Czy terapia hipolipemizująca wpływa na przebieg COVID-19?

ofiary. Do początkowych dni grudnia 2020 r. z powodu COVID-19 zmarło ponad 1,5 mln osób ^{4, 5, 6} . Strategie dalszej walki z pandemią są przedstawiane w stanowiskach i raportach publikowanych przez ekspertów World Health Organization (WHO) ⁷ , europejskich agencji zwalczających choroby zakaźne ⁸ , a także krajowych instytucji rządowych, np. polskiego Ministerstwa Zdrowia ⁹ . Wielkie nadzieje na zakończenie pandemii są pokładane we wprowadzeniu do powszechnego użycia szczepionek na COVID-19 i zaszczepieniu odpowiednio dużej części populacji ^{7, 8, 9, 10} .

Na ciężki przebieg infekcji SARS-CoV-2 są szczególnie narażone osoby starsze (>65 r.ż.) oraz ze schorzeniami współistniejącymi: nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą, przewlekłymi zespołami wieńcowymi, chorobami płuc i nowotworami. Wykazano to w pojedynczych badaniach klinicznych ^{11, 12, 13} oraz w metaanalizach obejmujących wiele badań ¹⁴ . Duża część tych pacjentów jest leczona preparatami hipolipemizującymi, co wynika ze związku dyslipidemii z rozwojem chorób sercowo-naczyniowych i bardzo wysokiej częstości występowania hipercholesterolemii w populacji ^{15, 16} . W pracy przedstawiono wnioski wynikające z badań nad wpływem substancji hipolipemizujących na przebieg COVID-19.

Leki hipolipemizujące – charakterystyka

Wybrane grupy leków dostępne w Polsce do leczenia zaburzeń lipidowych oraz ich charakterystyki przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Wybrane preparaty hipolipemizujące stosowane w Polsce i ich charakterystyka^17-23

Zostały podjęte próby określenia wpływu stosowania tych substancji na przebieg infekcji wirusem SARS-CoV-2. Wyniki badań przedstawiono w dalszych częściach pracy.

Leki hipolipemizujące a COVID-19 – wyniki badań

Głównym efektem działania statyn jest obniżenie stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL – low-density lipoprotein). Korzyści kliniczne z leczenia inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA) są niezależne od rodzaju zastosowanej statyny (tzw. efekt klasy) i wynikają z efektu bezwzględnego zmniejszenia stężenia działającego aterogennie cholesterolu LDL. Poza tym w badaniach laboratoryjnych wykazano, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mają dodatkowe korzystne działania plejotropowe – przeciwzapalne i antyoksydacyjne ^{19, 24, 25, 26} . W aktualnych wytycznych European Society of Cardiology (ESC) i European Atherosclerosis Society (EAS) z 2019 r. dotyczących postępowania w dyslipidemiach zaznaczono, że określenie efektywności plejotropowego działania statyn wymaga przeprowadzenia dalszych badań klinicznych ¹⁹ .

W sierpniu 2020 r. w „American Journal of Cardiology” zostały opublikowane wyniki przeglądu systematycznego i metaanalizy, której autorzy wyszukali badania porównujące wpływ leczenia inhibitorami reduktazy HMG-CoA na przebieg COVID-19 z nieprowadzeniem takiej terapii. Do metaanalizy zostały włączone cztery badania retrospektywne obejmujące łącznie 8990 pacjentów. W pracy wykazano istotne zmniejszenie ryzyka śmiertelnego lub ciężkiego przebiegu COVID-19 u pacjentów stosujących statyny (łączny iloraz ryzyka [HR – hazard ratio] 0,70; 95% przedział ufności [CI – confidence interval]: 0,53-0,94) w porównaniu z osobami nieprzyjmującymi tych leków. Zaobserwowano więc 30% redukcję ryzyka ciężkiego lub śmiertelnego przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 u osób leczonych statynami w porównaniu z chorymi niestosującymi tej terapii. Autorzy cytowanej pracy stwierdzają, że inhibitory reduktazy HMG-CoA są lekami, które mogą być bezpiecznie stosowane w czasie pandemii, a także mogą przynosić pacjentom korzyści. Konieczne jest jednak przeprowadzenie badań prospektywnych, najlepiej randomizowanych z grupą kontrolną, aby potwierdzić korzyści stosowania statyn u pacjentów z COVID-19 ²⁷ .

Dodanie inhibitora wchłaniania cholesterolu – ezetymibu – do leczenia statyną zmniejsza stężenie cholesterolu LDL o dodatkowe 21-27% w porównaniu z dołączeniem placebo. Wykazano także, że dodanie do terapii inhibitorami reduktazy HMG-CoA ezetymibu powodowało obniżenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z podwojeniem dawki stosowanej statyny o 13-20%. Te dane pozwalają zauważyć, jak duży jest potencjał ezetymibu w terapii hipercholesterolemii, szczególnie w połączeniu z inhibitorem reduktazy HMG-CoA ^{19, 28, 29} .

