Dlaczego podejrzewano, że leki z grupy ACEI/ARB mogą zaostrzać COVID-19?

dotychczas opublikowana analiza obejmująca dane 44 672 pacjentów z Chin wskazuje, że choroby układu krążenia, cukrzyca oraz nadciśnienie tętnicze i choroby nerek są istotnie związane z wyższym ryzykiem śmiertelności w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2. ¹

Wiele osób ze współistniejącymi chorobami układu krążenia, w tym najpowszechniej występującym w populacji nadciśnieniem tętniczym, otrzymuje przewlekle leki hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI) lub antagonistów receptora dla angiotensyny II (ARB). Leki z tych grup są podstawą nowoczesnej terapii przeciwnadciśnieniowej i zgodnie z aktualnymi standardami powinny być stosowane jako pierwszy krok terapii u wszystkich pacjentów z nadciśnieniem, u których nie ma przeciwwskazań do tej terapii, optymalnie w jednotabletkowym skojarzeniu z antagonistami wapnia lub diuretykami. ²

W licznych badaniach klinicznych wykazano, że redukują one śmiertelność, zmniejszają częstość powikłań nadciśnienia, redukują przerost lewej komory oraz hamują progresję niewydolności nerek. Leki hamujące układ RAA są także podstawą terapii niewydolności serca oraz choroby niedokrwiennej.

Ostrzeżenie przed zmianą terapii

Autorzy listu do redakcji czasopisma „Lancet Respir Med” na podstawie obserwacji cięższego przebiegu COVID-19 u chińskich pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą, opierając się jedynie na założeniu, że byli oni leczeni typowo za pomocą ACEI lub ARB, wysunęli hipotezę, że jednym z czynników determinujących rokowanie pacjentów z COVID-19 może być stosowanie tych właśnie leków. ³ W prasie medycznej rozgorzała żywa dyskusja, szybko także opublikowano stanowiska licznych towarzystw naukowych, które uspokajają lekarzy i pacjentów, nie zalecając zmian terapii i odstawiania leków z tej grupy w dobie zagrożenia infekcją SARS-CoV-2.

Warto się temu zagadnieniu przyjrzeć bliżej. Ciekawą syntezę aktualnych dowodów naukowych, poglądów i hipotez przeprowadził na łamach „JAMA” prof. Franz H. Messerli wraz ze współautorami. ⁴

Pierwszym zagadnieniem, które należy wyjaśnić, jest pytanie: dlaczego podejrzewano, że leki z grupy ACEI/ARB mogą zaostrzać przebieg COVID-19? Z jednej strony – miały tego dowodzić cytowane powyżej dane kliniczne o wyższej śmiertelności w grupie ze współistniejącymi schorzeniami kardiologicznymi, a z drugiej mechanizm wnikania wirusa do komórek.

Otóż koronawirusy atakujące organizmy ludzkie (w tym SARS-CoV oraz SARS-CoV-2) wykorzystują jako receptor swoistą „bramkę” pozwalającą na inwazję komórki docelowej – białko ACE2 (enzym konwertujący angiotensynę typu 2).

ACE2 jest glikoproteiną o właściwościach proteazy, występującą w dwóch formach – rozpuszczalnej (krążącej w osoczu) oraz zakotwiczonej w błonach komórkowych, m.in. komórkach nabłonka w płucach, komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych serca i nerek czy komórkach nabłonka jelit. W warunkach fizjologicznych jest to enzym, który bierze udział w przemianach białek układu RAA. ACE2 konwertuje angiotensynę I do angiotensyny 1-9, która zostaje następnie przekształcona do angiotensyny 1-7 („dobroczynnej” naczyniorozszerzającej i przeciwzapalnej). ACE2 bezpośrednio przekształca również silnie kurczącą naczynia angiotensynę II do angiotensyny 1-7.

Nie należy mylić ACE2 z ACE (enzymem konwertującym angiotensynę), który konwertuje angiotensynę I do angiotensyny II i którego hamowanie jest istotą działania przeciwnadciśnieniowego ACEI.

