Sprawozdanie z kongresu Amerykańskiego Towarzystwa Nefrologicznego Filadelfia 6-9 listopada 2008 r.

na­czyń. Zmia­ny la­bo­ra­to­ryj­ne to od­chy­le­nia od nor­my w go­spo­dar­ce wap­nio­wo­-fos­fo­ra­no­wej, w ak­tyw­no­ści fos­fa­ta­zy al­ka­licz­nej i jej frak­cji kost­nej oraz zmiany in­nych pa­ra­me­trów me­ta­bo­li­zmu ko­ści. Zmia­ny kost­ne do­ty­czą me­ta­bo­li­zmu, mi­ne­ra­li­za­cji i ob­ję­to­ści be­le­czek. Me­ta­bo­lizm i ob­ję­tość okre­śla się ja­ko zmniej­szo­ne, pra­wi­dło­we lub zwięk­szo­ne, a mi­ne­ra­li­za­cję ja­ko pra­wi­dło­wą lub nie­pra­wi­dło­wą. Trzy głów­ne skła­do­we mi­ne­ral­nych i kost­nych po­wi­kłań prze­wle­kłej cho­ro­by ne­rek wy­stę­pu­ją sa­mo­dziel­nie bądź w róż­nych kon­fi­gu­ra­cjach, obej­mu­jąc u czę­ści cho­rych za­rów­no zmia­ny la­bo­ra­to­ryj­ne, kost­ne, jak i kal­cy­fi­ka­cję tka­nek mięk­kich.

Już w dru­gim sta­dium prze­wle­kłej cho­ro­by ne­rek wi­docz­na sta­je się ten­den­cja do re­ten­cji fos­fo­ra­nów, ale zwięk­sze­nie stę­że­nia czyn­ni­ka wzro­stu fi­bro­bla­stów (FGF­-23) po­wo­du­je za­ha­mo­wa­nie wchła­nia­nia zwrot­ne­go fos­fo­ra­nów w cew­kach ner­ko­wych, dzię­ki cze­mu stę­że­nie fos­fo­ru we krwi utrzy­mu­je się w nor­mie. Wcze­snym wskaź­ni­kiem za­bu­rzo­nej rów­no­wa­gi fos­fo­ra­no­wej w prze­wle­kłej cho­ro­bie ne­rek jest za­tem zwięk­szo­na utra­ta fos­fo­ra­nów z mo­czem i pod­wyż­szo­ne stę­że­nie FGF­-23 we krwi. Nie­ko­rzyst­nym dzia­ła­niem FGF­-23 jest ha­mo­wa­nie hy­drok­sy­la­cji wi­ta­mi­ny D w po­zy­cji 1 i w efek­cie zmniej­sze­nie wy­twa­rza­nia jej ak­tyw­nej for­my – kal­cy­trio­lu. Zmniej­sze­nie stę­że­nia wi­ta­mi­ny D i wap­nia oraz wzrost stę­że­nia fos­fo­ru we krwi na­si­la wy­twa­rza­nie pa­ra­thor­mo­nu w przy­tar­czy­cach i po­wo­du­je ich prze­rost (wtór­na nad­czyn­ność przy­tar­czyc). Pa­ra­thor­mon na­si­la me­ta­bo­lizm ko­ści i wy­wo­łu­je ich włók­ni­ste za­pa­le­nie (oste­itis fi­bro­sa). Le­cze­nie wtór­nej nad­czyn­no­ści przy­tar­czyc po­le­ga na ogra­ni­cze­niu po­da­ży fos­fo­ra­nów w die­cie, ha­mo­wa­niu ich wchła­nia­nia w prze­wo­dzie po­kar­mo­wym (naj­czę­ściej przez po­da­wa­nie wę­gla­nu wap­nia), uzu­peł­nia­niu wi­ta­mi­ny D, któ­ra ha­mu­je wy­twa­rza­nie pa­ra­thor­mo­nu, i po­da­wa­niu kal­ci­mi­me­ty­ków, któ­re ob­ni­ża­ją stę­że­nie wap­nia ko­niecz­ne do ha­mo­wa­nia wy­dzie­la­nia pa­ra­thor­mo­nu. W przy­pad­kach wtór­nej nad­czyn­no­ści przy­tar­czyc opor­nej na le­cze­nie na­le­ży wy­ko­nać pa­ra­ty­re­oidek­to­mię.

