Wpływ zakażeń na patogenezę i przebieg przewlekłej obturacyjnej choroby płuc

me­dycz­nej) i hi­per­se­kre­cją ślu­zu a pro­gre­sją ob­tu­ra­cji dróg od­de­cho­wych po­zo­sta­wał jed­nak nie­ja­sny. ¹ Za­uwa­żo­no po­nad­to, że z plwo­ci­ny uzy­ska­nej od pa­cjen­tów ze sta­bil­ną po­sta­cią PO­ChP izo­lo­wa­no bak­te­rie rów­nie czę­sto jak z plwo­ci­ny pa­cjen­tów w okre­sie za­ostrze­nia cho­ro­by. Na pod­sta­wie tych ob­ser­wa­cji w 1975 r. uzna­no, że nie ma wy­star­cza­ją­cych do­wo­dów na ro­lę za­ka­żeń bak­te­ryj­nych w prze­wle­kłym za­pa­le­niu oskrze­li. ² Za­ka­że­nia, w szcze­gól­no­ści bak­te­ryj­ne, uwa­ża­no za epi­fe­no­men o nie­wiel­kim zna­cze­niu dla pa­to­ge­ne­zy PO­ChP.

Wie­dza na te­mat ro­li za­ka­że­nia ja­ko czyn­ni­ka pa­to­ge­ne­tycz­ne­go znacz­nie zwięk­szy­ła się w cza­sie ostat­nich dwóch de­kad. W ba­da­niach nad in­te­rak­cja­mi za­cho­dzą­cy­mi mię­dzy go­spo­da­rzem a pa­to­ge­nem za­sto­so­wa­no no­wo­cze­sne te­sty mo­le­ku­lar­ne, cy­to­lo­gicz­ne i im­mu­no­lo­gicz­ne, co po­zwo­li­ło na re­wi­zję do­tych­cza­so­wych po­glą­dów do­ty­czą­cych ro­li za­ka­żeń w PO­ChP. Po­ja­wi­ły się no­we istot­ne do­wo­dy wska­zu­ją­ce na za­ka­że­nia ja­ko głów­ną przy­czy­nę za­ostrzeń i praw­do­po­dob­ny ich udział w pa­to­ge­ne­zie PO­ChP.

Zaostrzenia

Za­ostrze­nia są wpi­sa­ne w prze­bieg PO­ChP. Wy­stę­pu­ją za­zwy­czaj 1-2 ra­zy w ro­ku, a ich czę­stość wzra­sta wraz z pro­gre­sją cho­ro­by. Za więk­szość za­ostrzeń PO­ChP od­po­wia­da za­ka­że­nie wi­ru­so­we lub bak­te­ryj­ne (tab. 1). Kli­nicz­ny ob­raz za­ostrzeń jest bez­po­śred­nim wy­ni­kiem dzia­ła­nia wi­ru­sów i bak­te­rii oraz re­ak­cji or­ga­ni­zmu na ich atak. Za ok. 15-20% przy­pad­ków za­ostrzeń praw­do­po­dob­nie od­po­wia­da­ją za­nie­czysz­cze­nia po­wie­trza i in­ne czyn­ni­ki śro­do­wi­sko­we, któ­re na­si­la­ją za­pa­le­nie w dro­gach od­de­cho­wych lub zwięk­sza­ją na­pię­cie mię­śni gład­kich oskrze­li. Przy oce­nie za­ostrze­nia na­le­ży wy­klu­czyć współ­wy­stę­po­wa­nie in­nych sta­nów cho­ro­bo­wych, któ­re mo­gą po­wo­do­wać na­si­le­nie ob­ja­wów ze stro­ny ukła­du od­de­cho­we­go, ta­kich jak za­sto­ino­wa nie­wy­dol­ność ser­ca czy za­to­ro­wość płuc­na.

Ta­be­la 1. Pa­to­gen­ne drob­no­ustro­je w PO­ChP*

Bakterie jako przyczyna zaostrzeń

Przy­czy­ną kon­tro­wer­sji na te­mat ro­li bak­te­rii w za­ostrze­niach PO­ChP są obec­ne w pi­śmien­nic­twie licz­ne ra­por­ty z ba­dań epi­de­mio­lo­gicz­nych opar­tych na wy­ni­kach po­sie­wów plwo­ci­ny, ba­da­niach se­ro­lo­gicz­nych z za­sto­so­wa­niem szcze­pów la­bo­ra­to­ryj­nych za­miast ho­mo­lo­gicz­nych oraz błęd­nie za­pro­jek­to­wa­nych pró­bach kli­nicz­nych oce­nia­ją­cych sku­tecz­ność an­ty­bio­ty­ków. Pra­wi­dło­wo za­pro­jek­to­wa­ne ba­da­nia, w któ­rych za­sto­so­wa­no no­wo­cze­sne me­to­dy ba­daw­cze do­wo­dzą, że za­ka­że­nia ba­te­ryj­ne są przy­czy­ną ok. 50% za­ostrzeń.

