Farmakologiczne możliwości leczenia COVID-19 i zespołu post-COVID

pacjenta. Jednym z istotniejszych elementów wpływających na skuteczność i bezpieczeństwo stosowanej farmakoterapii jest fakt, że zakażenie SARS-CoV-2 i reakcja zapalna ustroju w istotny sposób mogą zmieniać profil farmakokinetyczny stosowanych przez pacjenta leków ^{1, 2, 3} . Wpływa to oczywiście nie tylko na terapię związaną z samym zakażeniem, ale również na efektywność leczenia chorób współistniejących, których optymalna kontrola sprzyja mniej ciężkiemu przebiegowi COVID-19. W praktyce oznacza to, że pacjenci, którzy stosowali farmakoterapię przed infekcją i dobrze ją tolerowali, nagle w obliczu zachorowania na COVID-19 mogą oprócz objawów choroby o różnym nasileniu doświadczać polekowych działań niepożądanych, które wprost wynikają z interakcji lek–choroba. O interakcji między lekami i konsekwencjami zakażenia SARS-CoV-2 praktycznie nie dyskutowano, a problem był istotniejszy niż mogłoby się wydawać ¹ .

W tabeli 1 zebrano najistotniejsze zmiany w profilu farmakokinetycznym leków u pacjentów zakażonych SARS-CoV-2.

Tabela 1. Zmiany farmakokinetyki leków w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2

Terapia chorych na COVID-19, także w związku ze zmieniającą się dynamicznie farmakokinetyką leków wynikającą ze zmieniającego się stanu klinicznego, musi być odpowiednio zaplanowana, tak aby nie generowała niepotrzebnych zagrożeń wynikających z błędów medycznych w farmakoterapii. W tej szczególnej grupie pacjentów należy w miarę możliwości klinicznych stosować jak najmniejszą liczbę leków w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Zalecenia dotyczące postępowania w COVID-19 dynamicznie się zmieniają, należy zatem bezwzględnie nadążać za zmieniającymi się rekomendacjami ^{1, 2, 3, 4, 5} . Obecnie można uznać, że część zalecanych wcześniej leków nie powinna być stosowana u pacjentów z uwagi na brak skuteczności w leczeniu COVID-19. Leki te zebrano w tabeli 2.

Tabela 2. Leki nieskuteczne w COVID-19

Wybór leczenia zależy od ciężkości choroby i czynników ryzyka. W przypadku pacjentów z COVID-19 o łagodnym lub umiarkowanym przebiegu, bez czynników ryzyka ciężkiego przebiegu choroby stosuje się leczenie objawowe w zakresie symptomów infekcji, które występują u chorego. W praktyce terapia taka obejmuje leczenie przeciwgorączkowe, stosowanie leków wpływających na odruch kaszlowy i glikokortykosteroidów wziewnych (budezonid) w rekomendowanych dawkach. W przypadku stosowania leków przeciwkaszlowych warto przypomnieć, że u pacjentów z COVID-19 należy unikać stosowania kodeiny z uwagi na jej profil farmakokinetyczno-farmakodynamiczny (PK/PD) i szczególnie duże ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych w tej populacji chorych.

Optymalniejszym profilem bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów charakteryzują się dekstrometorfan, butamirat oraz lewodropropizyna, a także bromek ipratropium. Chory wymaga oczywiście monitorowania aktualnego stanu. W sytuacji gdy u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym przebiegiem COVID-19 występują czynniki ryzyka ciężkiego przebiegu choroby, należy rozważyć zastosowanie leków doustnych, czyli molnupirawiru lub nirmatrelwiru/rytonawiru. Alternatywę w określonych populacjach pacjentów stanowią również sotrovimab lub kasyrywymab i imdewymab – neutralizujące przeciwciała monoklonalne.

W tabeli 3 zebrano populacje, które w szczególny sposób są narażone na ciężki przebieg COVID-19. Oczywiście nie zwalnia to z obowiązku indywidualnej oceny ryzyka ciężkiego przebiegu choroby ^{1, 2, 3, 4, 5} .

