chorych – u pacjentów z grupy dużego ryzyka sercowo-naczyniowego, u chorych z rodzinną hipercholesterolemią oraz nietolerancją statyn. ²³ Badania potwierdziły, że leki te bardzo skutecznie redukują stężenie LDL-C (od 45 do 65% w zależności od grupy pacjentów, w stosunku do placebo oraz o 35-45% w porównaniu z leczeniem ezetymibem), pozwalając osiągać cele terapeutyczne w tych grupach pacjentów nawet w przypadku 80-90% badanych. Co więcej, inhibitory PCSK9 działają odpowiednio także na inne parametry profilu lipidowego, skutecznie zmniejszając stężenie nie-HDL-C (w stosunku do placebo średnio o ok. 50%), apo B (o ok. 50%), TG (o 15-20%), lipoproteiny (a) (o ok. 25%) oraz zwiększając stężenie HDL-C (o 5-10%) i apoAI (o 3-5%). ^{23, 24}

Na podstawie randomizowanych badań III fazy, oceniających wpływ leczenia z zastosowaniem inhibitorów PCSK9 na parametry profilu lipidowego, leki te (alirokumab i ewolokumab) zostały zaakceptowane zarówno przez amerykańską Food and Drug Administration (FDA), jak i European Medicine Agency (EMA) w następujących wskazaniach: do stosowania u dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (rodzinną heterozygotyczną i nierodzinną) lub mieszaną dyslipidemią jako uzupełnienie diety: 1) w skojarzeniu ze statyną lub statyną i innymi lekami hipolipemizującymi u pacjentów, u których nie jest możliwe osiągnięcie docelowego stężenia LDL-C przy zastosowaniu statyny w największej tolerowanej dawce, lub 2) w monoterapii czy w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi u pacjentów nietolerujących statyn bądź u których stosowanie statyn jest przeciwwskazane.

Żywice jonowymienne

Żywice jonowymienne w dawkach maksymalnych: cholestyramina 24 g/ 24 h, kolestypol 20 g/24 h lub kolesewelam 4,5 g/24 h zmniejszają stężenie LDL-C o 18-25%. Nie odnotowano ich istotnego wpływu na stężenie HDL-C. U osób predysponowanych (z cukrzycą, otyłością brzuszną) mogą prowadzić do zwiększenia stężenia TG. Leczenie cholestyraminą w prewencji pierwotnej pacjentów z hipercholesterolemią spowodowało znamienną redukcję częstości występowania epizodów sercowo-naczyniowych o 19%. ^{25, 26}

Leczenie żywicą jonowymienną w monoterapii należy rozważyć u pacjentów, którzy nie tolerują statyn, i można rozważyć w terapii skojarzonej, jeżeli przy maksymalnych tolerowanych dawkach statyn nie udaje się osiągnąć celu terapeutycznego. Żywice jonowymienne są bezpieczne u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią. Należy również podkreślić, że obecnie żaden z preparatów żywic jonowymiennych nie jest dostępny w Polsce.

Kwasy tłuszczowe z grupy omega-3

Kwasy tłuszczowe z grupy omega-3 zmniejszają stężenie TG, natomiast ich wpływ na inne lipoproteiny jest niewielki. Zalecane łączne dawki kwasu eikozapentaenowego (EPA) oraz dokozaheksaenowego (DHA) stosowane w celu zmniejszenia stężenia TG wahają się od 2 do 4 g/24 h. W trzech niedawnych badaniach przeprowadzonych z udziałem osób z dużym stężeniem TG, u których stosowano EPA, stwierdzono istotne zmniejszenie tego stężenia w surowicy nawet o 45% w sposób zależny od dawki. ^{27, 28, 29} Jeżeli nie uzyskano kontroli stężenia TG za pomocą statyny lub fibratu, w celu dalszego zmniejszenia tego stężenia można rozważyć preparaty kwasów tłuszczowych z grupy omega-3; te kombinacje są bezpieczne i dobrze tolerowane.

