Nefropatia kontrastowa – istotny problem w praktyce onkologicznej

wykonują bardzo intensywną pracę, m.in. wchłanianie zwrotne sodu, w warunkach zaledwie granicznego dopływu tlenu. W rdzeniu nerki ciśnienie parcjalne tlenu jest znacznie niższe niż w korze, analogicznie do działania tzw. zwielokrotniacza przeciwprądowego, odpowiedzialnego za zagęszczanie moczu. Nawet niewielkie zmniejszenie perfuzji wywołuje niedokrwienie tych wrażliwych części cewek nerkowych, powodując ich uszkodzenie, z martwicą włącznie. Uszkodzenie cewek polega najczęściej na zmianie ich cytoszkieletu oraz przemieszczeniu ATP-azy i innych białek biorących udział we wchłanianiu zwrotnym, z podstawno-bocznej do podstawnej strony komórki cewki. To powoduje upośledzenie funkcji cewek. W początkowej fazie po podaniu kontrastu niedokrwienie nerki może powodować przednerkowe i szybko odwracalne AKI. Przedłużające się niedokrwienie może prowadzić do uszkodzenia i martwicy cewek nerkowych. Sprzyja mu zahamowanie wytwarzania substancji przeciwdziałających skurczowi naczyń, czyli prostacykliny i tlenku azotu (NO). Stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) pogłębia więc niedokrwienie nerki. Podobnie NK sprzyjają leki nasilające skurcz tętnic, np. cyklosporyna A. Do zmniejszenia wytwarzania NO dochodzi m.in. w cukrzycy i niewydolności serca, które sprzyjają występowaniu NK. Preparaty hiperosmolarne kontrastu jodowego predysponują do NK poprzez bezpośrednie działanie toksyczne na komórki cewek nerkowych oraz odwodnienie, wywołane stymulowaniem diurezy osmotycznej.

Grupy ryzyka nefropatii kontrastowej

Częstość NK zależy od drogi podania kontrastu i zwiększa się znacznie po podaniu dotętniczym (np. w koronarografii). Kontrast podawany dożylnie jest znacznie mniej nefrotoksyczny. Do nefropatii kontrastowej predysponują choroby współistniejące, zwłaszcza niski wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR). Czynniki ryzyka NK przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Czynniki ryzyka nefropatii kontrastowej.

Poniżej zostaną omówione bardziej szczegółowo najważniejsze czynniki ryzyka nefropatii kontrastowej.

1. Ryzyko NK jest proporcjonalne do zmniejszenia wyjściowego eGFR. Granicą ryzyka jest eGFR mniejszy od 45 ml/min/1,73 m ² . Nefropatia kontrastowa występuje nawet u ok. 30 proc. ludzi ze stężeniem kreatyniny ≥ 3 mg/dl (265 µmol/l).

2. Drugą chorobą predysponująca do NK jest cukrzyca, szczególnie przebiegająca z nefropatią cukrzycową (białkomocz) i jednoczesnym obniżeniem eGFR < 60 ml/min.

3. Niewydolność serca jest także istotnym czynnikiem ryzyka NK, zwłaszcza w III i IV stopniu NYHA, szczególnie u ludzi starszych.

4. Podeszły wiek (> 70 lat).

5. Zmniejszenie objętości krwi krążącej (hipowolemia) predysponuje do każdego rodzaju AKI, także NK. Najczęściej hipowolemia spowodowana jest: krwawieniami lub utratą płynów na drodze przewodu pokarmowego (wymioty i biegunki), z moczem (nadmiar leków moczopędnych), przez skórę (obfite poty), dreny, przetoki lub do przestrzeni trzeciej (wodobrzusze, np. w marskości wątroby).

6. Do nefropatii kontrastowej predysponuje też niestabilność hemodynamiczna, ze spadkami ciśnienia tętniczego krwi, co już wyjściowo może zmniejszać perfuzję nerki, pogłębioną przez podanie jodowego kontrastu.