Od­po­wied­ni do oce­ny ma­te­riał z dol­nych dróg od­de­cho­wych po­cho­dzi z pró­bek po­bie­ra­nych w trak­cie bron­cho­sko­pii za po­mo­cą szczo­tecz­ki z osło­ną. Ca­ło­ścio­wa ana­li­za ba­dań, w któ­rych za­sto­so­wa­no ta­ką tech­ni­kę, wy­ka­za­ła, że bak­te­rie w istot­nym kli­nicz­nie mia­nie stwier­dza­ne są w dro­gach od­de­cho­wych u 4% zdro­wych osób, u 29% cho­rych na PO­ChP w okre­sie sta­bil­nym cho­ro­by i u 54% cho­rych w okre­sie za­ostrze­nia PO­ChP. ³ W jed­nym z ba­dań obec­ność we­wnątrz­ko­mór­ko­wej bak­te­rii Ha­emo­phi­lus in­flu­en­zae w biop­ta­tach z bło­ny ślu­zo­wej oskrze­li stwier­dzo­no u 87% cho­rych in­tu­bo­wa­nych z po­wo­du cięż­kie­go za­ostrze­nia PO­ChP, w po­rów­na­niu z 33% cho­rych w okre­sie sta­bil­nym cho­ro­by. Bak­te­rii tej nie wy­kry­to na­to­miast u żad­nej zdro­wej oso­by. ⁴ Po­ja­wie­nie się rop­nej plwo­ci­ny pod­czas za­ostrze­nia ści­śle ko­re­lu­je z obec­no­ścią bak­te­rii w dol­nych dro­gach od­de­cho­wych, co jest do­dat­ko­wym ar­gu­men­tem za udzia­łem bak­te­rii w pa­to­ge­ne­zie PO­ChP. ⁵

Wcze­śniej twier­dzo­no, że do za­ostrze­nia cho­ro­by pro­wa­dzi wzrost licz­by bak­te­rii (mia­na bak­te­rii) prze­wle­kle ko­lo­ni­zu­ją­cych dro­gi od­de­cho­we u cho­rych ze sta­bil­ną po­sta­cią PO­ChP. Szcze­gó­ło­wa ana­li­za związ­ku mię­dzy ilo­ścią bak­te­rii w plwo­ci­nie, po­ja­wie­niem się no­wych pa­to­gen­nych drob­no­ustro­jów i ob­ja­wa­mi kli­nicz­ny­mi wy­ka­za­ła, że zmia­na ilo­ści bak­te­rii jest waż­nym, nie­za­leż­nym czyn­ni­kiem od­po­wie­dzial­nym za za­ostrze­nia. ⁶ Za­ka­że­nie bak­te­ryj­ne dol­nych dróg od­de­cho­wych jest pro­ce­sem dy­na­micz­nym i zło­żo­nym, a po­ja­wie­nie się no­wych szcze­pów bak­te­rii od­gry­wa głów­ną ro­lę w pa­to­ge­ne­zie za­ostrzeń (ryc. 1). Za­ka­że­nie no­wy­mi szcze­pa­mi H. in­flu­en­zae, Mo­ra­xel­la ca­tar­r­ha­lis, Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae czy Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa jest sil­nie sko­re­lo­wa­ne z wy­stą­pie­niem za­ostrze­nia. ^{6, 7, 8, 9, 10} Nie zba­da­no, czy ko­re­la­cja ta do­ty­czy rów­nież in­nych ga­tun­ków bak­te­rii izo­lo­wa­nych z plwo­ci­ny pod­czas za­ostrze­nia, jak Sta­phy­lo­coc­cus au­reus i En­te­ro­bac­te­riaceae.

Ry­ci­na 1. Pro­po­no­wa­ny mo­del pa­to­ge­ne­zy bak­te­ryj­ne­go za­ostrze­nia w PO­ChP

Wpływ na prze­bieg za­ka­że­nia ma­ją za­rów­no ce­chy pa­to­ge­nów, jak i go­spo­da­rza. Nie każ­de za­ka­że­nie pa­to­gen­ną bak­te­rią pro­wa­dzi do za­ostrze­nia PO­ChP. Róż­ni­ce ge­no­mów mię­dzy po­szcze­gól­ny­mi szcze­pa­mi bak­te­ryj­ny­mi są jed­ną z przy­czyn zróż­ni­co­wa­nych na­stępstw in­fek­cji H. in­flu­en­zae. ¹¹ Szcze­py H. in­flu­en­zae, któ­re po­wo­du­ją za­ostrze­nia, cha­rak­te­ry­zu­ją się zwięk­szo­ną ad­he­zją do na­błon­ka dróg od­de­cho­wych, zwięk­szo­nym wzbudzaniem pro­duk­cji in­ter­leu­ki­ny 8 (IL­-8) i  więk­szą re­kru­ta­cją neu­tro­fi­lów w po­rów­na­niu ze szcze­pa­mi ko­lo­ni­zu­ją­cy­mi dro­gi od­de­cho­we. ¹²