Jeśli chodzi o badania dotyczące stosowania ezetymibu w czasie aktualnej pandemii, to można przywołać wyniki izraelskiej pracy, która aktualnie czeka na opublikowanie. W badaniu wykorzystano dane otrzymane od największego izraelskiego świadczeniodawcy usług zdrowotnych Clalit Health Services (CHS). W bazie CHS są gromadzone m.in. dane dotyczące zakupu leków przez populację >4,5 mln osób. Analizowano wpływ wykupienia określonych farmaceutyków na ryzyko hospitalizacji z powodu COVID-19. Stwierdzono, że u pacjentów, którzy kupili w ciągu <1 miesiąca przed włączeniem do analizy leki z kilku grup, ryzyko hospitalizacji z powodu omawianego zakażenia było istotnie mniejsze niż u chorych, którzy nie nabyli tych leków. Jeśli chodzi o substancje hipolipemizujące zmniejszające ryzyko hospitalizacji, to były to ezetymib (iloraz szans [OR – odds ratio] 0,51; 95% CI: 0,38-0,69, p <0,001) i rozuwastatyna (OR 0,75; 95% CI: 0,65-0,86, p <0,001). Wspomniana analiza ma wiele ograniczeń. Przede wszystkim opiera się na danych dotyczących zakupu leków w aptekach bez możliwości sprawdzenia, czy były one stosowane zgodnie z zaleceniami lekarskimi. Nie zbadano także, jak długo leki były przyjmowane wcześniej. Konieczne jest więc przeprowadzenie dobrze zaprojektowanych badań prospektywnych w tym zakresie ³⁰ .

W pracach, które oceniały wpływ stosowania fibratów na wystąpienie punktów końcowych związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi, stwierdzono, że zmniejszenie ryzyka było proporcjonalne do obniżenia stężenia cholesterolu frakcji nie-HDL ^{19, 31, 32} . We wspomnianych wcześniej wytycznych ESC i EAS z 2019 r. podkreślono, że potencjalne korzyści sercowo-naczyniowe wynikające ze stosowania fibratów (głównie wpływających na obniżenie stężenia triglicerydów w surowicy) wymagają dalszego potwierdzenia ¹⁹ .

Wpływ stosowania fibratów na przebieg COVID-19 spotkał się z zainteresowaniem badaczy. W lipcu 2020 r. w czasopiśmie „Medical Hypotheses” przedstawiono hipotezę korzystnego wpływu stosowania fibratów na przebieg COVID-19. Fibraty zwiększają ilość sulfatydów (zaliczanych do sfingolipidów), których niski poziom wiąże się z większym ryzykiem występowania zakażeń wirusowych ^{33, 34} . Wspomniane leki poprawiają także czynność śródbłonka naczyniowego ³⁵ . W badaniach laboratoryjnych wykazano działanie hamujące fenofibratu na replikację RNA-wirusów ^{36, 37} . Trwa badanie interwencyjne FEnofibRate as a Metabolic INtervention for COVID-19 (akronim FERMIN) oceniające wpływ stosowania fenofibratu na przebieg omawianej infekcji. Ma zostać do niego włączonych 300 pacjentów. Sprawdzony będzie wpływ fenofibratu (w dawce 145 mg/24 h) w porównaniu z placebo na kilka punktów końcowych, w tym śmiertelność pacjentów ³⁸ .

Inhibitory PCSK9 są nowoczesnymi lekami silnie obniżającymi stężenie cholesterolu LDL. Aktualnie zarejestrowane do użycia są dwa w pełni ludzkie przeciwciała monoklonalne – alirokumab i ewolokumab ^{19, 39} . W opracowaniach dotyczących terapii hipercholesterolemii w czasie pandemii podkreśla się, że osoby z dyslipidemiami, szczególnie z hipercholesterolemią rodzinną, mają już wyjściowo znacznie podwyższone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Może ono zostać dodatkowo zwiększone w czasie ciężkiej infekcji prowadzącej do dekompensacji układu krążenia, a także przez nieoptymalną terapię z uwagi na utrudniony dostęp do diagnostyki i leczenia. W związku z tym w czasie pandemii wskazane jest kontynuowanie stosowania inhibitorów PCSK9 ^{40, 41, 42, 43} .

Czy zmieniać leczenie hipolipemizujące w trakcie pandemii?