Tabela 3. Populacje pacjentów narażone na ciężki przebieg COVID-19

Gdy u pacjenta mamy do czynienia z ciężkim lub krytycznym przebiegiem, zalecane jest stosowanie remdesywiru, deksametazonu lub metyloprednizolonu, niezbędna jest także profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, która najczęściej związana jest ze stosowaniem heparyn drobnocząsteczkowych w indywidualizowanych dawkach. W uzasadnionych klinicznie przypadkach wskazane jest stosowanie blokerów receptora interleukiny 6 – tocylizumabu lub sarilumabu, względnie baricytynibu.

Molnupirawir

Molnupirawir jest prolekiem, który jest metabolizowany do analogu rybonukleozydu N-hydroksycytydyny (NHC), a następnie dystrybuowany do komórek, gdzie ulega fosforylacji z wytworzeniem farmakologicznie czynnego trifosforanu rybonukleozydu (NHC-TP). Ten ostatni działa poprzez mechanizm znany jako krytyczny błąd wirusowy, nazywany czasem także katastrofą błędu wirusowego. Włączenie go do wirusowego RNA przez wirusową polimerazę RNA powoduje nagromadzenie błędów w genomie wirusa, co prowadzi do zahamowania replikacji. Skuteczność molnupirawiru oceniono w badaniu III fazy MOVe-OUT (wieloośrodkowe badanie z randomizacją). Do badania włączono pacjentów ambulatoryjnych, którzy nie byli wcześniej zaszczepieni przeciwko COVID-19, z łagodnymi i umiarkowanymi objawami choroby trwającymi do 5 dni. Analizie poddano zastosowanie molnupirawiru u 775 chorych, którzy nie wymagali tlenoterapii, z przynajmniej jednym z poniższych czynników ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19:

• wiek >60 r.ż.
• cukrzyca
• otyłość (BMI >30)
• przewlekła choroba nerek
• przewlekłe choroby serca
• POChP
• choroba nowotworowa.

W czasie 29 dni obserwacji wykazano, że 7,3% (28 z 385) pacjentów, którzy otrzymali molnupiravir, było hospitalizowanych z powodu COVID-19 i nikt nie zmarł, podczas gdy w grupie placebo 14,1% (53 z 377) wymagało pobytu w szpitalu lub zmarło (8 osób). Analiza skuteczności leku wykazała podobny efekt wobec wariantów wirusa gamma, delta i mu, niezależnie od dnia włączenia terapii od początku wystąpienia objawów ani od czynników ryzyka. Objawy niepożądane opisane u pacjentów w czasie III fazy badania klinicznego obejmowały najczęściej objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym biegunkę, nudności i wymioty. Jak wynika z praktyki podawania leku w Polsce, działania niepożądane występujące po zastosowaniu molnupirawiru są rzadkie. Z uwagi na profil farmakokinetyczny leku ryzyko interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi preparatami jest minimalne. Schemat podawania molnupirawiru obejmuje 4 kapsułki po 200 mg każda, czyli łącznie 800 mg, przyjmowane co 12 godzin przez 5 dni. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po uzyskaniu dodatniego wyniku badania w kierunku zakażenia SARS-CoV-2, do 5 dni od początku objawów. W przypadku pominięcia dawki należy ją przyjąć niezwłocznie, jeśli nie minęło więcej niż 10 godzin, lub pominąć ją, gdy upłynęło ponad 10 godzin od zapomnianej dawki. Dawki nie trzeba modyfikować u osób starszych, w przypadku niewydolności nerek i wątroby.

Jak dotąd nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa leku w grupie osób <18 r.ż. Nie zaleca się stosowania molnupirawiru w czasie ciąży, u kobiet w wieku rozrodczym należy stosować skuteczną antykoncepcję w czasie trwania leczenia i 4 dni po zakończeniu terapii. Nie wolno przyjmować leku podczas karmienia piersią, w ramach czasowych jak powyżej. Ewentualny niekorzystny wpływ leku na płodność nie został dotąd opisany. Przyjmuje się, że zmniejszenie ryzyka hospitalizacji lub zgonu pacjenta z łagodnym lub umiarkowanym przebiegiem COVID-19 wynosi 30%.