W pa­to­ge­ne­zie za­ostrzeń ele­men­tem de­ter­mi­nu­ją­cym są rów­nież ce­chy go­spo­da­rza. Upo­śle­dze­nie me­cha­ni­zmów od­por­no­ści wro­dzo­nej u cho­rych na PO­ChP po­wo­du­je, że bak­te­rie mo­gą pro­li­fe­ro­wać i utrzy­my­wać się w dro­gach od­de­cho­wych. Czę­ścio­wą ochro­nę przed bak­te­ria­mi u cho­rych na PO­ChP za­pew­nia­ją me­cha­ni­zmy od­por­no­ści na­by­tej. ^{9, 13} Wy­dzie­la­na na po­wierzch­nię błon ślu­zo­wych im­mu­no­glo­bu­li­na A (IgA) zmniej­sza praw­do­po­do­bień­stwo za­ostrze­nia w prze­bie­gu za­ka­że­nia M. ca­tar­r­ha­lis. ⁹ Ak­ty­wa­cja lim­fo­cy­tów T pod wpły­wem biał­ka P6 bak­te­rii H. in­flu­en­zae względ­nie chro­ni przed za­ostrze­nia­mi wy­wo­ła­ny­mi przez ten pa­to­gen. ¹⁴ Ob­raz kli­nicz­ny za­ka­że­nia pa­to­gen­ną bak­te­rią za­le­ży od stop­nia nie­do­bo­ru od­por­no­ści nieswoistej, wcze­śniej­szych kon­tak­tów pa­cjen­ta z pa­to­gen­ny­mi szcze­pa­mi oraz cha­rak­te­ru re­ak­cji ada­pta­cyj­nej ukła­du od­por­no­ścio­we­go.

Więk­szość za­ostrzeń PO­ChP ma cha­rak­ter za­pal­ny. W za­ostrze­niach o pod­ło­żu bak­te­ryj­nym stan za­pal­ny i re­ak­cja ogól­no­ustro­jo­wa są bar­dziej na­si­lo­ne niż w przy­pad­ku za­ostrzeń nie­zwią­za­nych z za­ka­że­niem bak­te­ryj­nym. ^{15, 16, 17} Re­ak­cja za­pal­na jest sil­niej­sza pod­czas za­ka­że­nia no­wą bak­te­rią. ¹⁷ Prze­wle­kłe za­pa­le­nie zwią­za­ne jest z utrzy­my­wa­niem się bak­te­rii po le­cze­niu prze­ciw­bak­te­ryj­nym, wy­ja­śnie­nia wy­ma­ga ro­la bak­te­rii w prze­bie­gu za­pa­le­nia w trak­cie za­ostrze­nia. ¹⁸ Ist­nie­je ści­sły zwią­zek mię­dzy prze­bie­giem kli­nicz­nym za­pa­le­nia i za­ostrze­nia. ¹⁷ Bak­te­rie wy­dzie­la­ją an­ty­ge­ny ścia­ny ko­mór­ko­wej o sil­nym dzia­ła­niu za­pal­nym, jak en­do­tok­sy­ny, frag­men­ty pep­ty­do­gli­ka­nów i biał­ka ze­wną­trz­bło­no­we, któ­re gro­ma­dzą się w dro­gach od­de­cho­wych. Cha­rak­ter re­ak­cji za­pal­nej jest w du­żym stop­niu de­ter­mi­no­wa­ny przez swo­isty pa­to­gen.

Ana­li­za odpowiedzi im­mu­no­lo­gicz­nej na za­ka­że­nie bak­te­ryj­ne umoż­li­wia zro­zu­mie­nie me­cha­ni­zmów na­wra­ca­ją­cych za­ka­żeń, o ile za­sto­so­wa­no od­po­wied­nie me­tody. Ponieważ pa­cjen­ci z PO­ChP wy­ka­zu­ją swo­istą (dla szcze­pów) re­ak­cję im­mu­no­lo­gicz­ną, dla­te­go waż­ne jest, aby w ba­da­niach wy­ko­rzy­sty­wać szcze­py ho­mo­lo­gicz­ne od­po­wie­dzial­ne za za­ka­że­nie, a nie szcze­py la­bo­ra­to­ryj­ne. ^{9, 13} Te­sty im­mu­no­lo­gicz­ne, któ­re są swo­iste dla prze­ciw­ciał skie­ro­wa­nych prze­ciw­ko de­ter­mi­nan­tom an­ty­ge­no­wym znaj­du­ją­cym się na po­wierzch­ni bak­te­rii, z więk­szą czu­ło­ścią wy­kry­wa­ją re­ak­cję obron­ną. Istot­ną ro­lę w obro­nie or­ga­ni­zmu przed za­ka­że­niem od­gry­wa po­nad­to miej­sco­wa re­ak­cja ochron­na błon ślu­zo­wych. ⁹ Gdy rów­no­cze­śnie z roz­wo­jem za­ostrze­nia do­cho­dzi do za­ka­że­nia no­wy­mi szcze­pa­mi bak­te­rii z ga­tun­ku H. in­flu­en­zae lub M. ca­tar­r­ha­lis, to re­ak­cja hu­mo­ral­na zwią­za­na jest z pro­duk­cją no­wych swo­istych prze­ciw­ciał ^{9, 13} – spo­strze­że­nie to po­twier­dza te­zę o pa­to­gen­nej ro­li bak­te­rii w prze­bie­gu za­ostrzeń. Swo­istość re­ak­cji im­mu­no­lo­gicz­nej w sto­sun­ku do okre­ślo­ne­go szcze­pu bak­te­rii wią­że się z dal­szą po­dat­no­ścią or­ga­ni­zmu na za­ka­że­nia in­ny­mi szcze­pa­mi bak­te­rii pa­to­gen­nych. Zja­wi­sko to jest jed­ną z przy­czyn na­wra­ca­ją­cych za­ostrzeń, któ­re cha­rak­te­ry­zu­ją PO­ChP (ryc. 1).

