Ryzyko wystąpienia migotania przedsionków u pacjentów z chorobą nowotworową w zależności od typu nowotworu

opublikowano w „JACC CardioOncology”, zaprezentowano związek między rodzajem nowotworu a ryzykiem wystąpienia zaburzeń rytmu serca.

W badaniu poddano ocenie prawie 817 000 pacjentów z chorobą nowotworową w wywiadzie, stosując przy tym wszystkie zasady prawidłowo przeprowadzonego rejestru. Średni wiek uczestników badania wynosił 57,5 lat, a 46,9% grupy kontrolnej stanowili mężczyźni. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 4,5 roku (IQR 2,7 do 6,6) w kohorcie chorych na raka i 5,5 roku (IQR 2,7 do 6,6) w kohorcie niechorujących na nowotwór (grupie kontrolnej). Migotanie przedsionków identyfikowane było u pacjentów jako kryterium badania, jeśli stanowiło rozpoznanie podczas wypisu ze szpitala lub zostało potwierdzone co najmniej 2-krotnie w trybie ambulatoryjnym. Zdefiniowano 3 punkty orientacyjne: 90 dni, 1 rok, 5 lat od rozpoznania choroby nowotworowej. Następnie przeanalizowano je pod kątem zminimalizowania incydentów AF pooperacyjnego i oceny długoterminowego wpływu choroby nowotworowej na częstość występowania AF. Rak tarczycy był najczęstszym rozpoznaniem, a kolejne miejsca na liście zajmowały raki: żołądka, jelita grubego, piersi i płuca. Najczęściej występującym rozpoznaniem u chorych z nowotworami hematologicznymi był chłoniak.

Analiza wyników rejestru

Migotanie przedsionków występowało częściej w wywiadzie pacjentów z chorobą nowotworową niż u populacji ogólnej (6,6 na 1000 osób/rok vs. 3,6 na 1000 osób/rok w grupie kontrolnej). W analizie regresji Fine’a i Graya rozpoznanie choroby nowotworowej było związane z 1,6-krotnie wyższym ryzykiem rozwoju AF (współczynnik ryzyka [HR – hazard ratio] 1,64; 95% przedział ufności [CI – confidence interval] 1,61 do 1,66). Wszystkie rodzaje nowotworów przyczyniły się do zwiększenia częstości jego występowania, jednak częstość pojawiania się arytmii różniła się w zależności od rodzaju nowotworu. Chorzy ze szpiczakiem mnogim wykazywali najwyższe ryzyko wystąpienia AF w porównaniu z nienowotworową grupą kontrolną, natomiast najniższe występowało wśród pacjentów z rakiem żołądka. Wszystkie złośliwe nowotwory hematologiczne, w tym chłoniaki, białaczka i szpiczak mnogi, oraz nowotwory w obrębie klatki piersiowej, w tym rak płuca i przełyku, oraz nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (OUN) były związane z ponad 2-krotnie zwiększonym ryzykiem wystąpienia AF w porównaniu z grupą kontrolną bez nowotworu. Natomiast raki piersi, jelita grubego, żołądka, tarczycy i prostaty łączyły się ze stosunkowo niższym ryzykiem wystąpienia tachyarytmii. Chociaż analizy podgrup wykazały, że bezwzględna częstość występowania AF była wyższa u osób z ustalonymi czynnikami ryzyka wystąpienia zaburzeń rytmu serca (starszy wiek, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, przewlekła choroba nerek, otyłość i palenie tytoniu) w porównaniu z tymi bez choroby nowotworowej w wywiadzie, względne ryzyko wystąpienia AF u pacjentów z chorobą nowotworową było większe u osób bez czynników ryzyka. Związek między nowotworem a ryzykiem wystąpienia AF zmniejsza się wraz z upływem czasu od rozpoznania raka, chociaż nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego (szpiczak mnogi, białaczka i chłoniak), nowotwory płuc, wątroby, nerek i ginekologiczne wykazywały utrzymujące się zwiększone ryzyko wystąpienia migotań serca 5 lat po rozpoznaniu raka. Co więcej, u osób z nowotworem i nowo powstałym AF stwierdzono 2-krotnie zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej oraz 6-krotnie zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności serca.