Nowe dane na temat skuteczności molnupirawiru mogą być także dostępne po analizie danych pochodzących z badania PANORAMIC. Z kolei w badaniu MOVe-OUT wykazano, że u pacjentów leczonych molnupirawirem ryzyko zgonu było mniejsze o 89% w porównaniu z placebo. Dostępne analizy skuteczności, w tym pochodzące z Polski, wskazują, że największą korzyść ze stosowania molnupirawiru odnoszą grupy pacjentów przedstawione w tabeli 4^6-9.

Tabela 4. Grupy pacjentów, którzy odnoszą największą korzyść ze stosowania molnupirawiru

Nirmatrelwir/rytonawir

Mechanizm działania leku jest związany z mechanizmem działania zawartego w nim PF-07321332 (nirmatrelwiru), który jest inhibitorem proteazy SARS-CoV-2-3CL, a tym samym hamuje replikację wirusa na etapie proteolizy, czyli przed replikacją wirusowego RNA i po niej. Dodatkowo obecny w preparacie rytonawir ma za zadanie hamowanie metabolizmu PF-07321332, utrzymując odpowiednie stężenie niezbędne do skutecznego działania przeciwwirusowego.

Według danych z badań klinicznych II/III fazy skuteczność leku wynosi 88% w redukcji ryzyka hospitalizacji i zgonu w związku z COVID-19 z dowolnej przyczyny. Badanie to zostało przeprowadzone z udziałem 2246 dorosłych z rozpoznanym COVID-19, u których objawy pojawiły się nie wcześniej niż 5 dni przed randomizacją, ze współistniejącym co najmniej jednym schorzeniem zwiększającym ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19. W badaniu brali udział jedynie pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym przebiegiem zakażenia. Kryteria wykluczenia obejmowały chorych, którzy mieli wcześniej potwierdzoną infekcję SARS-CoV-2 lub byli wcześniej hospitalizowani z powodu COVID-19, leczeni osoczem ozdrowieńców oraz osoby zaszczepione przeciw COVID-19.

Warto zwrócić uwagę, że jednym z istotnych elementów skuteczności klinicznej nirmatrelwiru z rytonawirem jest profil farmakokinetyczny, przekładający się zarówno na skuteczność, jak i bezpieczeństwo preparatu. W tabeli 5 zebrano najważniejsze cechy charakteryzujące PK/PD nirmatrelwiru z rytonawirem.

Tabela 5. Najważniejsze cechy charakteryzujący profil farmakokinetyczny/farmakodynamiczny (PK/PD) nirmatrelwiru z rytonawirem

Aby zwiększyć ekspozycję na nirmatrelwir i uzyskać stężenie skuteczne przeciwko SARS-CoV-2, konieczne jest wzmocnienie rytonawirem, silnym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A, który wykazuje efekt potencjalizacji farmakokinetycznej. Rytonawir z uwagi na wpływ na funkcję metaboliczną cytochromu P450 stwarza potencjalne ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami stosowanymi w politerapii. Nie można jednak w żaden sposób bezrefleksyjnie przekładać potencjalnego ryzyka interakcji z ryzykiem rzeczywistym. Problem możliwych interakcji nirmatrelwiru z rytonawirem z innymi jednocześnie stosowanymi lekami wydaje się niewielki. Wynika to z faktu, że lek stosowany jest tylko przez 5 dni, co w przypadku politerapii jest okresem krótkim w stosunku do realnego ryzyka wystąpienia interakcji farmakokinetycznych o istotnym znaczeniu klinicznym. Drugim elementem tego małego ryzyka jest fakt, że dawka rytonawiru, która wynosi 100 mg w jednostce dawkowania, jest wielokrotnie mniejsza od dawki rytonawiru, która jest rekomendowana w zakażeniach HIV. Nie można zatem ekstrapolować ryzyka stosowania rytonawiru w tym wskazaniu na ryzyko jego podawania jako składnika preparatu nirmatrelwiru z rytonawirem w mniejszej dawce, a z dawką wprost wiąże się ryzyko wystąpienia powikłań będących konsekwencją interakcji między jednocześnie stosowanymi lekami. Oczywiście każde ryzyko interakcji należy oceniać indywidualnie i kontekstowo, biorąc pod uwagę bilans możliwych korzyści i potencjalnego ryzyka. Z praktycznego punktu widzenia najważniejszy dla ryzyka wystąpienia interakcji farmakokinetycznych jest fakt hamowania przez rytonawir aktywności izoenzymu cytochromu P450 3A, a także aktywności glikoproteiny P, która w istotny sposób uczestniczy w procesach farmakokinetycznych różnych leków stosowanych w polifarmakoterapii. W tabeli 6 zebrano czynniki, które należy uwzględniać podczas szacowania ryzyka interakcji między lekami stosowanymi w politerapii.

