Czy można zapobiegać toksycznemu uszkodzeniu serca u pacjentów z chorobą nowotworową?

przeżywalności w nowotworach wieku dziecięcego. W raku piersi, który jest najczęstszym nowotworem wśród kobiet, 60% chorych z wczesnym stadium przeżywa ponad 20 lat ¹ .

Niestety wiele leków onkologicznych wywiera szkodliwy wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Wykazano to zarówno w przypadku nadal często stosowanej radioterapii, jak i tradycyjnej chemioterapii z użyciem antracyklin, cyklofosfamidu, taksanów czy fluoropirymidyn, a także nowszych leków – przeciwciał monoklonalnych, inhibitorów kinaz tyrozynowych (TKIs – small-molecule tyrosine kinase inhibitors) – oraz najnowszych, czyli leków o działaniu immunologicznym. Zakres kardiotoksyczności jest bardzo szeroki (tab. 1) i obejmuje dysfunkcję skurczową lewej komory (LVD – left ventricular dysfunction), niewydolność serca (HF – heart failure), chorobę wieńcową (CAD – coronary artery disease), nadciśnienie tętnicze (HA – arterial hipertension), wady zastawkowe, zapalenie osierdzia, zaburzenia rytmu i powikłania zakrzepowo-zatorowe.

Kardioonkologia jest stosunkowo nową dziedziną, której zadaniem jest zapewnienie jak najlepszej profilaktyki i leczenie powikłań kardiologicznych terapii przeciwnowotworowej. W tym celu często konieczne jest wielodyscyplinarne działanie, a przede wszystkim dobra współpraca kardiologów i onkologów. Przy czym o ile onkolog ma decydujący głos w kwestii wyboru terapii przeciwnowotworowej, o tyle rolą kardiologa jest podejmowanie działań w celu oceny chorego przed zastosowaniem potencjalnie kardiotoksycznego leczenia, monitorowania przebiegu tego leczenia oraz niezwłocznego wdrożenia właściwego postępowania w przypadku wystąpienia objawów uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego.

Ocena ryzyka kardiotoksyczności i występowania choroby sercowo-naczyniowej przed leczeniem onkologicznym

Do grupy ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności należą osoby młode (<18 lat) i pacjenci w starszym wieku (>60-65 lat) z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD – cardiovascular disease), czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego oraz poddawani w przeszłości radio- lub chemioterapii, zwłaszcza z zastosowaniem antracyklin. Choroba serca i nowotwór mają wiele wspólnych czynników ryzyka, takich jak wiek, płeć, HA, cukrzyca, dyslipidemia, otyłość i palenie tytoniu, dlatego ich skuteczne leczenie, zaprzestanie palenia tytoniu, zdrowy sposób odżywiania i systematyczny wysiłek fizyczny przynoszą wymierne korzyści w obu tych schorzeniach. Stosowanie (jeżeli są wskazane) inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI – angiotensin converting enzyme inhibitors), antagonistów receptora angiotensyny (ARB – angiotensin receptor blockers) oraz ß-adrenolityków (zwłaszcza karwedilolu) może działać dodatkowo kardioprotekcyjnie w czasie leczenia onkologicznego.

Obecność czynników ryzyka sercowo-naczyniowego zwiększa przede wszystkim ryzyko wystąpienia LVD, będącej najczęstszym objawem kardiotoksyczności. Nawet bezobjawowa LVD pogarsza odległe rokowanie kardiologiczne, a ponadto może ograniczać możliwości skutecznego leczenia onkologicznego, pogarszając tym samym rokowanie w chorobie zasadniczej.

Ryzyko rozwoju LVD i HF dotyczy przede wszystkim osób leczonych antracyklinami, które są stosowane głównie w raku piersi, białaczkach, chłoniakach, mięsakach tkanek miękkich i nowotworach dziecięcych. Wprawdzie rzadziej, ale LVD i HF mogą wystąpić u chorych leczonych taksanami (docetaksel), inhibitorami proteasomu (karfilzomib) lub TKIs (sunitynib, sorafenib).

Ryzyko wystąpienia LVD po antracyklinach jest zwiększone u osób w wieku >60 lat i dodatkowo w przypadku występowania przynajmniej dwóch z następujących czynników ryzyka: HA, cukrzyca, dyslipidemia, otyłość i palenie tytoniu ^{2, 3, 4} . Dotyczy to także chorych z już rozpoznaną CVD (zwłaszcza po zawale serca lub z wadą zastawkową) i stosujących dodatkowo leki anty-HER2, cyklofosfamid, taksany oraz po napromienianiu klatki piersiowej lub śródpiersia. Najistotniejszym czynnikiem ryzyka HF jest całkowita zastosowana dawka antracyklin, zwłaszcza >550 mg/m ² dla doksorubicyny (>900 mg/m ² dla epirubicyny) ^{2, 5} . We współczesnych schematach leczenia raka piersi i chłoniaków stosuje się mniejsze dawki doksorubicyny, odpowiednio 240 mg/m ² i 300-400 mg/m ² (wg schematu R-CHOP, tj. schematu chemioterapii stosowanego w leczeniu chłoniaków nieziarniczych: rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon), co stanowi istotny element zapobiegania kardiomiopatii poantracyklinowej. Należy jednak pamiętać o indywidualnej predyspozycji, być może uwarunkowanej genetycznie, bowiem u niektórych chorych stwierdzano LVD po mniejszych dawkach antracyklin.