7. Szpiczak plazmocytowy jest czynnikiem ryzyka zarówno nefropatii kontrastowej, jak i wszystkich rodzajów AKI. Nefrotoksyczność jest cechą łańcuchów lekkich, które tworzą kompleksy z białkiem Tamma i Horsfalla i odkładają się w cewkach nerkowych, szczególnie dalszej, co prowadzi do ich zaczopowania. Jest to istotą tzw. nerki szpiczakowej (ryc. 1).

Ryc. 1. Nerka szpiczakowa w mikroskopie elektronowym.

Szczególnie niebezpieczne jest podawanie choremu ze szpiczakiem jodowych preparatów wysokoosmolarnych, gdyż ich nefrotoksyczność jest proporcjonalna do osmolarności.

8. Ryzyko nefropatii kontrastowej jest proporcjonalne do ilości kontrastu. Szczególnie predysponuje do NK podanie większej ilości kontrastu niż 125 ml. U chorego z cukrzycą i GFR < 45 ml/min NK może spowodować dotętnicze podanie nawet 30 ml kontrastu.

9. Kontrast hiperosmolarny (1400-1800 mOsm/l) jest szczególnie nefrotoksyczny i nie powinien być stosowany do badań kontrastowych. Należy używać przynajmniej preparatów niskoosmolarnych, a przy szczególnie wysokim ryzyku NK – izoosmolarnych (jodyksanol). Należy też unikać powtórnego podawania preparatów kontrastowych w ciągu 48 godzin.

10. Dotętnicze podanie kontrastu szczególnie predysponuje do wystąpienia nefropatii kontrastowej. Większość opisanych w literaturze przypadków nefropatii kontrastowej dotyczy koronarografii i przezskórnych interwencji dotyczących naczyń wieńcowych. Zaledwie pojedyncze są prace o NK po dożylnym podaniu kontrastu, co wskazuje na zasadnicze znaczenie drogi podania kontrastu.

11. Badanie kontrastowe, szczególnie dotętnicze, wykonane doraźnie u pacjenta z oddziału intensywnej terapii, predysponuje do NK. Planowe badanie, po dobrym przygotowaniu, poprzez odpowiednie nawodnienie jest znacznie bardziej bezpieczne. Tomografia komputerowa (TK) ze wzmocnieniem kontrastowym dożylnym znacznie mniej naraża na NK, gdyż w badaniu retrospektywnym u ponad 21 tys. chorych wykazano podobną liczbę AKI u pacjentów, którym kontrast podawano do obrazowania miednicy małej, brzucha lub klatki piersiowej, w porównaniu z grupą, u której wykonano TK bez kontrastu. ⁴

Rodzaje jodowych preparatów kontrastowych przedstawia tabela 2.

Tabela 2. Rodzaje preparatów kontrastowych.

Najczęściej stosowane są jodowe preparaty kontrastowe, w których jod dołączony jest do pierścienia benzenu. Dzieli się je na jonowe i niejonowe, monomery i dimery, ale najważniejsza pod względem nefrotoksyczności jest ich molarność, czyli liczba miliosmoli na litr (molalność to liczba miliosmoli na kilogram). Duża osmolarność związana jest ze zwiększoną lepkością, co zwiększa nefrotoksyczność jodowego kontrastu.

Jodowe preparaty kontrastowe (cieniujące) pod względem osmolarności dzielimy na:

• hiperosmolalne jonowe pochodne kwasu trijododiaminobenzoesowego (kwas amidotrizoinowy). Powinno się ich unikać u pacjentów z dużym ryzykiem NK;
• niskoosmolalne niejonowe monomery to pochodne kwasu trijodomonoaminoizoftalowego (jopromid, joheksol, jomeprol, jowersol). Niskoosmolarnym dimerem niejonowym jest jotralen;
• izoosmolarne preparaty kontrastowe mają molarność podobną do osocza krwi (290 mOsm/l) (jodyksanol).
  