Tabela 6. Czynniki ryzyka wpływające na istotność interakcji leków w praktyce klinicznej

W tabeli 7 zebrano najistotniejsze z praktycznego punktu widzenia potencjalne interakcje nirmatrelwiru z rytonawirem z innymi jednocześnie stosowanymi lekami.

Tabela 7. Potencjalne interakcje nirmatrelwiru z rytonawirem z innymi jednocześnie stosowanymi lekami

Oczywiście nie należy zapominać, że zakażenie SARS-CoV-2 wpływa na izoenzymy cytochromu P450, od ciężkości przebiegu infekcji zależy wprost, jak to przełoży się na ryzyko powikłań polekowych wynikających ze zmiany ich metabolizmu. Stosowanie zapobiegającego ciężkiemu przebiegowi choroby preparatu nirmatrelwiru z rytonawirem zmniejsza ryzyko znacznego upośledzenia funkcji metabolicznej wątroby. Generuje jednak minimalne ryzyko klinicznie istotnych, wpływających na bezpieczeństwo pacjenta interakcji, którymi można racjonalnie kierować.

Rozważając zastosowanie nirmatrelwiru z rytonawirem, należy pamiętać o istotnych cechach tego leku, które zebrano w tabeli 8.

Tabela 8. Najważniejsze cechy nirmatrelwiru z rytonawirem w odniesieniu do farmakokinetyki

Z uwagi na mechanizm działania lek powinien być przyjęty jak najszybciej po rozpoznaniu COVID-19, nie później niż w ciągu 5 dni od pojawienia się pierwszych objawów klinicznych. Zalecana dawka to 300 mg PF-07321332 i 100 mg rytonawiru (2 tabletki różowe i 1 biała). Tabletki przyjmuje się jednocześnie, doustnie co 12 godzin przez 5 dni. Schemat 5-dniowy powinien być ukończony, nawet jeśli pacjent będzie wymagał hospitalizacji. W przypadku pominięcia dawki jeśli minęło mniej niż 8 godzin od planowanej godziny przyjęcia, należy zastosować lek, a dalsze dawkowanie kontynuować zgodnie z wcześniejszym schematem. Jeśli upłynęło więcej niż 8 godzin, należy opuścić dawkę i przyjąć kolejną zgodnie z pierwotnym schematem. Tabletki można przyjąć niezależnie od posiłku, należy je połknąć w całości, nie żuć, nie łamać ani nie rozkruszać. U pacjentów z eGFR od ≥30 do <60 ml/min dawkę preparatu należy zmniejszyć do 150 mg PF-07321332 i 100 mg rytonawiru podawanych co 12 godzin przez 5 dni – w praktyce należy przyjąć 1 tabletkę różową i 1 białą. Jeżeli chodzi o potencjalne działania niepożądane, to występują one rzadko i najczęściej w praktyce stwierdza się zaburzenia smaku, biegunkę, nudności i wymioty ^{1, 4, 5, 9, 10, 11, 12} .

Przeciwciała

W praktyce mamy dzisiaj dostępny preparat, który stanowi połączenie dwóch przeciwciał monoklonalnych – tyksagewimabu i cylgawimabu. Dostępny jest także lek, którego substancję czynną stanowi regdanwimab. Są to opcje terapeutyczne głównie dla pacjentów immunoniekompetentnych, w tym szczególnie dla chorych po przeszczepach i pacjentów dializowanych. Przeciwciała monoklonalne mogą być także stosowane teoretycznie u wszystkich przed ekspozycją lub 2 dni po ekspozycji, jednak ich efektywność jest krótsza niż efektywność szczepionek. Przeciwciała monoklonalne mogą być podawane maksymalnie 2-3 dni od pojawienia się objawów choroby ^{10, 11, 12} .