Ważnym elementem oceny kardiologicznej przed rozpoczęciem leczenia onkologicznego jest zebranie wywiadu na temat występowania dolegliwości dławicowych, duszności wysiłkowej, obrzęków, omdleń, kołatań serca, chromania przestankowego i ustalenie, czy nie są one objawem nierozpoznanej dotąd choroby serca. Zaleca się wykonanie przesiewowego badania EKG dla oceny rytmu serca, odstępu QT i wykrywania bezobjawowego niedokrwienia. U osób, u których planowana jest chemioterapia związana z ryzykiem wystąpienia LVD, zalecane jest wykonanie badania echokardiograficznego ⁵ . Antracykliny są względnie przeciwwskazane u pacjentów z HF lub z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF – left ventricular ejection fraction) <45%.

Rozpoznanie choroby serca u pacjenta kwalifikowanego do leczenia onkologicznego implikuje zastosowanie odpowiedniego leczenia zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Jednak w przypadku zaawansowanej CVD, np. trójnaczyniowej CAD lub ciężkiej stenozy zastawki aortalnej u chorego, u którego wymagane jest szybkie wdrożenie leczenia przeciwnowotworowego, często konieczne jest indywidualne podejście. Niezbędne może być ustalenie dalszego postępowania w zespole z udziałem onkologa, kardiologa i kardiochirurga. Preferowane są zabiegi przezcewnikowe, ponieważ operacja kardiochirurgiczna i okres rekonwalescencji mogą opóźniać rozpoczęcie terapii przeciwnowotworowej. Należy również dążyć do minimalizowania przedłużonej antykoagulacji i leczenia przeciwpłytkowego, które nasilają toksyczność hematologiczną chemioterapii.

Podsumowując, w przypadku osób zakwalifikowanych do potencjalnie kardiotoksycznego leczenia onkologicznego zadaniami kardiologa są ocena czynników ryzyka sercowo-naczyniowego oraz optymalna ich kontrola. To pierwsze bardzo istotne działania w zakresie prewencji pierwotnej kardiotoksyczności. Natomiast u chorych z rozpoznaną CVD oprócz jej leczenia istotne jest ustalenie strategii dalszego monitorowania kardiologicznego w czasie terapii onkologicznej.

Wczesne wykrywanie kardiotoksyczności

Obecnie główną strategią w kardioonkologii jest szybkie rozpoznawanie wczesnej kardiotoksyczności zastosowanego leczenia onkologicznego i wdrożenie odpowiedniego postępowania. Stale poszukuje się metod, które pozwoliłyby na jej wykrywanie jeszcze w okresie przedklinicznym, zanim dojdzie do obniżenia LVEF i wystąpienia objawów.

Tabela 2. Rozpoznawanie uszkodzenia lewej komory na podstawie badania echokardiograficznego u pacjentów poddawanych leczeniu przeciwnowotworowemu (według zaleceń towarzystw naukowych)^2,5

Podstawowymi metodami monitorowania pacjentów poddawanych terapii z zastosowaniem antracyklin, cyklofosfamidu, trastuzumabu (przeciwciało anty-HER2), taksanów i TKIs są kontrola występowania objawów HF oraz ocena LVEF zgodnie z zaleceniami towarzystw naukowych (tab. 2) ^{2, 5} . Według konsensusu ekspertów European Society of Cardiology (ESC) z 2016 roku kardiotoksyczność rozpoznawana jest w przypadku zmniejszenia LVEF o >10% i poniżej dolnej granicy normy ² . W dużym prospektywnym badaniu ⁶ , przeprowadzonym w grupie 2625 osób leczonych antracyklinami, ścisła kontrola echokardiograficzna umożliwiła rozpoznanie niemal wszystkich (98%) przypadków kardiotoksyczności w pierwszych 12 miesiącach leczenia. W tym badaniu predyktorem kardiotoksyczności, obok całkowitej dawki antracykliny, była wartość LVEF po zakończeniu leczenia (HR 1,37). Dlatego w naszym ośrodku dążymy do tego, aby badanie echokardiograficzne było wykonywane przed rozpoczęciem chemioterapii z antracyklinami i po miesiącu od jej zakończenia, a następnie po 6 i 12 miesiącach, co jest zgodne z zaleceniami American Society of Echocardiography (ASE) ⁵ . Należy podkreślić, że obniżenie LVEF po antracyklinach może wystąpić po wielu latach, z czego wynika konieczność długoterminowej kontroli tak leczonych chorych. Nawet osoby bez czynników ryzyka CVD i zmian LVEF w pierwszych badaniach kontrolnych powinny być kontrolowane raz w roku pod kątem występowania objawów, a przy podejrzeniu CVD – kierowane na badanie echokardiograficzne.