Zmniej­szo­ny me­ta­bo­lizm ko­ści, któ­re­go na­stęp­stwem jest ady­na­micz­na cho­ro­ba ko­ści (ady­na­mic bo­ne di­se­ase), stwier­dza się u oko­ło po­ło­wy dia­li­zo­wa­nych cho­rych. Cho­ro­bę cha­rak­te­ry­zu­je ob­ni­żo­ny me­ta­bo­lizm ko­ści (re­sorp­cja i two­rze­nie ko­ści) ze zmniej­sze­niem licz­by oste­okla­stów i oste­obla­stów oraz pra­wie cał­ko­wi­ty za­nik wy­twa­rza­nia oste­oidu, co moż­na oce­nić w biop­sji po wcze­śniej­szym zna­ko­wa­niu te­tra­cy­kli­ną. Ady­na­micz­ną cho­ro­bę ko­ści na­le­ży róż­ni­co­wać z oste­oma­la­cją, po­le­ga­ją­cą na two­rze­niu oste­oidu, któ­ry nie ulega mi­ne­ra­li­zacji. Do nie­daw­na przy­czy­ną oste­oma­la­cji by­ło za­tru­cie gli­nem wy­ko­rzy­sty­wa­nym do wią­za­nia fos­fo­ra­nów w prze­wo­dzie po­kar­mo­wym. Obec­nie uni­ka się sto­so­wa­nia związ­ków gli­nu, więc od ok. 15 lat czę­stość oste­opa­tii gli­no­wej stop­nio­wo się zmniej­sza. Za ady­na­micz­ną cho­ro­bą ko­ści prze­ma­wia zmniej­szo­ne stę­że­nie pa­ra­thor­mo­nu we krwi, cze­mu to­wa­rzy­szy ob­ni­że­nie ak­tyw­no­ści fos­fa­ta­zy al­ka­licz­nej, zwłasz­cza jej frak­cji kost­nej. U czę­ści cho­rych na­wet znacz­nie pod­wyż­szo­ne stę­że­nie pa­ra­thor­mo­nu nie wy­klu­cza ady­na­micz­nej cho­ro­by ko­ści. W przy­pad­ku ob­ni­żo­nej ak­tyw­no­ści fos­fa­ta­zy al­ka­licz­nej nie po­win­no się sto­so­wać kal­ci­mi­me­ty­ków, pre­pa­ra­tów wap­nia i wi­ta­mi­ny D ani wy­ko­ny­wać pa­ra­ty­re­oidek­to­mii. Wy­so­kie stę­że­nie pa­ra­thor­mo­nu i ak­tyw­no­ści fos­fa­ta­zy al­ka­licz­nej zde­cy­do­wa­nie prze­ma­wia za zwięk­szo­nym me­ta­bo­li­zmem ko­ści, bę­dą­cym skut­kiem nad­czyn­no­ści przy­tar­czyc. Zmniej­sze­nie bó­lów kost­nych i ten­den­cji do zła­mań po za­sto­so­wa­niu pre­pa­ra­tów ha­mu­ją­cych wy­twa­rza­nie pa­ra­thor­mo­nu po­twier­dza roz­po­zna­nie. Kal­cy­fi­ka­cja tka­nek mięk­kich, zwłasz­cza na­czyń (głów­nie kom­plek­su in­ti­ma­-me­dia du­żych tęt­nic i za­sta­wek ser­ca), mo­że to­wa­rzy­szyć za­rów­no ady­na­micz­nej cho­ro­bie ko­ści, jak i włók­ni­ste­mu za­pa­le­niu ko­ści we wtór­nej nad­czyn­no­ści przy­tar­czyc. W ady­na­micz­nej cho­ro­bie ko­ści wapń i fos­for nie są zu­ży­wa­ne do wy­twa­rza­nia ko­ści, zwięk­sza się więc ich stę­że­nie we krwi, co sprzy­ja od­kła­da­niu w tkan­kach mięk­kich fos­fo­ra­nu wap­nia (a w kon­se­kwen­cji hy­drok­sy­apa­ty­tu). Wy­ka­za­no wy­raź­ną ko­re­la­cję mię­dzy za­ha­mo­wa­niem two­rze­nia ko­ści a prze­mia­ną ko­mó­rek mię­śni gład­kich tęt­nic w oste­obla­sty. Sto­pień kal­cy­fi­ka­cji na­czyń jest od­wrot­nie pro­por­cjo­nal­ny do me­ta­bo­li­zmu ko­ści i wprost pro­por­cjo­nal­ny do ob­cią­że­nia wap­niem. Two­rze­niu zwap­nień w tęt­ni­cach sprzy­ja­ją: po­de­szły wiek, wie­lo­let­nia dia­li­zo­te­ra­pia, nie­do­ży­wie­nie, na­si­le­nie nie­swo­iste­go za­pa­le­nia (ob­ja­wia­ją­ce­go się m.in. wzro­stem stę­że­nia fi­bry­no­ge­nu we krwi), nad­mier­na po­daż pre­pa­ra­tów wap­nia i wi­ta­mi­ny D, ady­na­micz­na cho­ro­ba ko­ści. Zwap­nie­nia du­żych tęt­nic po­wo­du­ją zwięk­sze­nie ich sztyw­no­ści, cze­go skut­kiem jest wzrost szyb­ko­ści roz­cho­dze­nia się fa­li tęt­na, a to z ko­lei ob­cią­ża ser­ce i sprzy­ja prze­ro­sto­wi le­wej ko­mo­ry.