  

Obecnie coraz rzadziej stosuje się preparaty hiperosmolarne, preferując kosztowo efektywne preparaty niskoosmolarne. Drogi jodyksanol jest preparatem z wyboru u chorych z bardzo dużym ryzykiem NK.

Rozpoznanie i różnicowanie

Rozpoznanie nefropatii kontrastowej opiera się na podanej wyżej definicji i wykluczeniu innych przyczyn AKI. Szczególnie trudne do wykluczenia jest zaostrzenie choroby podstawowej oraz nefrotoksycznego działania stosowanych leków. Szczególnie trudne może być wykluczenie wielu innych przyczyn uszkodzenia nerek u chorego onkologicznego. ¹ Dotyczy to zwłaszcza przednerkowego i nerkowego AKI, gdyż w NK tzw. wskaźnik wydalanej frakcji filtrowanego sodu jest zwykle < 1 proc., co jest charakterystyczne dla przednerkowego AKI. Można to jednak tłumaczyć rozcieńczeniem zawartego w moczu sodu, gdyż NK jest zwykle nieoliguryczna.

Zawsze należy najpierw wykluczyć pozanerkowe AKI, które występuje dość często u chorych onkologicznych. ¹ Wystarczające jest badanie USG, które w przypadku przeszkody w odpływie moczu ujawnia poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego. AKI w onkologii charakteryzuje się możliwością nakładania się na siebie różnych przyczyn. ¹

Nie ma specyficznych wskaźników NK. Już po 24 godzinach dochodzi do podwyższenia stężenia cystatyny C, co może mieć znaczenie dla wczesnego wykrycia NK u ludzi z wcześniejszym uszkodzeniem nerek. Badanie moczu ogólne służy raczej do wykluczenia innych, np. kłębuszkowych, przyczyn AKI. Nie znalazły praktycznego zastosowania inne parametry wczesnego uszkodzenia nerek, jak np. oznaczanie N-GAL, KIM-1 czy IL-18 w moczu. W przebiegu NK mogą wystąpić: hiperkaliemia, hiperfosfatemia i kwasica, które są najczęściej odwracalne.

W różnicowaniu należy brać pod uwagę ostre śródmiąższowe zapalenie nerek, o charakterze reakcji nadwrażliwości na leki lub preparat kontrastowy. Przebiega ono z objawami wysypki skórnej plamisto-grudkowej, często swędzącej, z bólami i obrzękiem dużych stawów oraz gorączką i eozynofilią. Należy też NK różnicować z zatorowością cholesterolową (ostra miażdżycowo-zatorowa choroba nerek), która jest skutkiem uszkodzenia blaszki miażdżycowej przez cewnik założony do dużej tętnicy. Różnicujący jest czas od przezskórnej procedury dotętniczej do wystąpienia AKI, gdyż uszkodzenie blaszki miażdżycowej powoduje jej przebudowę, co trwa zwykle przynajmniej kilka tygodni lub miesięcy, zanim dojdzie do wysiewu do światła naczynia złogów cholesterolowych. Powodują one zatory w skórze (siność siatkowata, czyli livedo reticularis), dystalnych częściach ciała, najczęściej na palcach nóg (tzw. objaw sinego palca) oraz w narządach (nerki, trzustka, jelita i inne). Na dnie oka można wykryć zatory w naczyniach siatkówki. Biopsja nerki wykazuje charakterystyczne miejsca po igłach cholesterolu wypłukanych w procesie barwienia (cienie pocholesterolowe). Zatorowości cholesterolowej może towarzyszyć eozynofilia i obniżenie składowej C3 dopełniacza. Uszkodzenie nerek w zatorowości cholesterolowej jest najczęściej nieodwracalne, w przeciwieństwie do zwykle odwracalnej NK.

Zapobieganie NK

Najważniejsze sposoby zapobiegania NK przedstawia tabela 3.