Od dawna zgłaszane są jednak zastrzeżenia, że obniżenie LVEF stanowi późny objaw kardiotoksyczności. Ponadto ograniczeniem przydatności oceny LVEF jest jej duża zmienność (nawet >10%) w badaniach wykonywanych przez różnych badaczy. Natomiast wykrycie subtelnych zmian funkcji LV, jeszcze przed uchwyceniem tego metodami konwencjonalnej echokardiografii, umożliwia analiza globalnego podłużnego odkształcenia LV (GLS – global longitudinal strain) techniką śledzenia markerów akustycznych (STE – speckle tracking echocardiography). Ocenę GLS cechuje wysoka i porównywalna czułość i specyficzność oraz mała zmienność wyników w pomiarach wykonywanych przez tego samego lub różnych badaczy. U pacjentów po przeszczepieniu szpiku z powodu białaczki lub chłoniaka Hodgkina ⁷ oraz u chorych z rakiem piersi leczonych antracykliną i trastuzumabem ⁸ wczesne zmiany GLS prognozowały obniżenie LVEF po 12 miesiącach. W opinii ekspertów ESC z 2016 roku ² zmniejszenie względnej wartości GLS o >15% w stosunku do wartości początkowej może sugerować wczesną kardiotoksyczność, brakuje jednak jednoznacznych zaleceń na temat włączania leczenia kardioprotekcyjnego w takiej sytuacji. Na pewno nie należy wówczas odstawiać, czasowo przerywać leczenia ani zmniejszać dawki leku onkologicznego. Zalecane jest wykonanie kontrolnego badania echokardiograficznego po 2-3 tygodniach. Do czasu uzyskania wyników z randomizowanych badań klinicznych na ten temat ^{4, 9} decyzja dotycząca prewencyjnego zastosowania ACEI/ARB i/lub ß-adrenolityku w takiej sytuacji powinna być podejmowana indywidualnie, na podstawie analizy profilu kardiologicznego chorego oraz rodzaju stosowanego leczenia onkologicznego.

W razie wątpliwości w ocenie funkcji LV przydatne może być wykonanie echokardiografii trójwymiarowej (3D) lub rezonansu magnetycznego serca (MR). Istotnym ograniczeniem tych badań są ich dostępność i koszt (zwłaszcza MR). To powoduje, że MR wykonywany jest głównie wtedy, gdy od jego wyniku zależy decyzja o zaprzestaniu leczenia onkologicznego i u pacjentów, u których ocena LVEF w badaniu echokardiograficznym jest utrudniona.

Ważną rolę w wykrywaniu wczesnej kardiotoksyczności przypisuje się biomarkerom sercowym, ale obecnie nie zaleca się badania w tym celu stężenia peptydów natriuretycznych (BNP lub NT-proBNP). Duża zmienność ich stężenia w czasie ogranicza w praktyce przydatność takiej oceny mimo wysokiej wartości predykcyjnej wyniku ujemnego.

Natomiast obiecującą metodą szybkiego wykrywania wczesnej kardiotoksyczności jest oznaczanie stężenia troponin, będące złotym standardem w diagnostyce uszkodzenia mięśnia sercowego. W badaniach z zakresu kardioonkologii oceniano przede wszystkim stężenie troponiny typu I (cTnI). W największym badaniu na ten temat, obejmującym 703 chorych poddawanych chemioterapii w wysokich dawkach ¹⁰ , pacjenci byli kwalifikowani do jednej z trzech grup, w zależności od tego, czy wzrost stężenia cTnI nastąpił wcześnie (w czasie 72 godzin), czy późno (po miesiącu) od zakończenia chemioterapii. Stwierdzono korelację między wzrostem stężenia cTnI i maksymalnym obniżeniem LVEF (0,78-0,92), a także wysoką wartość predykcyjną dodatniego (84%) i ujemnego (99%) wyniku cTnI. U 495 chorych z ujemnym wynikiem w obu pomiarach nie stwierdzono istotnych zmian LVEF, a częstość incydentów sercowych wynosiła 1%. Natomiast w grupie 63 chorych z dodatnim wynikiem cTnI w obu oznaczeniach częstość tych incydentów wynosiła 84%, a u osób z dodatnim tylko wczesnym wynikiem cTnI – 37% (p <0,001).