Ady­na­micz­na cho­ro­ba ko­ści jest naj­czę­ściej cho­ro­bą ja­tro­gen­ną, spo­wo­do­wa­ną nad­mier­ną po­da­żą pre­pa­ra­tów wap­nia i wi­ta­mi­ny D oraz kal­ci­mi­me­ty­ków stosowanych w ce­lu ha­mo­wa­nia wy­twa­rza­nia pa­ra­thor­mo­nu. W dia­gno­sty­ce ro­dza­ju za­bu­rzeń mi­ne­ral­nych i kost­nych na­le­ży nie tyl­ko opie­rać się na ak­tu­al­nych wy­ni­kach ba­dań, ale tak­że brać pod uwa­gę kie­ru­nek zmian w cią­gu kil­ku lub kil­ku­na­stu ty­go­dni, po­nie­waż ani nad­mier­ne ha­mo­wa­nie wy­twa­rza­nia pa­ra­thor­mo­nu, ani to­le­ro­wa­nie je­go nad­pro­duk­cji nie jest ko­rzyst­ne. W przy­pad­ku nie­ja­sne­go ob­ra­zu kli­nicz­ne­go i trud­no­ści w in­ter­pre­ta­cji ba­dań la­bo­ra­to­ryj­nych na­le­ży wy­ko­nać biop­sję ko­ści. U ok. 1/4 cho­rych nie da się jed­nak usta­lić wła­ści­we­go roz­po­zna­nia na tej pod­sta­wie, gdyż za­rów­no w ady­na­micz­nej cho­ro­bie ko­ści, jak i nad­czyn­no­ści przy­tar­czyc wy­ni­ki ba­da­nia hi­sto­pa­to­lo­gicz­ne­go ko­ści są po­dob­ne. W ta­kich przy­pad­kach po kil­ku mie­sią­cach po­now­nie na­le­ży wy­ko­nać biop­sję i wów­czas oce­nić kie­ru­nek zmian po za­sto­so­wa­nym le­cze­niu.

Czyn­ni­ka­mi ry­zy­ka ady­na­micz­nej cho­ro­by ko­ści są: po­de­szły wiek, cu­krzy­ca, nie­do­ży­wie­nie, zwięk­szo­na po­daż pre­pa­ra­tów wap­nia i wi­ta­mi­ny D, nad­mier­ne ha­mo­wa­nie wy­dzie­la­nia pa­ra­thor­mo­nu pre­pa­ra­ta­mi wi­ta­mi­ny D i wap­nio­wy­mi wią­za­cza­mi fos­fo­ra­nów w prze­wo­dzie po­kar­mo­wym. Mo­że się ona roz­wi­nąć u le­czo­nych kal­ci­trio­lem mi­mo zwięk­szo­ne­go stę­że­nia pa­ra­thor­mo­nu we krwi. Przed­sta­wio­ne na kon­gre­sie pra­ce nie po­twier­dzi­ły, ja­ko­by ta cho­ro­ba roz­wi­ja­ła się czę­ściej u dia­li­zo­wa­nych otrzew­no­wo. Wy­da­je się, że za­le­ży to głów­nie od ro­dza­ju po­da­wa­nych le­ków.