Wirusy jako przyczyna zaostrzeń

Ba­da­nia, w któ­rych za­sto­so­wa­no kom­plek­so­wą dia­gno­sty­kę mi­kro­bio­lo­gicz­ną – ho­dow­le, te­sty se­ro­lo­gicz­ne i po­li­me­ra­zo­wą re­ak­cję łań­cu­cho­wą (PCR) – wy­ka­za­ły, że wi­ru­sy są od­po­wie­dzial­ne za 1/3 do 2/3 za­ostrzeń. Trud­no pre­cy­zyj­nie okre­ślić od­se­tek za­ostrzeń po­wo­do­wa­nych przez wi­ru­sy, po­nie­waż ba­da­nia opie­ra­ją­ce się wy­łącz­nie na ho­dow­lach za­ni­ża­ją te war­to­ści, a wy­ko­rzy­stu­ją­ce PCR z ko­lei je prze­sza­co­wu­ją. Wy­nik czu­łe­go te­stu PCR, świad­czą­cy o obec­no­ści RNA wi­ru­so­we­go w prób­ce plwo­ci­ny, nie mu­si ozna­czać, że za­ostrze­nie ma pod­ło­że wi­ru­so­we, po­nie­waż wi­ru­so­we RNA wy­kry­wa­ne jest na­wet w 15% pró­bek plwo­ci­ny po­bra­nych od cho­rych ze sta­bil­ną po­sta­cią PO­ChP. ^{19, 20, 21} Na bar­dziej pre­cy­zyj­ną oce­nę czę­sto­ści za­ostrzeń spo­wo­do­wa­nych przez wi­ru­sy po­zwo­lą pro­ce­du­ry ta­kie, jak ilo­ścio­we ozna­cze­nie wi­ru­so­we­go RNA za po­mo­cą PCR, ana­li­za pró­bek zbie­ra­nych ko­lej­no w okre­sach za­ostrzeń i w okre­sach sta­bil­nych cho­ro­by, okre­śle­nie me­cha­ni­zmów re­ak­cji im­mu­no­lo­gicz­nej, a tak­że dal­sze ba­da­nia nad re­ak­cją za­pal­ną. Za­ka­że­nia wi­ru­so­we ukła­du od­de­cho­we­go w PO­ChP nio­są ze so­bą istot­ne kli­nicz­ne kon­se­kwen­cje, szcze­gól­nie w przy­pad­kach umiar­ko­wa­nych i cięż­kich po­sta­ci cho­ro­by, po­nie­waż mo­gą być przyczyną ho­spi­ta­li­za­cji lub ko­rzy­sta­nia z do­raź­nej po­mo­cy me­dycz­nej. ²²

Me­cha­ni­zmy, za po­mo­cą któ­rych wi­ru­sy in­du­ku­ją za­ostrze­nia, zo­sta­ły już czę­ścio­wo po­zna­ne. Kwe­stią klu­czo­wą po­zo­sta­je wy­ja­śnie­nie, czy wi­ru­sy od­po­wie­dzial­ne za za­ka­że­nia gór­nych dróg od­de­cho­wych mo­gą za­ka­żać rów­nież dol­ne dro­gi od­de­cho­we. Ri­no­wi­ru­sy mogą zakażać ko­mór­ki na­błon­ka dróg od­de­cho­wych, z tego wynika, że w za­ostrze­niach praw­do­po­dob­nie może dochodzić do za­ka­że­nia dol­nych dróg od­de­cho­wych. ^{23, 24} Za­ka­że­nia wi­ru­so­we mo­gą po­wo­do­wać uwal­nia­nie me­dia­to­rów za­pal­nych, ta­kich jak cy­to­ki­ny i che­mo­ki­ny. Za­ob­ser­wo­wa­no zwią­zek po­mię­dzy za­ostrze­niem o etio­lo­gii wi­ru­so­wej a eozy­no­fi­lo­wym za­pa­le­niem dróg od­de­cho­wych, co pod­kre­śla ro­lę czyn­ni­ków go­spo­da­rza w na­si­le­niu za­pa­le­nia i je­go ob­ja­wów. ²¹

Wy­ka­za­no, że wie­le wi­ru­sów od­de­cho­wych po­wo­du­je za­ostrze­nia (tab. 1). ^{19, 20, 21, 22} Nie moż­na zi­den­ty­fi­ko­wać ga­tun­ku wi­ru­sa od­po­wie­dzial­ne­go za za­ostrze­nie tyl­ko na pod­sta­wie ob­ja­wów kli­nicz­nych. Wi­ru­sa­mi naj­czę­ściej wy­stę­pu­ją­cy­mi w za­ostrze­niach PO­ChP są ri­no­wi­ru­sy, ale w cięż­kich za­ostrze­niach wy­ma­ga­ją­cych ho­spi­ta­li­za­cji czę­ściej izo­lo­wa­ny jest wi­rus gry­py. Ostat­nio zi­den­ty­fi­ko­wa­no syn­cy­tial­ny wi­rus od­de­cho­wy i me­ta­pneu­mo­wi­ru­sy ja­ko dodatkowe przy­czy­ny za­ostrzeń. ^{25, 26}