Leczenie przeciwgorączkowe w przebiegu COVID-19

Leki zalecane w postępowaniu przeciwgorączkowym zebrano w tabeli 9 ¹ .

Tabela 9. Możliwości farmakologiczne postępowania w przypadku gorączki u pacjenta z COVID-19

Montelukast

Cięższy przebieg COVID-19 wynikający z wystąpienia hiperzapalenia i dysregulacji produkcji cytokin wiąże się także z nadprodukcją leukotrienów cysteinylowych (CysLT). Wykazano, że wysokie stężenie i aktywność biologiczna CysLT jest jednym z elementów cięższego przebiegu COVID-19. Montelukast jest antagonistą receptora leukotrienowego i lekiem o ugruntowanej pozycji w leczeniu astmy oskrzelowej oraz alergicznego nieżytu nosa. Synteza CysLT jest związana z nasileniem obrzęku dróg oddechowych, skurczu mięśni gładkich i zmienioną aktywnością komórkową powiązaną z procesem zapalnym. Ponadto wyniki badań klinicznych wskazują, że montelukast może być stosowany pomocniczo zarówno w ostrych, jak i poinfekcyjnych stanach zapalnych zlokalizowanych w układzie oddechowym, a także w przypadku nadwrażliwości dróg oddechowych, która jest spowodowana aktywnością cytokin, szczególnie CysLT, w układzie oddechowym. Oprócz działania przeciwwirusowego montelukast ma zdolność do obniżania ekspresji interleukiny 6, co dodatkowo przekłada się na działanie przeciwzapalne leku ¹³ .

Antybiotykoterapia u pacjentów z COVID-19

Leki przeciwbakteryjne powinny być stosowane tylko wtedy, gdy mamy do czynienia z dużym prawdopodobieństwem zakażenia bakteryjnego. Warto pamiętać, że u pacjenta z COVID-19 może dochodzić do licznych zmian, które w praktyce upośledzają dystrybucję antybiotyków do kompartmentu płucnego. Z uwagi na zmiany w płucach, do jakich dochodzi u pacjentów z covidowym zapaleniem płuc (zebrano je w tabeli 10), wymagające antybiotykoterapii, dochodziło do zwiększenia straty dystrybucyjnej, która wymaga zwiększenia dawek antybiotyków i stosowania leków o dużej objętości dystrybucji (Vd) wymienionych w tabeli 11.

Tabela 10. Zmiany zachodzące w kompartmencie płucnym w przypadku zapalenia płuc w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2

Tabela 11. Antybiotyki charakteryzujące się dużą objętością dystrybucji

W okresie pandemii znacznie wzrosła liczba działań niepożądanych raportowanych po zastosowaniu chemioterapeutyków z grupy fluorochinolonów. Niestety mimo że dla tej grupy leków zostały wydane komunikaty bezpieczeństwa informujące o zwiększonym ryzyku występowania kolagenotoksyczności, tendinopatii oraz zastawkowych wad serca, ostrzeżenia te są powszechnie lekceważone, podobnie jak interakcje tej grupy leków, co w sposób oczywisty zwiększa częstość występowania powikłań. Także stosowanie jako leków pierwszego wyboru fluorochinolonów w leczeniu zapalenia płuc w przebiegu COVID-19 w znacznej części przypadków zamiast pomagać, generuje powikłania, które mogą w istotny sposób wpływać na stan zdrowia pacjenta. Warto przypomnieć, że chemioterapeutyki z grupy fluorochinolonów nie powinny być stosowane jako leki pierwszego wyboru w leczeniu pacjentów z COVID-19 i towarzyszącym zapaleniem płuc o etiologii bakteryjnej w sytuacji, gdy u chorego dochodzi do spadku saturacji i narastania aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Fluorochinolony mogą także wpływać na aktywność topoizomerazy mitochondrialnej, co może w konsekwencji prowadzić do kumulacji mleczanów i powikłań. W skojarzeniu z deksametazonem zwiększa się znacząco ryzyko wystąpienia tendinopatii. Kolejnym często popełnianym w praktyce błędem jest stosowanie w zapaleniu płuc aksetylu cefuroksymu. Ta doustna postać leku nie osiąga stężeń terapeutycznych w kompartmencie płucnym ^{1, 14, 15, 16} .