Praktyczne zalecenia dotyczące leczenia hipercholesterolemii w czasie pandemii COVID-19 zostały przedstawione w dokumencie przygotowanym przez grupę ekspertów ESC odnoszącym się do leczenia chorób sercowo-naczyniowych z czerwca 2020 r. ⁴⁴ oraz w brytyjskim stanowisku grupy Hyperlipidaemia Education and Atherosclerosis Research Trust in United Kingdom (HEART UK) z września 2020 r. ⁴⁵ Najważniejsze wnioski, które można wyciągnąć z tych dokumentów, to:

• pacjenci leczeni z powodu hiperlipidemii powinni w czasie pandemii COVID-19 kontynuować wcześniej zaleconą farmakoterapię hipolipemizującą (statynami, fibratami, ezetymibem, inhibitorami PCSK9) oraz przestrzegać zaleceń dotyczących zdrowej diety i odpowiedniego stylu życia ⁴⁵ . W zaleceniach ESC zwrócono uwagę, że istnieją badania, w których wykazano korzyści z terapii inhibitorami reduktazy HMG-CoA u pacjentów z ostrymi infekcjami wirusowymi dróg oddechowych ^{44, 46, 47}
• leki obniżające stężenia lipidów w surowicy mogą być czasowo wstrzymane u pacjentów z potwierdzonym zakażeniem SARS-CoV-2, którzy są w zbyt ciężkim stanie, aby przyjmować preparaty doustne ⁴⁵ . Jest to podobne zalecenie do tego sprzed pandemii ⁴⁸
• terapia hipolipemizująca, w tym statynami, fibratami lub ezetymibem, powinna być wstrzymana, jeśli aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT – alanine aminotransferase) i aminotransferazy asparaginowej (AspAT – aspartate aminotransferase) narasta lub jest trzykrotnie wyższa niż górna granica normy przyjęta w danym laboratorium. W przypadku stwierdzenia podwyższenia aktywności AlAT i AspAT, ale bez przekroczenia tej granicy, wskazane jest zredukowanie dawki stosowanej statyny ⁴⁵ . U pacjentów z COVID-19 zdarzały się przypadki ciężkiej rabdomiolizy (rozpadu mięśni) lub znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych ^{44, 49}
• jeśli objawy kliniczne sugerują występowanie miopatii, należy oznaczyć u pacjentów aktywność kinazy kreatynowej (CK – creatine kinase). Taki pomiar jest też zalecany u pacjentów w stanie bardzo ciężkim/krytycznym. Wskazane jest przerwanie terapii statynami, jeśli aktywność CK wzrośnie 10-krotnie powyżej górnej granicy normy u pacjentów bez objawów lub do wartości 5-krotnie przewyższających górną granicę normy u chorych z objawami ^{19, 45}
• w przypadku objawów wskazujących na zapalenie mięśni (myositis), np. związane z terapią statynami, należy oprócz aktywności CK monitorować czynność nerek ⁴⁵ . W przypadku rabdomiolizy dochodzi do uwalniania mioglobiny uszkadzającej nerki ⁵⁰
• jeśli zidentyfikowano istotne interakcje między stosowanymi lekami hipolipemizującymi a innymi substancjami, konieczne może być odstawienie terapii obniżającej stężenie lipidów w surowicy ⁴⁵ . Taka sytuacja może wystąpić np. podczas równoczesnego leczenia remdesiwirem i jedną z substancji hipolipemizujących. Zarówno remdesiwir, jak i statyny oraz fibraty są lekami metabolizowanymi przez wątrobę ^{51, 52}
• zalecana jest ponowna ocena wskazań do terapii hipolipemizującej i wdrożenie jej u pacjentów, którzy zdrowieją i mogą znów przyjmować leki doustne. Najlepiej, żeby miało to miejsce już przed wypisaniem tych osób ze szpitala ⁴⁵
• pacjenci z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami metabolizmu lipidów, takimi jak homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna, heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna czy rodzinna chylomikronemia (powodującymi bardzo znaczące podwyższenie ryzyka sercowo-naczyniowego), przyjęci do szpitala z powodu COVID-19, powinni być skonsultowani ze specjalistą zajmującym się leczeniem hipolipemizującym, np. z ośrodka prowadzącego pacjenta. Wskazana jest ocena ryzyka zaprzestania stosowanej terapii obniżającej stężenie cholesterolu i ustalenie dalszych możliwości leczenia ^{43, 45, 53} .

Podsumowanie

Terapia obniżająca stężenia lipidów w surowicy ma ugruntowaną pozycję zarówno w profilaktyce pierwotnej, jak i wtórnej chorób układu sercowo-naczyniowego, które są związane z procesami miażdżycowymi. Istnieją ponadto badania, w których wykazano, że u pacjentów w ostrych stanach infekcyjnych, także w przypadku COVID-19, terapia hipolipemizująca (szczególnie statynami) poprawiała rokowanie. Należy więc, jeśli to tylko możliwe, kontynuować stosowaną wcześniej terapię obniżającą stężenie cholesterolu. COVID-19 to schorzenie wywołane pojawieniem się nowego patogenu. Może się okazać, że po przeprowadzeniu kolejnych, dobrze zaprojektowanych badań będą potrzebne nowe zalecenia dotyczące farmakoterapii zaburzeń lipidowych u pacjentów zakażonych SARS-CoV-2.