Interakcje wirusow i bakterii

Za­ostrze­nia wy­wo­ła­ne jed­no­cze­śnie przez wi­ru­sy i bak­te­rie prze­bie­ga­ją cię­żej i są zwią­za­ne z wyż­szy­mi stę­że­nia­mi mar­ke­rów za­pal­nych niż za­ka­że­nia wy­wo­ła­ne przez sa­me wi­ru­sy lub bak­te­rie. ^{16, 21} Wi­ru­sy po­wo­du­ją eks­pre­sję mo­le­kuł ad­he­zyj­nych na po­wierzch­ni ko­mó­rek na­błon­ka dróg od­de­cho­wych, co uła­twia bak­te­riom ad­he­zję i in­wa­zję. ²⁷ Po­dob­nie, wcze­śniej­sze za­ka­że­nie ba­te­ryj­ne mo­że zwięk­szać po­dat­ność na za­ka­że­nie wi­ru­so­we przez na­si­le­nie eks­pre­sji mo­le­kuł ad­he­zyj­nych na po­wierzch­ni ko­mó­rek go­spo­da­rza, z któ­ry­mi wią­żą się wi­ru­sy. ²⁸ Te kon­cep­cje wy­ja­śnia­ją, jak wcze­śniej­sza in­fek­cja mo­że zwięk­szać praw­do­po­do­bień­stwo wy­stą­pie­nia ko­lej­nej i na­si­lać jej ob­ja­wy.

Przewlekłe zakażenie w PO­ChP

Fi­zjo­lo­gicz­nie dro­gi od­de­cho­we są ja­ło­we, na­to­miast u cho­rych na PO­ChP w dro­gach od­de­cho­wych czę­sto wy­stę­pu­ją pa­to­gen­ne drob­no­ustro­je (tab. 1). Ich obec­ność moż­na stwier­dzić w plwo­ci­nie, ma­te­ria­le po­bra­nym szczo­tecz­ką w trak­cie bron­cho­sko­pii, po­płu­czy­nach oskrze­lo­wo­-pę­che­rzy­ko­wych i biop­ta­tach z oskrze­li. Wy­kry­wa się je za po­mo­cą ho­dow­li i in­nych tech­nik nie­ho­dow­la­nych u 25-50% cho­rych na PO­ChP w okre­sie sta­bil­nym cho­ro­by, a czę­stość ta wzra­sta wraz z na­si­le­niem ob­tu­ra­cji oskrze­li. ^{3, 4, 29, 30} Po­nie­waż obec­no­ści pa­to­ge­nów nie to­wa­rzy­szy ostre za­ka­że­nie, zja­wi­sko to okre­śla się ja­ko ko­lo­ni­za­cję. Zgod­nie z de­fi­ni­cją ko­lo­ni­za­cji obec­ność pa­to­ge­nów nie po­win­na jed­nak po­wo­do­wać re­ak­cji go­spo­da­rza i szko­dli­wych dla nie­go skut­ków. W kil­ku ostat­nich ba­da­niach wy­ka­za­no na­to­miast, że w sta­bil­nej postaci PO­ChP obec­ność bak­te­rii wią­że się z re­ak­cją za­pal­ną i im­mu­no­lo­gicz­ną go­spo­da­rza.

Kolonizacja bakteriami i zapalenie

U pa­cjen­tów cho­ru­ją­cych na PO­ChP, u któ­rych stwier­dzo­no w plwo­ci­nie obec­ność ko­lo­ni­zu­ją­cych bak­te­rii, za­ob­ser­wo­wa­no rów­nież w tym ma­te­ria­le wyż­sze niż u pa­cjen­tów, u któ­rych nie wy­stę­pu­je ten pa­to­gen, stę­że­nie cy­to­kin i che­mo­kin (TNF­-α, IL­-8, leu­ko­trie­nu B₄) oraz pro­duk­tów de­gra­da­cji neu­tro­fi­lów (mie­lo­pe­rok­sy­da­zy, ela­sta­zy). ^{31, 32} Plwo­ci­na od­zwier­cie­dla jed­nak śro­do­wi­sko centralnych dróg od­de­cho­wych. W bron­cho­sko­pii po­bie­ra się prób­ki z ob­wo­do­wych czę­ści drze­wa oskrze­lo­we­go, gdzie w PO­ChP roz­po­czy­na się pro­ces cho­ro­bo­wy. Dwa ba­da­nia oce­nia­ją­ce po­płu­czy­ny oskrze­lo­wo­-pę­che­rzy­ko­we wy­ka­za­ły zwięk­sze­nie licz­by neu­tro­fi­lów, stę­że­nia TNF­-α, IL­-8 i me­ta­lo­pro­te­ina­zy 9, to­wa­rzy­szą­ce ko­lo­ni­za­cji ba­te­ria­mi w PO­ChP. ^{30, 33}