Obecnie wskazuje się na przydatność monitorowania stężenia troponin w czasie leczenia antracyklinami, trastuzumabem, inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych (ICI – immune checkpoint inhibitor) oraz jeżeli podejrzewany jest ostry zespół wieńcowy ³ . Ponadto wykazano wysoką wartość predykcyjną jednoczesnej oceny cTnI i GLS. Jeśli oba wyniki są nieprawidłowe, specyficzność takiej oceny w przewidywaniu spadku LVEF w dalszej obserwacji wzrasta z 73 do 93%. Natomiast w przypadku prawidłowych obu wyników ujemna wartość predykcyjna takiego wyniku jest wysoka i wynosi 91% ¹¹ .

Według ASE ⁵ u chorych leczonych antracyklinami zaleca się ocenę stężenia troponin oraz LVEF i GLS przed rozpoczęciem leczenia oraz po 1 i 6 miesiącach od podania doksorubicyny w łącznej dawce <240 mg/m ² (lub ekwiwalentu tej dawki w przypadku innej antracykliny). Badania te powinny być powtarzane przed podaniem każdej kolejnej dawki 50 mg/m ² . W przypadku obniżenia LVEF <53%, GLS o >15% lub wzrostu stężenia troponin chory powinien być skierowany do kardiologa.

Wykonanie tych samych badań jest zalecane także przed pierwszym podaniem trastuzumabu oraz co 3 miesiące w czasie jego stosowania ⁵ .

Podobnie jak w przypadku bezobjawowego obniżenia GLS stwierdzenie wzrostu stężenia troponin nie implikuje zmian postępowania onkologicznego. Decyzja dotycząca zastosowania leczenia kardioprotekcyjnego (ACEI/ARB, ß-adrenolityk) jest podejmowana indywidualnie u każdego chorego.

Leczenie kardioprotekcyjne

Ryzyko wystąpienia bezobjawowej i objawowej LVD u pacjentów leczonych antracyklinami może zmniejszać stosowanie deksrazoksanu (lek chelatujący jony żelaza, co może ograniczać uszkodzenie kardiomiocytów przez wolnorodnikowy stres oksydacyjny), liposomalna doksorubicyna lub przedłużone wlewy antracyklin obniżające ich szczytowe stężenie w surowicy. Metody te są jednak rzadko stosowane w praktyce ze względu ograniczone wskazania (deksrazoksan) lub wysoki koszt.

Natomiast stosowanie innych potencjalnie kardioprotekcyjnych środków, takich jak koenzym Q, karnityna, N-acetylocysteina, witaminy antyoksydacyjne A i E, deferoksamina lub kwas wersenowy (EDTA) chelatujący jony żelaza, było oceniane w badaniach eksperymentalnych i małych grupach chorych, ale obiecujące wstępne wyniki wymagają potwierdzenia w dużych badaniach klinicznych.

W ramach prewencji pierwotnej u chorych z grupy dużego ryzyka onkolodzy mogą rozważyć zastosowanie mniej kardiotoksycznego leczenia o podobnej skuteczności przeciwnowotworowej.

Prewencja kardiotoksyczności – niewydolności serca i bezobjawowego obniżenia LVEF

Wystąpienie objawów HF w czasie stosowania leczenia onkologicznego lub stwierdzenie bezobjawowego obniżenia LVEF, spełniającego kryteria rozpoznania kardiotoksyczności (tab. 2), jest wskazaniem do zastosowania ACEI lub ARB, samych lub w połączeniu z ß-adrenolitykiem zgodnie z wytycznymi leczenia HF.

Należy jednak być świadomym pewnych ograniczeń badań dotyczących tej kwestii w populacjach onkologicznych. W różnych badaniach stosowano bowiem różne kryteria przy włączaniu takiego leczenia, liczebność badanych grup często była niewielka, a okres obserwacji stosunkowo krótki (najczęściej 6, rzadko 12 miesięcy lub dłużej). Wreszcie u pacjentów poddawanych chemioterapii trudno osiągnąć dawki leków rekomendowane w wytycznych dotyczących HF. Badania prowadzono przede wszystkim u chorych leczonych antracyklinami z powodu raka piersi lub chłoniaków. Cardinale i wsp. ⁶ wśród 226 pacjentów, u których odnotowano kardiotoksyczny wpływ antracyklin i zastosowano enalapryl lub enalapryl z ß-adrenolitykiem, w czasie 5-letniej obserwacji u 11% odnotowali całkowity powrót LVEF do wartości wyjściowej, u 18% parametr ten nie poprawił się, a u pozostałych osób stwierdzono częściową poprawę (wzrost o 5% i >50%, ale nie do wartości wyjściowej). W innym badaniu wskazywano, że normalizacja funkcji LV po zastosowaniu enalaprylu i karwedilolu nastąpiła tylko u tych osób, u których włączono je w ciągu 6 miesięcy od zakończenia chemioterapii ¹² . Wskazuje to na możliwość poprawy funkcji LV mimo niewątpliwej kardiotoksyczności antracyklin, konieczne jest jednak wczesne rozpoznawanie obniżenia LVEF w celu szybkiego włączenia właściwego leczenia.