Cho­rym z ady­na­micz­ną cho­ro­bą ko­ści nie na­le­ży po­da­wać pre­pa­ra­tów wap­nia i wi­ta­mi­ny D ze wzglę­du na wy­wo­ły­wa­nie przez nie hi­per­kal­ce­mii i moż­li­wość nad­mier­ne­go ha­mo­wa­nia wy­dzie­la­nia pa­ra­thor­mo­nu. Z uwa­gi na nie­bez­pie­czeń­stwo nad­mier­ne­go ha­mo­wa­nia wy­dzie­la­nia pa­ra­thor­mo­nu nie na­le­ży też sto­so­wać kal­ci­mi­me­ty­ków, zwłasz­cza u cho­rych z ob­ni­żo­ną ak­tyw­no­ścią fos­fa­ta­zy al­ka­licz­nej. Do wią­za­nia fos­fo­ra­nów w prze­wo­dzie po­kar­mo­wym po­win­no się wy­ko­rzy­sty­wać pre­pa­ra­ty nie­za­wie­ra­ją­ce wap­nia, ta­kie jak se­we­la­mer i wę­glan lan­ta­nu. Ich sto­so­wa­nie nie wią­że się ze sta­na­mi hi­per­kal­ce­mii, któ­re pre­dys­po­nu­ją do kal­cy­fi­ka­cji na­czyń. Se­we­la­mer i wę­glan lan­ta­nu wią­żą fos­fo­ra­ny w stop­niu po­dob­nym do wę­gla­nu wap­nia, ob­ni­ża­jąc do­dat­ko­wo stę­że­nie cho­le­ste­ro­lu cał­ko­wi­te­go i LDL o 30-35% i jed­no­cze­śnie zwięk­sza­jąc stę­że­nie cho­le­ste­ro­lu HDL o 10-30%.

W sta­nach zwięk­szo­ne­go lub nor­mal­ne­go me­ta­bo­li­zmu ko­ści kal­cy­fi­ka­cja na­czyń tyl­ko w nie­wiel­kim stop­niu za­le­ży od po­da­ży wap­nia. W ady­na­micz­nej cho­ro­bie ko­ści kal­cy­fi­ka­cja aor­ty jest wprost pro­por­cjo­nal­na do ob­cią­że­nia wap­niem. W kal­cy­fi­ka­cji od­gry­wa­ją tak­że ro­lę jej pro­mo­to­ry (oste­okal­cy­na, wy­so­kie stę­że­nie fos­fo­ru i wap­nia, biał­ko mor­fo­ge­ne­tycz­ne ko­ści BMP­-2, oste­onek­ty­na, lep­ty­na, fos­fa­ta­za al­ka­licz­na, ko­la­gen ty­pu I, fi­bro­nek­ty­na, oksy­do­wa­ny LDL, dek­sa­me­ta­zon, PTH 7-84, czyn­nik mar­twi­cy no­wo­two­rów, nie­do­bór biał­ka Klo­tho, on­ko­sta­ty­na,) i in­hi­bi­to­ry (fe­tu­ina­-A, biał­ko mor­fo­ge­ne­tycz­ne ko­ści BMP­-7, oste­opro­te­ge­ry­na, pi­ro­fos­fo­ra­ny, biał­ko ma­cie­rzy [MGP – ma­trix­-Gla pro­te­in], oste­opon­ty­na, ko­la­gen ty­pu IV, PTH 1-34, re­cep­tor PTH).

Ostra nie­wy­dol­ność ne­rek: no­we na­zew­nic­two i wcze­sne wskaź­ni­ki ostre­go uszko­dze­nia ne­rek