Tabela 3. Zapobieganie nefropatii kontrastowej.

Poniżej zostaną omówione bardziej szczegółowo najważniejsze sposoby zapobiegania NK:

1. Należy unikać badań kontrastowych z użyciem jodowych preparatów kontrastowych podawanych dotętniczo. Stosunkowo bezpieczne jest stosowanie jodowych preparatów kontrastowych drogą dożylną.

2. U osób z dużym ryzykiem NK zaleca się używanie technik obrazowania bez kontrastu (USG, MRI, CT) lub wzmocnienia kontrastującego za pomocą CO₂, samym kontrastem jodowym lub z jego minimalną ilością, np. w angiografii subtrakcyjnej.

3. Powinno się unikać hipowolemii, niesteroidowych leków przeciwzapalnych i innych obkurczających naczynia oraz odstawić metforminę, która może predysponować do rozwoju NK, prawdopodobnie przez zwiększanie tendencji do kwasicy.

4. Przed podaniem preparatu kontrastowego należy pacjenta nawodnić dożylnie przez przynajmniej 1-2 godziny NaCl o stężeniu 0,9 proc. (1-3 ml/kg m.c./h) i kontynuować wlew dożylny przez 6-12 godzin 1 ml/kg m.c./h. Czas nawadniania po podaniu kontrastu powinien być odwrotnie proporcjonalny do wyjściowego eGFR. Alternatywnie, zamiast NaCl o stężeniu 0,9 proc. można zastosować izotoniczny NaHCO₃ (należy go sporządzić ze 150 ml NaHCO₃ o stężeniu 8,3 proc. dodanego do 850 ml wody destylowanej). U chorych z niewydolnością serca należy zmniejszyć ilość płynu podawanego w ciągu godziny do połowy wyżej rekomendowanej objętości. Europejskie zalecenia dopuszczają nawodnienie doustne pod warunkiem dobrej współpracy z pacjentem. ³

5. U chorych z ryzykiem NK należy stosować niskoosmolarne (joheksol) lub izoosmolarne (jodyksanol) jodowe preparaty kontrastowe. Australijskie zalecenia sugerują niestosowanie joheksolu u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek i wybór w takim przypadku jodyksanolu. ⁵ Należy stosować możliwie najmniejszą dawkę kontrastu (< 5 ml/kg, do maksymalnie 300 ml). U chorych z nefropatią cukrzycową i stężeniem kreatyniny we krwi > 5 mg/dl (440 μmol/l) NK może wywołać nawet 20-30 ml kontrastu.

6. Poza nawodnieniem można zastosować acetylocysteinę (ACC) doustnie 600-1200 mg dwa razy na dobę przez dwa dni (dzień poprzedzający badanie i dzień badania).

Nawodnienie warto kontrolować na bieżąco, poprzez dostosowanie go do objętości diurezy. Do tego celu można użyć specjalnych aparatów, dostosowujących szybkość wlewu dożylnego do objętości wydalanego moczu. Nawodnienie, prowadzone pod kontrolą pomiarów ciśnienia późnorozkurczowego w lewej komorze (badanie POSEJDON), pozwala na podanie prawie dwa i pół razy większej objętości płynu, co przekłada się na większą skuteczność profilaktyki NK. ⁶ Kontrolowane nawodnienie wykazało skuteczną profilaktykę nefropatii kontrastowej przy zastosowaniu nawodnienia tylko przez całą procedurę badania i kontynuowanie go przez cztery godziny po badaniu.

Nie ma silnych dowodów na skuteczność acetylocysteiny w zapobieganiu NK, ale jest ona dostawcą grup SH, ma właściwości antyoksydacyjne i rozszerza naczynia, a jej działania niepożądane są niewielkie, więc KDIGO zaleca jej stosowanie z rekomendacją 2D. Towarzystwa radiologiczne nie podzielają tej rekomendacji, uważając lek za nieskuteczny i mogący narażać pacjenta na wstrząs anafilaktyczny. ⁷ Podobnie negatywne są zalecenia nefrologów australijskich. ⁵

Powszechnie uważane są za nieskuteczne w profilaktyce NK: teofilina i eufilina oraz fenoldopam. Niezalecane jest też usuwanie kontrastu metodą dializy i hemofiltracji.