Leczenie skojarzone dyslipidemii – możliwe scenariusze

W wielu przypadkach europejskich wytycznych, gdy mowa jest o osiąganiu docelowego LDL-C, zawsze autorzy kierują się generalnymi zasadami:

• ustal i zastosuj tolerowaną, maksymalną dawkę statyny u swojego pacjenta
• gdy nie osiągnął docelowej wartości LDL-C – dodaj 10 mg ezetymibu
• gdy nadal nie osiągnął docelowej wartości LDL-C – dodaj zastrzyk z inhibitora PCSK9 (w Polsce: alirokumab lub ewolokumab, co 2 tygodnie).

Oczywiście ten prosty algorytm trzech kroków można indywidualizować, gdy pacjent nie toleruje żadnych dawek statyn, nie toleruje ezetymibu czy żadnych doustnych leków hipolipemizujących. W praktyce klinicznej w Polsce możemy zatem obserwować co najmniej 4 sposoby leczenia skojarzonego (scenariusze terapii) w dochodzenia do celu, jakim jest odpowiednie stężenie LDL-C. Będą to skojarzenia:

1. Statyny i ezetymibu – pacjenci nieosiągający celu leczenia za pomocą statyny
2. Statyny, ezetymibu i inhibitora PCSK9 – pacjenci nieosiągający celu leczenia za pomocą statyny i ezetymibu
3. Statyny i inhibitora PCSK9 – chorzy nietolerujący ezetymibu
4. Ezetymibu i inhibitora PCSK9 – pacjenci nietolerujący statyn.

Leczenie dyslipidemii aterogennej opiera się na dodaniu fibratu do statyny w przypadku utrzymującego się zwiększonego stężenia TG i małego stężenia HDL-C mimo leczenia statyną albo w przypadku nieosiągnięcia docelowego stężenia nie-HDL-C. Autorzy wytycznych podkreślają ważność zmniejszania stężenia TG w redukcji ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych i rekomendują rozważenie leczenia fibratami jako dodatku do statyn w przypadku pacjentów z grupy dużego i bardzo dużego ryzyka sercowo-naczyniowego z utrzymującym się stężeniem TG >200 mg/dl (2,3 mmol/l). ³

W przypadku ciężkiej hipertriglicerydemii należy rozpocząć leczenie fibratem (fenofibratem), do którego dodaje się kwasy tłuszczowe z grupy omega-3 w dawce 2-4 g/24 h. ³

Podsumowanie

Skuteczność leczenia dyslipidemii w Polsce wciąż nie jest zadowalająca. Rozbieżności danych dotyczących tego zagadnienia z ostatniej dekady wynikają po części z doboru badanych populacji (pacjenci ambulatoryjni lub szpitalni) oraz z kolejnych modyfikacji zaleceń terapeutycznych. Niepowodzenia terapeutyczne wynikają w pewnym stopniu z samego charakteru dyslipidemii (stan ten jest niemy klinicznie i przewlekły), co negatywnie wpływa na compliance, adherence i persistance. Wydaje się, że ze strony pacjenta podstawową przyczyną zjawiska non-adherence jest z kolei brak świadomości przewlekłego charakteru dyslipidemii i bezpośredniego związku między skutecznością (lub jej brakiem) leczenia zaburzeń lipidowych a realnym ryzykiem wystąpienia zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu czy zgonu sercowo-naczyniowego. Poważnym problemem pozostaje wreszcie inercja terapeutyczna lekarzy, objawiająca się nieuzasadnionym lękiem przed stosowaniem leków o sile i w dawce adekwatnej do założeń terapeutycznych, a także obawą przed stosowaniem terapii skojarzonej, która powinna być stosowana znacznie częściej, we wszystkich przypadkach nieosiągania założonych celów terapeutycznych.