Ko­lo­ni­za­cja bak­te­ria­mi i zwią­za­ne z nią za­pa­le­nie po­ja­wia­ją się na wcze­snym eta­pie cho­ro­by u pa­la­czy z prze­wle­kłym nie­obtu­ra­cyj­nym za­pa­le­niem oskrze­li i utrzy­mu­ją się u cho­rych na PO­ChP mi­mo za­prze­sta­nia pa­le­nia. ^{30, 33} Za­pa­le­nie dróg od­de­cho­wych zwią­za­ne z ko­lo­ni­za­cją bak­te­ria­mi ma cha­rak­ter neu­tro­fi­lo­wy, a je­go głów­nym me­dia­to­rem jest IL­-8. Me­dia­tor ten oraz neu­tro­fi­le od­gry­wa­ją klu­czo­wą ro­lę w roz­wo­ju PO­ChP. Wy­twa­rza­nie IL­-8 i neu­tro­fi­lo­we za­pa­le­nie dróg od­de­cho­wych są zwią­za­ne za­rów­no z ro­ze­dmą u bez­ob­ja­wo­wych pa­la­czy ty­to­niu, jak i z nad­mier­ną pro­duk­cją plwo­ci­ny, na­si­la­ją­cą się ob­tu­ra­cją dróg od­de­cho­wych i dys­funk­cją dystalnych odcinków dróg od­de­cho­wych u cho­rych na PO­ChP. ^{34, 35, 36} Za­pa­le­nie spo­wo­do­wa­ne ko­lo­ni­za­cją dróg od­de­cho­wych ma za­tem udział w roz­wo­ju PO­ChP na wszyst­kich je­go eta­pach.

Ry­ci­na 2. Głów­ne me­cha­ni­zmy obron­ne dróg od­de­cho­wych

Inne dowody na przewlekłe zakażenie

Ta­be­la 2. Li­gan­dy bak­te­rii, któ­re ak­ty­wu­ją ścież­kę sy­gna­ło­wą we­wnątrz­ko­mór­ko­wą u go­spo­da­rza w ukła­dzie od­de­cho­wym przez roz­po­zna­wa­nie re­cep­to­rów*

Teo­rię, zgod­nie z któ­rą u cho­rych na PO­ChP ko­lo­ni­za­cja bak­te­ryj­na jest czyn­ni­kiem ini­cju­ją­cym za­ka­że­nie, po­twier­dza roz­wój swo­istej re­ak­cji im­mu­no­lo­gicz­nej pod wpły­wem ko­lo­ni­za­cji bak­te­ryj­nej. U cho­rych na PO­ChP, u któ­rych do­szło do ko­lo­ni­za­cji bak­te­ria­mi M. ca­tar­r­ha­lis, P. aeru­gi­no­sa, H. in­flu­en­zae i S. pneu­mo­niae, ob­ser­wu­je się wzrost stę­że­nia prze­ciw­ciał kla­sy IgG w su­ro­wi­cy. ^{9, 10}

Za prze­wle­kłym za­ka­że­niem w PO­ChP prze­ma­wia­ją rów­nież do­wo­dy pa­to­mor­fo­lo­gicz­ne i ra­dio­lo­gicz­ne. W okre­sie na­ra­sta­nia ob­tu­ra­cji u cho­rych na PO­ChP w drob­nych oskrze­lach obec­ne są grud­ki chłon­ne bo­ga­te w lim­fo­cy­ty B, co moż­na uznać za re­ak­cję tkan­ko­wą na prze­wle­kłe miej­sco­we za­ka­że­nie. ³⁷ To­mo­gra­fia kom­pu­te­ro­wa wy­so­kiej roz­dziel­czo­ści wy­ka­zu­je na­to­miast, że u osób z za­awan­so­wa­ną po­sta­cią PO­ChP czę­sto wy­stę­pu­ją roz­strze­nie oskrze­li. ³⁸ Prze­wle­kłe za­ka­że­nia są waż­nym czyn­ni­kiem w mu­ko­wi­scy­do­zie i w roz­strze­niach oskrze­li nie­zwią­za­nych z mu­ko­wi­scy­do­zą. Ob­ser­wa­cje te po­twier­dza­ją te­zę, że prze­wle­kłe, nie­zbyt na­si­lo­ne za­ka­że­nia w PO­ChP mo­gą po­gar­szać prze­bieg cho­ro­by praw­do­po­dob­nie przez de­struk­cję dróg od­de­cho­wych i two­rze­nie roz­strzeni oskrze­li.