Natomiast nadal istotną kwestią pozostaje pytanie, jak długo należy stosować takie leczenie po normalizacji LVEF i w jakim stopniu zapobiega to wystąpieniu HF wiele lat po wyleczeniu nowotworu.

Prewencja pierwotna z zastosowaniem ß-adrenolityków, ACEI lub ARB

Jak dotąd nie ustalono, jaka jest optymalna strategia zapobiegania kardiotoksyczności. Czy powinna to być per se prewencja pierwotna, czyli stosowanie ß-adrenolityku i/lub ACEI/ARB u wszystkich chorych kwalifikowanych do potencjalnie kardiotoksycznego leczenia onkologicznego? Czy raczej takie leczenie należy wdrażać jedynie u pacjentów wykazujących cechy wczesnej kardiotoksyczności w postaci wzrostu stężenia troponin lub spadku GLS w badaniu echokardiograficznym, czyli dopiero w ramach prewencji wtórnej?

W retrospektywnym badaniu, które objęło 106 chorych z rakiem piersi leczonych antracyklinami i/lub trastuzumabem, wykazano, że kontynuowanie stosowania ß-adrenolityków przez cały okres terapii onkologicznej wiązało się ze zmniejszeniem częstości HF w czasie 5-letniej obserwacji.

Na podstawie metaanalizy wyników 11 badań randomizowanych ¹³ , obejmującej 940 dorosłych chorych, wykazano, że ß-adrenolityki są bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu kardiotoksyczności indukowanej antracyklinami. W porównaniu z osobami otrzymującymi placebo stosowanie ß-adrenolityków zmniejszało ryzyko rozwoju HF i wiązało się z lepszą funkcją skurczową LV. Również u tych osób rzadziej stwierdzano wzrost stężenia troponin. Warto podkreślić, że w 8 badaniach stosowano karwedilol (najczęściej w dawce 12,5 mg na dobę) ze względu na jego właściwości antyoksydacyjne. Biorąc pod uwagę inne ß-adrenolityki, wskazywano także na korzyści ze stosowania nebiwololu lub bisoprololu.

Interesujące są wyniki wieloośrodkowego badania ICOS-ONE ¹⁴ , w którym w grupie 273 chorych zakwalifikowanych do leczenia antracyklinami (76% z rakiem piersi) porównano dwie strategie zapobiegania kardiotoksyczności przez podawanie enalaprylu. Najczęściej stosowano epirubicynę i doksorubicynę, w łącznej dawce (mediana) odpowiednio 360 i 240 mg/m ² . Pacjenci byli randomizowani do włączenia enalaprylu już w czasie pierwszego cyklu chemioterapii lub dopiero w przypadku stwierdzenia wzrostu stężenia troponin podczas leczenia. Enalapryl stosowano początkowo w dawce 2 × 2,5 mg, którą zwiększano co 2 tygodnie, docelowo do 2 × 10 mg. W obu grupach średnia LVEF nie zmieniła się w rocznej obserwacji, a kardiotoksyczność (obniżenie LVEF o >10% i <50%) odnotowano jedynie u 3 chorych w obu grupach. Wyniki tego badania wskazują na skuteczność enalaprylu w zapobieganiu LVD po antracyklinach, choć nadal otwarte pozostaje pytanie o wybór optymalnej strategii, zwłaszcza w grupie osób obarczonych małym ryzykiem kardiotoksyczności.

Obecnie prowadzone są dwa interesujące badania dotyczące postępowania w przypadku stwierdzenia wczesnej kardiotoksyczności w postaci obniżenia wartości GLS. Badanie NCT02177175 ⁹ jest prowadzone z udziałem pacjentek z HER2-dodatnim rakiem piersi. Jeżeli w badaniu echokardiograficznym po zakończeniu leczenia antracykliną wynik GLS wyniesie <19% lub nastąpi jego obniżenie o >11% w porównaniu z badaniem wyjściowym, chore będą randomizowane do włączenia karwedilolu lub placebo na czas dalszego leczenia onkologicznego (docelowo w dawce 2 × 25 mg, obserwacja roczna). Natomiast w badaniu SUCCOUR ⁴ oceniany jest ramipryl w połączeniu z karwedilolem w wyselekcjonowanej grupie chorych obarczonych zwiększonym ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności po antracyklinach, która jest oceniana na podstawie zmian LVEF oraz obniżenia GLS o >12% w kontrolnych badaniach echokardiograficznych (obserwacja 3-letnia).

Wymienione wyżej i inne obecnie prowadzone badania na ten temat (PROACT, Cardiac CARE) pozwolą lepiej określić rolę ACEI/ARB i ß-adrenolityków w zapobieganiu kardiotoksyczności.