Jakie są przyczyny związku wystąpienia migotania przedsionków z chorobą nowotworową w wywiadzie? Po pierwsze nowotwór i AF mają wspólne czynniki ryzyka, przy czym wiek okazał się najsilniejszym z nich zarówno dla jednego, jak i drugiego. Po drugie wiele terapii nowotworowych, w tym chirurgia i leczenie systemowe, wiąże się z nowym początkiem wystąpienia tachyarytmii. Oprócz pozabiegowego AF leki przeciwnowotworowe, takie jak antracykliny, melfalan i ibrutynib, są związane z przebudową mięśniówki przedsionków, działając jednocześnie proarytmogennie. Transplantacja macierzystych komórek krwiotwórczych – kluczowa strategia leczenia nowotworów hematologicznych, również wiąże się z ryzykiem rozwoju AF. Po trzecie proces zapalny może być kolejnym możliwym mechanizmem prowadzącym do wystąpienia zarówno zaburzeń rytmu serca, jak i do kancerogenezy. Stężenie białka C-reaktywnego – reprezentatywnego markera zapalnego, jest zwiększone u pacjentów z AF i skorelowane ze stanem klinicznym chorego. Wiadomo ponadto, że inne markery zapalne, takie jak interleukina 6 i czynnik martwicy nowotworów α, także są związane z ryzykiem wystąpienia AF. Po czwarte zaburzenia równowagi autonomicznego układu nerwowego, zespoły paraneoplastyczne lub bezpośrednia inwazja guzów w struktury serca mogą być również odpowiedzialne za zróżnicowane ryzyko rozwoju AF w zależności od rodzaju nowotworu. Zakłada się też, że różnice w sposobach leczenia wpływają na występowanie arytmii, np. doksorubicyna, melfalan i ibrutynib działają proarytmogennie.

W dotychczas przeprowadzonych badaniach randomizowanych kontrowersje budził długoterminowy wpływ choroby nowotworowej na rozwój AF. W dużym populacyjnym duńskim badaniu pacjenci z rozpoznaniem raka jelita grubego byli bardziej narażeni na rozwój arytmii w ciągu 90 dni od rozpoznania niż populacja ogólna, chociaż nie miało to miejsca poza wspomnianym początkowym 90-dniowym okresem. W omawianym w niniejszym artykule badaniu wykazano znaczące ryzyko wystąpienia arytmii, nawet z wyłączeniem AF, do którego doszło w ciągu 90 dni od diagnozy. Wpływ choroby nowotworowej na częstość występowania AF zmniejszył się, ale pozostał znaczący w czasie. Niektóre rodzaje nowotworów, w tym złośliwe układu krwiotwórczego (szpiczak mnogi, białaczka i chłoniak), nowotwory płuc, wątroby, nerek i nowotwory ginekologiczne, stanowią trwałe ryzyko wystąpienia AF nawet 5 lat po rozpoznaniu nowotworu. Najpewniej inne czynniki ryzyka wpływają na ryzyko migotań przedsionków w dłuższym okresie – jest to problematyka do poruszenia w dalszych badaniach klinicznych.

Podsumowanie

W ostatnim czasie zwraca się uwagę na wzrost częstości występowania migotania przedsionków u chorych na nowotwory, przy czym na tle czynników ryzyka występują złożone zależności między tymi dwoma jednostkami. Większość obecnej wiedzy pochodzi z badań retrospektywnych lub danych z rejestrów, ale mechanizmy leżące u podstaw związku między wystąpieniem migotania przedsionków a chorobą nowotworową nadal pozostają niejasne. Zwiększone ryzyko wystąpienia arytmii u chorych na nowotwory może stanowić poważny problem dla zdrowia publicznego, dostępne są skąpe informacje na temat trudnego postępowania z takimi pacjentami o charakterystycznych cechach, zwłaszcza w zakresie terapii przeciwzakrzepowej. Inne czynniki, które komplikują ocenę ryzyka u chorych z AF z nowotworem, to interakcje między lekami oraz inne choroby współistniejące związane z nowotworem, takie jak chociażby upośledzenie czynności nerek. Konieczne jest zatem opracowanie podejścia opartego na dowodach naukowych.