Ostra nie­wy­dol­ność ne­rek jest koń­co­wym sta­dium ostre­go uszko­dze­nia ne­rek, a do wzro­stu stę­że­nia kre­aty­ni­ny do­cho­dzi bar­dzo póź­no, gdy znisz­czo­ne jest oko­ło po­ło­wy miąż­szu ner­ki. Wia­do­mo, że im wcze­śniej roz­po­zna się ostre uszko­dze­nie ne­rek, tym sku­tecz­niej­sze jest le­cze­nie i za­po­bie­ga­nie po­stę­po­wi ich nie­wy­dol­no­ści. De­fi­ni­cja ostre­go uszko­dze­nia ne­rek wciąż opie­ra się na zwięk­sze­niu stę­że­nia kre­aty­ni­ny we krwi (o po­nad 0,3 mg/dl lub o ≥50%) lub spad­ku diu­re­zy (<0,5 ml/kg/h przez ≥6 h). Do­tąd, zgod­nie z kla­sy­fi­ka­cją RI­FLE (Risk, In­ju­ry, Fa­ilu­re, Loss of func­tion and End sta­ge kid­ney di­se­ase), ostre uszko­dze­nie ne­rek dzie­lo­no na 5 klas – od za­dzia­ła­nia czyn­ni­ka ry­zy­ka do schył­ko­wej nie­wy­dol­no­ści. Te­raz wpro­wa­dzo­no po­dział na 3 stop­nie w za­leż­no­ści od stop­nia wzro­stu stę­że­nia kre­aty­ni­ny lub zmniej­sze­nia diu­re­zy. Stop­nie prak­tycz­nie od­po­wia­da­ją pierw­szym trzem kla­som RI­FLE, po­mi­nię­to na­to­miast dwie ostat­nie uwzględ­nia­ją­ce ro­ko­wa­nie (tab. 1 i 2). Po­szu­ku­je się cią­gle moż­li­wo­ści szyb­szej dia­gno­sty­ki ostre­go uszko­dze­nia ne­rek, za­nim roz­wi­nie się nie­wy­dol­ność, któ­rą trze­ba le­czyć dia­li­za­mi. Wcze­sny­mi wskaź­ni­ka­mi ostre­go uszko­dze­nie ne­rek jest wzrost stę­że­nia w mo­czu biał­ka NGAL (neu­tro­phil ge­la­ti­na­se­-as­so­cia­ted li­po­ca­lin – biał­ko zwią­za­ne z że­la­ty­na­zą neu­tro­fi­lów) o ma­sie 25 kDa. Pod­wyż­sza się ono w cią­gu 2 h po za­dzia­ła­niu czyn­ni­ka tok­sycz­ne­go, ma bli­sko 100% spe­cy­ficz­ność i czu­łość, dla­te­go na­zy­wa­ne jest tro­po­ni­ną uszko­dze­nia ne­rek. In­ne biał­ko, któ­re­go stę­że­nie w mo­czu jest zwięk­szo­ne wcze­śnie po za­dzia­ła­niu bodź­ca (2-4 h), to KIM­-1 (kid­ney in­ju­ry mo­le­cu­le­-1). Wcze­śnie wzra­sta też stę­że­nie w mo­czu in­ter­leu­ki­ny 18, któ­re rów­nież po­zo­sta­je pod­wyż­szo­ne przez kil­ka­dzie­siąt go­dzin. Po­zna­no do­tąd ok. 30 bia­łek, bę­dą­cych wcze­sny­mi wskaź­ni­ka­mi ostre­go uszko­dze­nia ne­rek. Po­cho­dzą one z oso­cza, ko­mó­rek ce­wek lub na­cie­ka­ją­cych ko­mó­rek za­pal­nych. Ich zna­cze­nie kli­nicz­ne wy­ma­ga jed­nak szer­szych ba­dań, z uży­ciem nie­zam­ro­żo­nych pró­bek mo­czu i krwi.

Ta­be­la 1. Kla­sy­fi­ka­cja RI­FLE ostre­go uszko­dze­nia ne­rek

Ta­be­la 2. Kla­sy­fi­ka­cja ostre­go uszko­dze­nia ne­rek wg Acu­te Kid­ney In­ju­ry Ne­twork