Zespoły post-COVID i long COVID

Spektrum kliniczne objawów, które wiąże się z zespołem postcovidowym, jest bardzo zróżnicowane. Osoby, u których objawy COVID-19 się przedłużają, najczęściej zgłaszają:

• bóle stawów
• uogólnione zespoły bólowe, w tym z cechami bólu nocyplastycznego
• bóle w klatce piersiowej
• objawy neurologiczne, w tym mgłę mózgową, zaburzenia koncentracji i pamięci
• problemy ze snem
• trudności z oddychaniem
• przewlekłe odczuwanie zmęczenia
• objawy psychiatryczne, w tym depresję, zespół stresu pourazowego (PTSD – post-traumatic stress disorder).

Pacjenci, u których rozwinął się zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS – acute respiratory distress syndrome), są obarczeni większym ryzykiem długoterminowych problemów zdrowotnych, do których należą:

• zwłóknieniowe uszkodzenie płuc
• uszkodzenie serca, zapalenie mięśnia sercowego
• zaburzenia zdrowia psychicznego.

Szczególną grupą objawów, które mogą występować u pacjentów po przechorowaniu COVID-19, są objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego. W tabeli 12 zaprezentowano krótką charakterystykę tych objawów.

Tabela 12. Kardiologiczne objawy zespołu post-COVID

Z uwagi na wielowątkowość objawów zespołów post- i long COVID farmakoterapia musi być indywidualizowana. Patomechanizm objawów w tych zespołach uzasadnia także stosowanie elementów medycyny mitochondrialnej, w tym mitoceutyków. Obecnie dostępne dane wskazują na przydatność w tych grupach pacjentów koenzymu Q₁₀ w dawce dobowej 300 mg. Wybór produktu musi być oparty na optymalnej biodostępności z przewodu pokarmowego. Z innych mitoceutyków korzystny wpływ może przynosić stosowanie L-karnityny, witamin z grupy B (szczególnie B₁₂ i biotyny), witaminy C, a także kawasów omega-3, których niedobory można obserwować w całej polskiej populacji. Zasadność stosowania mitoceutyków jest związana z faktem, że u pacjentów z infekcją o etiologii SARS-CoV-2 mamy do czynienia ze stresem nitrozacyjnym, co powoduje wzrost stężenia kwasu mlekowego i pirogronianu indukujący zjawisko tzw. zatoru pirogronianowego. Kwaśne produkty przemiany materii, które ulegają nagromadzeniu, obniżają pH komórek, a to z kolei zaburza hemostazę elektrolitową, czego kolejną konsekwencją jest zaburzenie transportu metabolitów takich jak glukoza i ciała ketonowe, które są istotne w gospodarce energetycznej komórek, w tym mózgowych. W opisywanych grupach pacjentów dochodzi także do upośledzenia procesu autofagii. Z tego względu pomocnicze znaczenie może mieć też stosowanie spermidyny, która naturalnie występuje w komórkach. Spermidyna aktywuje procesy samooczyszczania komórek, co prowadzi do usunięcia zmutowanych, dysfunkcyjnych, uszkodzonych i niepotrzebnych komórek ^{17, 18} .

Podsumowanie

Postępowanie farmakologiczne z chorymi na COVID-19 musi być indywidualizowane. W przypadku stosowania leków przeciwwirusowych bardzo istotnym elementem skuteczności jest czas ich podawania. W praktyce należy zwrócić szczególną uwagą na pacjentów z populacji geriatrycznej, z wielochorobowością i upośledzoną odpornością. Jest to populacja, która wymaga szczególnie starannej decyzji co do stosowania odpowiedniej farmakoterapii.