Ry­ci­na 3. Hi­po­te­za błęd­ne­go ko­ła za­ka­że­nia i za­pa­le­nia w PO­ChP

Inne przewlekłe zakażenia

Wraz ze wzro­stem za­awan­so­wa­nia ob­tu­ra­cji w PO­ChP czę­ściej do­cho­dzi do ko­lo­ni­za­cji przez Chla­my­do­phi­la pneu­mo­niae i Pneu­mo­cy­stis ji­ro­ve­ci. ^{39, 40} Zna­cze­nie te­go zja­wi­ska jest obec­nie ba­da­ne. Pa­cjen­ci za­ka­że­ni HIV są bar­dziej po­dat­ni na roz­wój ro­ze­dmy niż oso­by nie­za­ka­żo­ne, a za­ka­że­nia pneu­mo­cy­sto­zo­we w in­try­gu­ją­cy spo­sób wią­żą te dwie cho­ro­by. ⁴¹ Uta­jo­ne za­ka­że­nia ade­no­wi­ru­sa­mi, częst­sze u cho­rych na PO­ChP niż u osób, u któ­rych nie wy­stę­pu­ją cho­ro­by płuc, mo­gły­by rów­nież uczest­ni­czyć w pa­to­ge­ne­zie PO­ChP przez na­si­le­nie re­ak­cji za­pal­nej na dym ty­to­nio­wy. ⁴²

Mechanizmy przewlekłego zakażenia w PO­ChP

Okre­śla­jąc czę­stość wy­stę­po­wa­nia prze­wle­kłych za­ka­żeń w PO­ChP na pod­sta­wie wy­ni­ków ru­ty­no­wych ho­dow­li bak­te­rii uzy­ska­nych z pró­bek plwo­ci­ny lub bron­cho­sko­po­wych po­płu­czyn oskrze­lo­wo­-pę­che­rzy­ko­wych, na­le­ży li­czyć się z moż­li­wo­ścią nie­do­sza­co­wa­nia. ^{10, 29} Obec­ność H. in­flu­en­zae w świe­tle dróg od­de­cho­wych (plwo­ci­nie), na­błon­ku oskrze­li i we­wnątrz­ko­mór­ko­wo w pod­na­błon­ko­wych ma­kro­fa­gach zi­den­ty­fi­ko­wa­no za po­mo­cą in­nych niż ho­dow­la me­tod. ^{4, 29} Nie wia­do­mo, czy u cho­rych na PO­ChP H. in­flu­en­zae i P. aeru­gi­no­sa two­rzą bio­fim, jak w przy­pad­ku cho­rych na mu­ko­wi­scy­do­zę. ⁴³

Niewoiste mechanizmy obronne w płucach

Za utrzy­my­wa­nie ja­ło­we­go śro­do­wi­ska w zdro­wych płu­cach od­po­wia­da­ją nieswoiste me­cha­ni­zmy obron­ne, któ­re ce­chu­ją zło­żo­ność i wysoka aktywność (ryc. 2). Ist­nie­je kil­ka ro­dza­jów dys­funk­cji nieswoistych me­cha­ni­zmów obron­nych w prze­bie­gu PO­ChP. Naj­waż­niej­szym z nich jest praw­do­po­dob­nie upo­śle­dze­nie trans­por­tu ślu­zo­wo­-rzę­sko­we­go, któ­ry to de­fekt wy­stę­pu­je po­wszech­nie, choć ze zmiennym nasileniem u pa­la­czy ty­to­niu o umiar­ko­wa­nym i cięż­kim stop­niu uza­leż­nie­nia. Płyn­na wy­ściół­ka dróg od­de­cho­wych jest bo­ga­ta w en­do­gen­ne biał­ka o dzia­ła­niu prze­ciw­bak­te­ryj­nym, m.in. biał­ko ka­tio­no­we i ko­lek­ty­ny. Nie­któ­re z tych bia­łek peł­nią waż­ną funk­cję im­mu­no­re­gu­la­cyj­ną. U pa­la­czy ty­to­niu stę­że­nia bia­łek sur­fak­tan­tu A i D zmniej­sza­ją się, a zja­wi­sko to na­si­la się w przy­pad­ku współ­ist­nie­ją­cej ro­ze­dmy. ⁴⁴ Za­ob­ser­wo­wa­no rów­nież zwią­zek czę­stych za­ostrzeń z nie­do­bo­ra­mi li­zo­zy­mu w śli­nie i wy­dzie­la­ne­go przez leu­ko­cy­ty in­hi­bi­to­ra pro­te­az. ^{45, 46}

Ry­ci­na 4. Ry­ci­na 4. Al­go­rytm an­ty­bio­ty­ko­te­ra­pii u pa­cjen­tów z na­głym za­ostrza­niem PO­ChP

Klu­czo­wą ro­lę w obro­nie przed czą­stecz­ka­mi i drob­no­ustro­ja­mi, któ­re do­sta­ły się do ukła­du od­de­cho­we­go, od­gry­wa­ją ma­kro­fa­gi pę­che­rzy­ko­we. Za­ob­ser­wo­wa­no, że w PO­ChP ma­kro­fa­gi wy­ka­zu­ją osła­bio­ną zdol­ność do fa­go­cy­to­zy H. in­flu­en­zae i są nad­mier­nie ak­tyw­ne wo­bec an­ty­ge­nów tej bak­te­rii. ^{47, 48} Istot­nym ele­men­tem nieswoistych me­cha­ni­zmów obron­nych płuc są ko­mór­ki na­błon­ka dróg od­de­cho­wych. Sta­no­wią nie tyl­ko fi­zycz­ną ba­rie­rę, ale wraz z ma­kro­fa­ga­mi płuc­ny­mi są czyn­ni­ka­mi or­ga­ni­zu­ją­cy­mi re­ak­cję obron­ną go­spo­da­rza. Opi­sa­no zja­wi­sko na­si­lo­ne­go przy­le­ga­nia bak­te­rii do ko­mó­rek na­błon­ka czę­ści ust­nej gar­dła u pa­la­czy i cho­rych na PO­ChP ze skłon­no­ścią do za­ostrzeń. ⁴⁹ Nie wia­do­mo, czy zja­wi­sko to do­ty­czy rów­nież dol­nych dróg od­de­cho­wych.