Alternatywnym kontrastem, stosowanym w MRI zamiast jodowego, jest gadolin. Jest on wydalany z moczem. U niektórych chorych z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek może wywoływać nefrogenne stwardnienie układowe. Jest to ciężkie i nieodwracalne powikłanie, podobne do twardziny układowej, więc nie należy stosować gadolinu u chorego z eGFR < 30 ml/min/1,73 m ² . Niektórzy uważają, że u chorych z eGFR < 60 ml/min/1,73 m ² gadolin można stosować tylko w przypadku alergii na jod.

Nowe metody zapobiegania nefropatii kontrastowej

Od czasu opublikowania wytycznych KDIGO w 2012 roku opisano szereg metod zapobiegania NK.

Metoda prekondycjonowania

Jedną z najbardziej skutecznych jest odległe niedokrwienne prekondycjonowanie, poprzedzające podanie kontrastu, które polega na czterech cyklach niedokrwienia ramienia po 5 min, przy ciśnieniu wyższym o 50 mmHg od skurczowego. ⁸

Metoda prekondycjonowania ma prawdopodobnie szersze działanie ochronne na serce i inne narządy, w tym nefroprotekcyjne. ⁹ Jest to metoda prosta i tania, ale dość uciążliwa i bolesna; wymaga też potwierdzenia w innych badaniach.

Dyskusja wokół statyn

Wiele jest prac wskazujących na skuteczność statyn w zapobieganiu nefropatii kontrastowej. Mają one działanie plejotropowe, polegające m.in. na poprawie funkcji komórek śródbłonka, rozszerzaniu naczyń, zmniejszaniu stanu zapalnego, apoptozy i stresu oksydacyjnego oraz zmniejszaniu sztywności naczyń. Prace retrospektywne i niektóre prospektywne i randomizowane wskazują na zmniejszanie częstości NK, ale są też prace niepotwierdzające ich skuteczności. ¹⁰ Niedawno opublikowana metaanaliza 14 badań wykazała zmniejszanie NK przez duże dawki atorwastatyny i rozuwastatyny o prawie połowę. ¹¹ Nie jest jasny brak efektu protekcyjnego małych dawek rozuwastatyny i atorwastatyny oraz symwastatyny, niezależnie od dawki. Większość badań nie była zaślepiona i możliwy jest też wpływ rasy, gdyż przeważająca liczba chorych należała do populacji chińskiej.

Duża różnorodność grup, w większości u ludzi z niewielkim ryzykiem NK, oraz niejednoznaczność wyników wskazują na konieczność przeprowadzenia dalszych badań z zastosowaniem statyn u chorych z dużym ryzykiem nefropatii kontrastowej.

Inne metody

Bardzo atrakcyjna wydaje się metoda doustnego stosowania cytrynianu sodowo-potasowego ¹² , w dwóch dawkach po 5 g/200 ml (1 h przed i 4 h po podaniu kontrastu), który zmniejszał częstość NK z 20,6 do 4 proc. Jego działanie polega na nawodnieniu i alkalizacji moczu do pH > 6, ale problemem może być adherencja pacjentów do metody i tolerancja leku. Metoda ta wymaga więc potwierdzenia na większych grupach dobrze randomizowanych pacjentów.