Antagoniści aldosteronu

W randomizowanym badaniu w grupie 83 kobiet z rakiem piersi zakwalifikowanych do chemioterapii z antracykliną stosowano spironolakton (25 mg/24 h) vs placebo ¹⁵ . Lek włączano tydzień przed rozpoczęciem leczenia onkologicznego. Po 3 miesiącach u pacjentek, które otrzymywały placebo, stwierdzono istotne obniżenie LVEF (67,7 ± 6,3% vs 53,6 ± 6,8%, p <0,001) oraz pogorszenie funkcji rozkurczowej LV. Natomiast u chorych leczonych spironolaktonem nie odnotowano istotnych zmian LVEF, funkcja rozkurczowa LV pozostała niezmieniona i nie stwierdzono wzrostu stężenia cTnI ani NT-proBNP. W badaniu wykazano, że spironolakton może wywoływać efekt ochronny u chorych leczonych antracyklinami. Należy jednak zachować ostrożność u kobiet z rakiem piersi i ekspresją receptorów estrogenowych, ponieważ spironolakton powoduje wzrost stężenia estradiolu. W razie wskazań do podawania leków z tej grupy należy zastosować eplerenon.

Statyny

Potencjalne działanie kardioprotekcyjne statyn może wynikać z ich działania plejotropowego, a zwłaszcza antyoksydacyjnego. W retrospektywnym badaniu obserwacyjnym ¹⁶ w grupie 67 pacjentek z rakiem piersi leczonych antracyklinami nieprzerwane stosowanie statyny znamiennie zmniejszało ryzyko HF i śmiertelność sercową.

W badaniu prospektywnym u pacjentów wcześniej leczonych statyną stwierdzono mniejsze obniżenie LVEF po 6 miesiącach od zakończenia chemioterapii z antracykliną w porównaniu z osobami nieotrzymującymi statyn ¹⁷ .

W innym randomizowanym badaniu ¹⁸ pacjenci z nowotworami hematologicznymi i bez choroby serca (40 osób) byli randomizowani do grupy przyjmującej 40 mg atorwastatyny lub do grupy z placebo jeszcze przed chemioterapią z antracyklinami. Lek włączano niezależnie od stężenia cholesterolu i stosowano przez 6 miesięcy. W grupie leczonej atorwastatyną odnotowano istotną redukcję stężenia białka C-reaktywnego, a LVEF się nie zmieniła (61 ± 8% vs 63 ± 9%, p = 0,14). Natomiast w grupie, która otrzymywała placebo, stwierdzono znamienne obniżenie LVEF (63 ± 7% vs 55 ± 10%, p <0,0001).

Przedstawione wyniki są bardzo interesujące, jednak liczba doniesień na ten temat jest niewielka, podobnie jak liczebność badanych populacji. Rola statyn u pacjentów z chorobą nowotworową wymaga na pewno dalszych badań.

Zapobieganie kardiotoksyczności wywoływanej przez antagonistów receptora HER2

U 20-25% kobiet w komórkach raka piersi stwierdza się nadekspresję receptora HER2. U tych pacjentek w leczeniu często stosuje się trastuzumab (rzadziej pertuzumab), humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-HER2. Trastuzumab zwiększa ryzyko wystąpienia LVD i HF, zwłaszcza u osób wcześniej leczonych antracyklinami, a także u chorych w starszym wieku, z obniżoną LVEF lub nadciśnieniem tętniczym ² . W przeciwieństwie do antracyklin kardiotoksyczność trastuzumabu ujawnia się typowo podczas leczenia, natomiast obniżenie LVEF jest w większości przypadków odwracalne po jego odstawieniu i włączeniu ACEI i/lub ß-adrenolityku ² .

W randomizowanym badaniu obejmującym chorych, u których oceniano przyjmowanie peryndoprylu lub bisoprololu ¹⁹ , stwierdzono, że zmiana LVEF po 17 cyklach trastuzumabu była wprawdzie najmniejsza w grupie otrzymującej bisoprolol (-1 ± 5%) w porównaniu z peryndoprylem (-3 ± 4%) lub placebo (-5 ± 5%), ale generalnie efekt kardioprotekcyjny tych leków był niewielki. Natomiast w dużym badaniu, które objęło 468 kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi leczonych trastuzumabem ²⁰ , wykazano korzyści ze stosowania lizynoprylu lub karwedilolu u chorych wcześniej leczonych antracyklinami. W porównaniu z placebo lizynopryl lub karwedilol zmniejszał o połowę ryzyko kardiotoksyczności (spadek LVEF) po trastuzumabie. Ponadto u pacjentek otrzymujących te leki również rzadziej zachodziła konieczność przerywania leczenia trastuzumabem.

Zapobieganie kardiotoksyczności innych metod leczenia przeciwnowotworowego

Uwagę zwraca fakt, że niewiele jest badań dotyczących ograniczania ryzyka wystąpienia LVD i HF u chorych leczonych innymi lekami przeciwnowotworowym niż antracykliny czy trastuzumab.