Za­pa­le­nie drob­nych na­czyń (va­scu­li­tis) opor­ne na le­cze­nie

Pod­sta­wo­wym sche­ma­tem in­duk­cji re­mi­sji w za­pa­le­niu drob­nych na­czyń (va­scu­li­tis) po­zo­sta­ją gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy z cy­klo­fos­fa­mi­dem. Przy gwał­tow­nym po­stę­pie cho­ro­by moż­na wy­ko­nać pla­zma­fe­re­zę. W in­duk­cji re­mi­sji ni­gdy nie po­win­no się sto­so­wać gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów w mo­no­te­ra­pii. Za­le­ca­ne daw­ko­wa­nie cy­klo­fos­fa­mi­du to pul­sy (15 mg/kg/puls co 3 ty­go­dnie) lub te­ra­pia do­ust­na 2 mg/kg/24h. Le­cze­nie cy­klo­fos­fa­mi­dem nie po­win­no trwać kró­cej niż 6 mie­się­cy, ale przy bra­ku cech nie­wy­dol­no­ści ne­rek i po uzy­ska­niu szyb­kiej re­mi­sji te­ra­pię moż­na za­koń­czyć po 3 mie­sią­cach. Je­że­li wy­stą­pi opor­ność na sche­mat pod­sta­wo­wy (po 6 mie­sią­cach brak re­mi­sji), te­ra­pią dru­gie­go wy­bo­ru jest do­da­nie do gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów my­ko­fe­no­la­nu mo­fe­ti­lu lub le­flu­no­mi­du. W przy­pad­ku nie­po­wo­dze­nia moż­na po­dać cy­klo­spo­ry­nę A z aza­tio­pry­ną. Je­śli mi­mo za­sto­so­wa­nia wy­mie­nio­nych sche­ma­tów nie na­stę­pu­je po­pra­wa, moż­na po­da­wać me­to­trek­sat w daw­ce 25 mg na ty­dzień. Ostat­nim wy­bo­rem jest ri­tuk­si­mab w po­łą­cze­niu z pul­sa­mi cy­klo­fos­fa­mi­du lub my­ko­fe­no­la­nu mo­fe­ti­lu (3 × 1 g). W le­cze­niu sta­bi­li­zu­ją­cym re­mi­sję wy­ko­rzy­stu­je się gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy w daw­kach pod­trzy­mu­ją­cych, któ­re moż­na sto­so­wać do 18 mie­się­cy. Nie na­le­ży jed­nak od­sta­wiać ich zbyt szyb­ko. Aby pod­trzy­mać re­mi­sję, moż­na tak­że po­da­wać aza­tio­pry­nę (na­wet w mo­no­te­ra­pii). Ta­ką te­ra­pię moż­na pro­wa­dzić na­wet do 4 lat.

Praw­do­po­do­bień­stwo na­wro­tu za­pa­le­nia drob­nych na­czyń jest więk­sze u ko­biet i osób star­szych oraz w przy­pad­ku za­ję­cia płuc, sto­so­wa­nia me­to­trek­sa­tu w in­duk­cji i du­żej daw­ki cy­klo­fos­fa­mi­du po­trzeb­nej do uzy­ska­nia re­mi­sji. Sa­mo wy­kry­cie prze­ciw­ciał prze­ciw cy­to­pla­zmie neu­tro­fi­lów (AN­CA – an­ti­-neu­tro­phil cy­to­pla­smic an­ti­bo­dies) w su­ro­wi­cy nie jest wska­za­niem do pod­ję­cia te­ra­pii.

Dia­gno­sty­ka mo­le­ku­lar­na w mi­kro­an­gio­pa­tiach za­krze­po­wych

Pro­fe­sor San­tia­go Ro­dri­qu­ez de Cor­do­ba z Ma­dry­tu, zaj­mu­ją­cy się cy­to­ge­ne­ty­ką mi­kro­an­gio­pa­tii za­krze­po­wych, pod­su­mo­wał obec­ny stan wie­dzy na te­mat pa­to­fi­zjo­lo­gii aty­po­we­go ze­spo­łu he­mo­li­tycz­no­-mocz­ni­co­we­go (aHUS – aty­pi­cal he­mo­ly­tic ure­mic syn­dro­me), czy­li po­sta­ci nie­bie­gun­ko­wej. Naj­waż­niej­szą przy­czy­ną te­go ze­spo­łu są mu­ta­cje skład­ni­ków ukła­du do­peł­nia­cza: H, B, I i MCP­-1 (che­mo­tak­tycz­ne biał­ko mo­no­cy­tów). Naj­częst­szy jest nie­do­bór czyn­ni­ka H lub mu­ta­cje je­go ge­nu (1q32). Czyn­nik ten fi­zjo­lo­gicz­nie chro­ni przed zu­ży­ciem C3b do­peł­nia­cza, co za­pew­nia pra­wi­dło­wą li­zę ko­mó­rek. Cho­rzy ma­ją zwy­kle ob­ni­żo­ne stę­że­nie C3 przy pra­wi­dło­wym C4. Na­stęp­stwem de­fek­tu czyn­ni­ka H i nie­do­bo­ru C3 do­peł­nia­cza jest uszko­dze­nie śród­błon­ka kłę­busz­ków ner­ko­wych, co wy­wo­łu­je mi­kro­an­gio­pa­tię za­krze­po­wą. De­fekt moż­na od­wró­cić przez su­ple­men­ta­cję pra­wi­dło­we­go czyn­ni­ka H. Nie­do­bór C5 ni­gdy nie po­wo­du­je uszko­dze­nia śród­błon­ka i ze­spo­łu he­mo­li­tycz­no­-mocz­ni­co­we­go, ale od­gry­wa klu­czo­wą ro­lę w pa­to­ge­ne­zie po­wi­kłań ze­spo­łu an­ty­fos­fo­li­pi­do­we­go. Rzad­szą przy­czy­ną aty­po­we­go ze­spo­łu he­mo­li­tycz­no­-mocz­ni­co­we­go są mu­ta­cje ge­nu czyn­ni­ka B (łą­cząc się ze skła­do­wą C3b, two­rzy kom­pleks C3bBb) i czyn­ni­ka I. Pa­cjent­ki z pod­wyż­szo­nym stę­że­niem C3b (na­wet bez tocz­nia ukła­do­we­go i ze­spo­łu an­ty­fo­so­li­pi­do­we­go) są bar­dziej na­ra­żo­ne na wy­stą­pie­nie sta­nu prze­drzu­caw­ko­we­go. Po­li­mor­fizm ge­nów czyn­ni­ka H (CHF) i MCP­-1 (CD46) od­po­wia­da za mo­dy­fi­ka­cję stop­nia cięż­ko­ści prze­bie­gu ze­spo­łu he­mo­li­tycz­no­-mocz­ni­co­we­go. Na­le­ży rów­nież mieć na uwa­dze moż­li­wość wy­stę­po­wa­nia w jed­nej ro­dzi­nie mu­ta­cji róż­nych ge­nów.