Inną, jeszcze prostszą i obiecującą metodą jest prekondycjonowanie tlenowe, opisane w formie listu do JACC. ¹³ Dobrze randomizowane badanie objęło 426 kolejnych pacjentów, którzy na 12 godzin przed i 12 godzin po podaniu kontrastu byli odpowiednio nawadniani dożylnym wlewem NaCl o stężeniu 0,9 proc. Grupie 174 pacjentów przez 10 min przed badaniem oraz w czasie badania z użyciem kontrastu podawano tlen z szybkością 2 l/min przez rurkę donosową. NK wystąpiła u 0,6 proc. grupy natlenowanej i 5,1 proc. grupy nienatlenowanej. To japońskie badanie wieloośrodkowe także wymaga potwierdzenia w innych ośrodkach i w populacji kaukaskiej.

Nowe metody zapobiegania nefropatii kontrastowej wymagają potwierdzenia przez innych badaczy, w dobrze zaplanowanych badaniach, w różnych grupach ryzyka i na większym materiale klinicznym.

Przed badaniem kontrastowym należy odstawić diuretyki i leki nefrotoksyczne, np. aminoglikozydy. Niektórzy sugerują konieczność odstawienia inhibitorów ACE i blokerów receptora AT1 (sartany) przed badaniem kontrastowym. ¹⁴

Nefropatia kontrastowa w onkologii

Częstość występowania NK w populacji onkologicznej nie jest znana, ale prawdopodobnie znacznie większa niż w populacji ogólnej. ¹⁵ W grupie 90 chorych onkologicznych, obrazowanych za pomocą TK ze wzmocnieniem kontrastowym, NK wystąpiła u 18 chorych (20 proc.). Ponieważ z badania wykluczono chorych z czynnikami ryzyka AKI, można sądzić, że jest to kilkakrotnie więcej niż w przeciętnej populacji o niskim ryzyku, w której częstość AKI wynosi 1-2 proc. Ponad czterokrotnie częściej NK występowała u chorych niedawno (do 45 dni) poddawanych chemioterapii, zwłaszcza bewacyzumabem/irynotekanem oraz u chorych z nadciśnieniem tętniczym.

Występowaniu NK sprzyja gammapatia monoklonalna z towarzyszącym zmniejszeniem eGFR (ryc. 2).

Ryc. 2. Typowy proteinogram w gammapatii monoklonalnej.

W takim przypadku warto unikać badań kontrastowych lub stosować preparaty izoosmolarne. ¹⁶ U pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym i zachowaną funkcją nerek ryzyko nefropatii kontrastowej nie jest zwiększone. ¹⁷ U 30 chorych z eGFR ponad 60 ml/min/1,73 m ² jodyksanol nie wywołał ani jednego przypadku NK. W grupie kontrolnej 20 chorych onkologicznych bez gammapatii monoklonalnej obserwowano tylko jeden przypadek odwracalnej nefropatii kontrastowej. ¹⁸

AKI występuje szczególnie często u chorych wymagających hospitalizacji na oddziale intensywnej opieki medycznej. W retrospektywnym badaniu chorych onkologicznych, wymagających leczenia na oddziale intensywnej opieki, wykazano, że AKI występuje często i niezależnie od poddawania ich badaniu z użyciem jodowych preparatów kontrastowych. ¹⁹

Podsumowanie

1. U pacjentów onkologicznych nefropatia kontrastowa występuje częściej niż w populacji ogólnej.

2. U pacjentów z dużym ryzykiem NK należy unikać podawania dotętniczo jodowych preparatów kontrastowych.

3. Należy unikać hiperosmolarnych preparatów kontrastowych.

4. Chemioterapia do 45 dni przed badaniem kontrastowym zwiększa ryzyko NK.

5. Należy oznaczyć stężenie kreatyniny po 12 i 72 godzinach po badaniu kontrastowym.

6. Postępowanie w NK jest podobne jak u chorych nieonkologicznych.

7. Najważniejsze jest zapobieganie nefropatii kontrastowej dożylnym wlewem NaCl o stężeniu 0,9 proc. lub izotonicznego NaHCO₃, rozpoczętym co najmniej godzinę przed i kontynuowanym przez 6-12 godzin po podaniu kontrastu.