Leki hamujące szlak sygnałowy VEGF, takie jak bewacyzumab, sorafenib i sunitynib, przez zmniejszanie syntezy tlenku azotu i prostacykliny w śródbłonku naczyń mogą wywoływać niedokrwienie, a także rozwój HA. Przed ich zastosowaniem konieczna jest wnikliwa ocena występowania czynników zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe. Zwłaszcza w czasie pierwszych miesięcy konieczna jest regularna kontrola ciśnienia tętniczego, a w leczeniu HA – stosowanie w pierwszej kolejności ACEI lub antagonistów kanału wapniowego ² .

U chorych stosujących terapię anty-VEGF (zwłaszcza sunitynib, sorafenib lub bewacyzumab) oprócz monitorowania objawów CAD zalecana jest kontrola echokardiograficzna przed leczeniem, po miesiącu oraz potem co 3 miesiące w czasie ich stosowania dla oceny funkcji skurczowej LV ⁵ .

Również pacjenci ze szpiczakiem mnogim leczeni inhibitorami proteasomu (karfilzomib, bortezomib) po 6 miesiącach leczenia powinni być kierowani na kontrolne badanie echokardiograficzne ³ .

Osoby dorosłe leczone onkologicznie w dzieciństwie, okresie dorastania lub wczesnej młodości

Osoby leczone w dzieciństwie z powodu nowotworu są obarczone 15-krotnie większym ryzykiem wystąpienia HF i 7-krotnie większym ryzykiem przedwczesnego zgonu z przyczyn sercowych w porównaniu z ogólną populacją ²¹ . Zwiększone chorobowość i umieralność związane są przede wszystkim z antracyklinami i napromienianiem klatki piersiowej. U blisko 40% osób stwierdza się istotne zmiany w tętnicach wieńcowych po 20 latach od zakończenia leczenia z powodu chłoniaka Hodgkina ²² . Przy tym neurotoksyczność zastosowanego leczenia powoduje, że mogą nie występować typowe objawy CAD ani HF.

Ryzyko wczesnych i odległych powikłań radioterapii jest obecnie znacznie mniejsze, zwłaszcza w porównaniu z osobami leczonymi w latach 80. ubiegłego wieku. Wszystkie osoby leczone w dzieciństwie lub wczesnej młodości antracyklinami i/lub poddawane radioterapii powinny być jednak objęte regularną i bezterminową kontrolą kardiologiczną. Według zaleceń dotyczących tej populacji ²¹ , po 2 latach od zakończenia leczenia onkologicznego powinna być przeprowadzona wnikliwa ocena czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Osoby z objawami powinny być kierowane na diagnostykę kardiologiczną, natomiast bez objawów – kontrolowane co 5 lat (w tym za pomocą badania EKG i echokardiograficznego). Po 10 latach, także u osób bez objawów, w ramach diagnostyki CAD powinno być wykonane badanie obciążeniowe, najlepiej echokardiografia obciążeniowa (stress echo).

Monitorowanie chorych, którzy w przeszłości byli poddawani radioterapii klatki piersiowej lub śródpiersia

Radioterapia zwiększa ryzyko rozwoju CAD, wady zastawkowej, przewlekłego zapalenia osierdzia oraz dysfunkcji lewej i prawej komory. Ryzyko jest większe u osób leczonych napromienianiem w dzieciństwie, w przypadku większej dawki frakcyjnej (>2 Gy) oraz całkowitej obejmującej serce (zwłaszcza >30 Gy) i stosowania antracyklin oraz u osób z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub rozpoznaną chorobą serca. U chorych z rakiem piersi ²³ lub chłoniakiem Hodgkina ²⁴ indywidualne ryzyko CAD zwiększa się o 7,4% na każdy Gy średniej dawki promieniowania obejmującej serce. Ryzyko jest większe u kobiet po napromieniowaniu z powodu raka lewej piersi (eksponowana gałąź międzykomorowa przednia) w porównaniu z pacjentami z rakiem prawej piersi. Po radioterapii śródpiersia z powodu chłoniaka Hodgkina ryzyko wady zastawkowej serca rośnie nieproporcjonalnie wraz z zastosowaną dawką: od 2,5% na każdy Gy przy dawce całkowitej <30 Gy, do 24,5% na każdy Gy po podaniu >40 Gy na serce ²⁵ .

Radioterapia jest obecnie rzadziej wykorzystywana w leczeniu nowotworów u dzieci i chłoniaków u dorosłych. W chłoniaku Hodgkina stosowane są mniejsze dawki na serce dzięki ograniczeniu napromieniania tylko do zajętych obszarów (IFRT – involved-field radiotherapy) lub węzłów chłonnych (INRT – involved-node radiotherapy). Dynamiczny rozwój metod radioterapii w ostatnich trzech dekadach przyczynia się do zmniejszenia jej kardiotoksyczności. Obecnie w trzech największych grupach pacjentów leczonych napromienianiem klatki piersiowej typowe średnie dawki na serce wynoszą 1-3 Gy w raku piersi, 1-10 Gy u pacjentów z chłoniakami oraz 1-20 Gy w raku płuc ²⁶ . Należy jednak pamiętać o indywidualnej predyspozycji do wystąpienia powikłań, a także o tym, że kardiotoksyczność radioterapii jest istotnie większa u osób z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (szczególnie dyslipidemia i palenie tytoniu) oraz z chorobą serca, zwłaszcza CAD.