U wszyst­kich po­ten­cjal­nych bior­ców prze­szcze­pu z na­wra­ca­ją­cym aty­po­wym ze­spo­łem he­mo­li­tycz­no­-mocz­ni­co­wym za­le­ca się wni­kli­wą dia­gno­sty­kę na po­zio­mie mo­le­ku­lar­nym. W przy­pad­ku ty­po­we­go ze­spo­łu he­mo­li­tycz­no­-mocz­ni­co­we­go (po­stać bie­gun­ko­wa) ry­zy­ko na­wro­tu po prze­szcze­pie jest nie­wiel­kie, pod­czas gdy w przy­pad­ku ze­spo­łu aty­po­we­go ry­zy­ko na­wro­tu jest bar­dzo du­że, naj­więk­sze przy po­twier­dzo­nych mu­ta­cjach ge­nów czyn­ni­ka H, I, C3 lub B. Wów­czas za­le­ca się jed­no­cze­sne prze­szcze­pie­nie ner­ki i wą­tro­by, po­prze­dzo­ne pla­zma­fe­re­zą. Szcze­gól­nie źle ro­ku­ją mu­ta­cje CFI, C3 i B, na­to­miast mu­ta­cja ge­nu MCP ro­ku­je znacz­nie le­piej i nie jest wska­za­niem do jed­no­cze­sne­go prze­szcze­pie­nia wą­tro­by i ner­ki ani nie wy­ma­ga za­bie­gu pla­zma­fe­re­zy przed trans­plan­ta­cją.

Za­le­ce­nia te­ra­peu­tycz­ne w ne­fro­pa­tii tocz­nio­wej

Zgod­nie z da­ny­mi przed­sta­wio­ny­mi przez prof. Ge­rar­da Ap­pe­la z Co­lum­bia Uni­ver­si­ty w No­wym Jor­ku, my­ko­fe­no­lan mo­fe­ti­lu jest le­kiem rów­nie sku­tecz­nym jak cy­klo­fos­fa­mid w le­cze­niu in­duk­cyj­nym ne­fro­pa­tii tocz­nio­wej (kla­sa III, IV, Vc­-d wg WHO). Jak wy­ka­za­no w wie­lo­ośrod­ko­wym pro­spek­tyw­nym ba­da­niu Eu­ro­-Lu­pus Ne­ph­ri­tis Trial, te­ra­pia do­żyl­na cy­klo­fos­fa­mi­dem w ma­łych daw­kach (500 mg pul­sy co 2 ty­go­dnie po­wta­rza­ne 6-krot­nie z na­stęp­czym le­cze­niem aza­tio­pry­ną) jest rów­nie sku­tecz­na jak te­ra­pia du­ży­mi daw­ka­mi (6 co­mie­sięcz­nych pul­sów cy­klo­fos­fa­mi­du w daw­ce 0,5-1,0 g/m ² + 2 pul­sy co 3 mie­sią­ce).