Oba białka mają podobną budowę (dipeptydylokarboksydipeptydazy), są elementami regulującymi układ RAA, ale pełnią w nim zupełnie inne funkcje.

Kruche podstawy wątpliwości

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że terapia lekami hamującymi RAA może powodować zwiększoną ekspresję ACE2 na komórkach (inne badania tego nie potwierdziły). ⁴ Wykazywano także, że u osób otrzymujących ARB wydalanie ACE2 w moczu jest zwiększone. ⁵ W jednym z badań stwierdzano, że u pacjentów z cukrzycą leczonych ACE lub ARB zwiększało się stężenie krążącej we krwi ACE2. ⁶

Te pojedyncze doniesienia, wraz z danymi obserwacyjnymi z populacji chińskiej dotyczącymi osób chorujących na nadciśnienie i cukrzycę, stały się podstawą spekulacji, że stosowanie ACEI/ARB może poprzez zwiększoną ekspresję ACE2 na powierzchni błon komórkowych ułatwiać wnikanie SARS-CoV-2 do komórek i narażać pacjentów na cięższy przebieg COVID-19.

Pojawiły się także przeciwstawne punkty widzenia. W niedawno opublikowanym badaniu Liu i wsp. ⁷ stwierdzono, że u osób z ciężką postacią COVID-19 stężenie angiotensyny II jest podwyższone i koreluje z nasileniem zmian w płucach oraz wielkością wiremii w próbkach z dolnych dróg oddechowych. Autorzy pokusili się więc o sugestię, że terapia lekami z grupy ACEI/ARB może być wręcz jednym z elementów leczenia uzupełniającego COVID-19.

Inna grupa badaczy postuluje, że wzrost stężenia krążącej formy ACE2 może być korzystny przy infekcji SARS-CoV-2, gdyż poprzez wiązanie się z krążącym receptorem zmniejsza się pula wirusów atakujących komórki via błonowy ACE2. ⁸

Nie można pominąć jeszcze jednego wątku – już kilkanaście lat temu, po epidemii SARS, sugerowano, że hamowanie ACE może się przyczyniać do zmniejszenia stopnia ostrego uszkodzenia płuc w przebiegu choroby. ⁹ Od tego czasu opublikowano badania, w których wykazywano, że leczenie ACE inhibitorem redukuje uszkodzenie płuc w przebiegu respiratoroterapii u osób z ARDS. ¹⁰

Aktualnie toczy się badanie, którego celem jest ocena wpływu terapii losartanem na przebieg COVID-19 (zarejestrowane w USA na stronie ClinicalTrials.gov pod numerem NCT04312009). Na jego wyniki trzeba będzie jednak poczekać.

Do tej pory nie ma przekonujących danych, że rozpoczynanie leczenia ACE inhibitorami lub sartanami jest uzasadnione w terapii COVID-19. Nie ma także danych, a tym samym nie ma powodów, aby leczenie inhibitorami angiotensyny lub antagonistami receptora dla angiotensyny II przerywać w dobie zagrożenia infekcją SARS-CoV-2. Towarzystwa naukowe (ESC, ESH, AHA, ISH, BSH i inne) jednogłośnie wypowiadają się, że terapię przeciwnadciśnieniową należy kontynuować zgodnie z obowiązującymi standardami.

Czy rola ACEI/ARB okaże się dobroczynna, neutralna, czy szkodliwa – pokażą czas i wyniki dalszych badań. Nie ulega jednak wątpliwości, że pochopne odstawienie leczenia kardiologicznego może mieć znacznie większe konsekwencje niż jego kontynuacja w dobie zagrożenia infekcją COVID-19.

Stare chińskie przysłowie „obyś żył w ciekawych czasach” jest zatrważającym komentarzem do tego, co się aktualnie dzieje. Każdy dzień przynosi nowe doniesienia, nie tylko te epidemiologiczne, ale także naukowe. Kwestią czasu jest ich weryfikacja, a zdrowego rozsądku bieżąca interpretacja.