Podobnie jak osoby wyleczone z choroby nowotworowej pacjenci leczeni napromienianiem klatki piersiowej lub śródpiersia wymagają bezterminowego monitorowania. U osób bez objawów zaleca się kontrolę kardiologiczną co 5 lat (z oceną echokardiograficzną), a po 10 latach od zakończenia leczenia onkologicznego – wykonanie testu obciążeniowego w diagnostyce CAD (optymalnie stress echo) ²⁷ . Należy również pamiętać o ocenie ultrasonograficznej tętnic szyjnych ze względu na zwiększone ryzyko udaru mózgu u osób leczonych napromienianiem szyi ²⁷ .

Podsumowanie

Kardiotoksyczność różnych metod leczenia onkologicznego jest istotnym czynnikiem determinującym jakość życia i przeżywalność chorych, niezależnie od rokowania w samej chorobie nowotworowej. Dlatego tak ważna jest rola kardiologów w tej grupie pacjentów.

U chorego zakwalifikowanego do potencjalnie kardiotoksycznego leczenia onkologicznego zadaniami kardiologa są: ocena ryzyka wystąpienia powikłań kardiologicznych, zapewnienie jak najlepszej profilaktyki oraz – jeżeli wystąpią powikłania – zastosowanie właściwego leczenia.

Podstawowymi elementami pierwszej oceny kardiologicznej są: ustalenie występowania czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i ich modyfikacja oraz optymalizacja leczenia wcześniej rozpoznanej choroby serca. Niekiedy konieczna jest pilna diagnostyka i/lub interwencja, np. u chorego z podejrzeniem CAD, u którego nie ma alternatywy dla chemioterapii zwiększającej ryzyko wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego.

Ważne jest ustalenie planu kontroli kardiologicznej w czasie lub po zakończeniu leczenia onkologicznego, w zależności od indywidualnego profilu ryzyka. Jest to najefektywniejsza strategia minimalizowania kardiotoksyczności leczenia przeciwnowotworowego, tzn. wczesne jej rozpoznanie i zastosowanie właściwego leczenia.

Obecnie jesteśmy w stanie rozpoznawać kardiotoksyczność na bardzo wczesnym etapie, na długo przed wystąpieniem objawów klinicznych lub obniżenia LVEF w badaniach obrazowych. Wiele danych wskazuje, że możliwe jest zapobieganie kardiotoksyczności, ale wymaga to ścisłej współpracy onkologów i kardiologów. Kontrola stężenia troponin przez onkologów umożliwia wykrycie subklinicznego uszkodzenia serca. Ocena echokardiograficzna z pomiarem GLS ułatwi kardiologom podjęcie decyzji o zastosowaniu ACEI i ß-adrenolityku w celu zapobiegania rozwojowi LVD. W praktyce kardiotoksyczność leczenia onkologicznego rozpoznawana jest jednak późno, zwykle gdy uszkodzenie serca powoduje wystąpienie objawów klinicznych. Albo przypadkowo, jeżeli chory „ma szczęście”.

Na pewno wiele zagadnień z zakresu kardioonkologii wymaga dalszych badań. Nadal nierozstrzygnięta pozostaje kwestia wyboru między strategią prewencji pierwotnej i wtórnej w zapobieganiu kardiotoksyczności. Mimo możliwego wczesnego jej rozpoznawania brakuje prospektywnych długoterminowych obserwacji dla ustalenia, w jakim stopniu stwierdzenie wczesnej kardiotoksyczności pozwala przewidywać późniejszą chorobowość i umieralność z powodu CVD, a takie dane są niezbędne dla opracowania odpowiednich strategii postępowania. W przypadku wielu leków przeciwnowotworowych brakuje danych na temat częstości występowania istotnej klinicznie kardiotoksyczności, w tym w obserwacji długoterminowej. Wreszcie, leczenie chorób sercowo-naczyniowych opiera się na wytycznych towarzystw kardiologicznych, które nie były dostosowane do specyfiki pacjentów z chorobami nowotworowymi.

Kardioonkologia jest wprawdzie bardzo dynamicznie rozwijającą się dziedziną, ale w świadomości wielu lekarzy zaistniała od niedawna, do czego niewątpliwie przyczynił się opublikowany w 2016 roku konsensus ekspertów ESC na ten temat ² . Podkreślono w nim rolę kardiologów, od których w znacznym stopniu zależy, aby u pacjenta poddawanego potencjalnie kardiotoksycznej terapii onkologicznej nie wystąpiła choroba serca, która może znacznie skrócić jego życie mimo wyleczenia nowotworu.