Cią­gle po­szu­ku­je się no­wych sche­ma­tów te­ra­pii ne­fro­pa­tii tocz­nio­wej, głów­nie w ce­lu nie­do­pusz­cze­nia do stward­nie­nia kłę­busz­ków i włók­nie­nia śród­miąż­szu, unik­nię­cia wzno­wy cho­ro­by i dzia­łań nie­po­żą­da­nych. Co­raz po­pu­lar­niej­sze w te­ra­pii ne­fro­pa­tii tocz­nio­wej sta­ją się sche­ma­ty z my­ko­fe­no­la­nem mo­fe­ti­lu w daw­ce 3 g/24h oraz z ri­tuk­si­ma­bem (wy­jąt­ko­wo ma­ła czę­stość na­wro­tów) i z ta­kro­li­mu­sem (praw­do­po­do­bień­stwo cał­ko­wi­tej re­mi­sji znacz­nie więk­sze niż w przy­pad­ku te­ra­pii cy­klo­fos­fa­mi­dem).

Wcze­sne wy­kry­wa­nie ko­mó­rek no­wo­two­ro­wych w ner­ce prze­zna­czo­nej do trans­plan­ta­cji

Czę­ste wy­stę­po­wa­nie no­wo­two­rów stwa­rza ry­zy­ko prze­szcze­pie­nia ich wraz z ner­ką. Nie ma na­wet pew­no­ści, czy ko­mó­rek no­wo­two­ro­wych nie prze­szcze­pi się od daw­cy z po­ten­cjal­nie nie­zło­śli­wy­mi gu­za­mi ośrod­ko­we­go ukła­du ner­wo­we­go, ta­ki­mi jak astro­cy­to­ma, glio­bla­sto­ma lub me­dul­lo­bla­sto­ma. Stąd ro­sną­ce ostat­nio za­in­te­re­so­wa­nie ne­fro­lo­gów wpro­wa­dze­niem cy­to­ge­ne­ty­ki do trans­plan­to­lo­gii. Ba­da­nia na po­zio­mie mo­le­ku­lar­nym, któ­rych przy­kła­dem jest elek­tro­fo­re­za po­je­dyn­czych ją­der ko­mór­ko­wych w że­lu aga­ro­zo­wym (SCGE – sin­gle cell gel elec­tro­pho­re­sis), po­pu­lar­nie zwa­na te­stem ko­me­to­wym (Co­met As­say), umoż­li­wia­ją wcze­sne wy­kry­wa­nie uszko­dzeń DNA w ko­mór­kach po­ten­cjal­ne­go daw­cy. Ba­da­nie prze­pro­wa­dza się w ma­te­ria­le biop­syj­nym, wy­bar­wia­jąc flu­ore­scen­cyj­nie lub so­la­mi sre­bra ją­dra ko­mór­ko­we. W przy­pad­ku no­wo­two­ru ob­raz oglą­da­ne­go pod mi­kro­sko­pem ją­dra przy­po­mi­na ko­me­tę, któ­rej ogon two­rzą uszko­dzo­ne frag­men­ty DNA. Spe­cjal­ne opro­gra­mo­wa­nie kom­pu­te­ro­we umoż­li­wia wy­klu­cze­nie daw­cy w cią­gu kil­ku go­dzin.

Pod­su­mo­wa­nie

Ob­ser­wo­wa­ny w cią­gu ostat­nich lat po­stęp w dzie­dzi­nie ne­fro­lo­gii do­ty­czy głów­nie tech­nik dia­gno­stycz­nych i po­zna­nia re­gu­la­cyj­nych me­cha­ni­zmów ko­mór­ko­wych, ze szcze­gól­nym wska­za­niem na ba­da­nia mo­le­ku­lar­ne i cy­to­ge­ne­ty­kę. Nie­ste­ty, w dzie­dzi­nie prak­ty­ki kli­nicz­nej bra­ku­je istot­nych no­wo­ści. Wią­że się to z ma­łą ilo­ścią ba­dań kli­nicz­nych z ran­do­mi­za­cją u pa­cjen­tów z cho­ro­ba­mi ne­rek. Nie­mniej jed­nak wie­le na­dziei bu­dzi moż­li­wość na­pra­wy uszko­dzeń ne­rek za po­mo­cą ko­mó­rek ma­cie­rzy­stych.