Nieswoisty układ od­por­no­ścio­wy ja­ko pierw­szy re­agu­je na po­ja­wie­nie się bak­te­rii w dro­gach od­de­cho­wych. Ze­staw róż­no­rod­nych bia­łek re­cep­to­ro­wych go­spo­da­rza, zwa­nych re­cep­to­ra­mi roz­po­zna­ją­cy­mi wzor­ce (pat­tern­-re­co­gni­tion re­cep­tors), ini­cju­je roz­wój nie­swo­istej re­ak­cji za­pal­nej na drob­no­ustro­je dzię­ki zróż­ni­co­wa­nym mo­le­ku­łom, któ­re wy­biór­czo roz­po­zna­ją pa­to­ge­ny (tab. 2). Klu­czo­wą ro­lę w obro­nie go­spo­da­rza przed bak­te­ryj­ny­mi za­ka­że­nia­mi dróg od­de­cho­wych od­gry­wa­ją re­cep­to­ry Toll­-po­dob­ne, re­cep­to­ry NOD (nuc­le­oti­de­-bin­ding oli­go­me­ri­za­tion do­ma­in pro­te­ins – domena oligomeryzacji wiążąca nukleotyd) i in­ne biał­ka re­cep­to­ro­we, któ­re ak­ty­wu­ją róż­ne ścież­ki sy­gna­ło­we. ^{50, 51} U pa­la­czy i cho­rych na PO­ChP ob­ser­wu­je się zmniej­sze­nie eks­pre­sji TLR­-2 na ma­kro­fa­gach pę­che­rzy­ko­wych, a w cięż­kim PO­ChP zmniej­sze­nie eks­pre­sji TLR­-4 na ko­mór­kach na­błon­ka ja­my no­so­wej i tcha­wi­cy. ^{52, 53} Ją­dro­wy czyn­nik κB (NF­-κB) jest jed­nym z kil­ku czyn­ni­ków trans­kryp­cyj­nych re­gu­lu­ją­cych du­żą licz­bę ge­nów, włą­cza­jąc ge­ny ko­du­ją­ce cy­to­ki­ny, che­mo­ki­ny i in­ne me­dia­to­ry za­pa­le­nia, któ­rych eks­pre­sja wzra­sta w PO­ChP. ^{54, 55} An­ty­ge­ny bak­te­ryj­ne w ukła­dzie od­de­cho­wym ak­ty­wu­ją rów­nież in­ne, po­za NF­-κB, ścież­ki sy­gna­ło­we, w tym trans­for­mu­ją­cy czyn­nik wzro­stu β (TGFβ), Smad, ak­ty­wo­wa­ną mio­ge­nem ki­na­zę p38 i ki­na­zę fos­fa­ty­dy­lo­ino­zy­to­lu 3 (tab. 2). ⁵⁶

Po­za ak­ty­wa­cją ście­żek sy­gna­ło­wych wy­zwa­la­ją­cych nieswoistą re­ak­cję za­pal­ną bak­te­ryj­ne li­gan­dy, ta­kie jak P6 H. in­flu­en­zae, ak­ty­wu­ją ścież­ki pro­wa­dzą­ce do zwięk­szo­nej trans­kryp­cji ge­nów ko­du­ją­cych mu­cy­nę. ⁵⁷ W ten spo­sób li­gan­dy bak­te­rii ak­ty­wu­ją ścież­ki sy­gna­ło­we uczest­ni­czą­ce za­rów­no w obron­nej re­ak­cji za­pal­nej, jak i w pa­to­ge­ne­zie PO­ChP, w wy­ni­ku in­du­ko­wa­nia za­pa­le­nia dróg od­de­cho­wych i na­si­le­nia wy­twa­rza­nia mu­cy­ny.

Błędne koło

W wy­ni­ku upo­śle­dze­nia nie­swo­istych me­cha­ni­zmów obron­nych płuc na­stę­pu­je roz­wój za­ka­żeń dol­nych dróg od­de­cho­wych. Pa­to­ge­ny ukła­du od­de­cho­we­go, przez dal­sze upo­śle­dza­nie nie­swo­istych me­cha­ni­zmów obron­nych, po­wo­du­ją z ko­lei utrzy­my­wa­nie się prze­wle­kłe­go za­ka­że­nia – po­wsta­je błęd­ne ko­ło (ryc. 3). Bak­te­rie H. in­flu­en­zae i P. aeru­gi­no­sa, któ­re są naj­częst­szy­mi pa­to­ge­na­mi prze­wle­kłych za­ka­żeń w PO­ChP, na­si­la­ją wy­dzie­la­nie ślu­zu, za­kłó­ca­ją pra­cę apa­ra­tu ślu­zo­wo­-rzę­sko­we­go i uszka­dza­ją na­bło­nek dróg od­de­cho­wych, cze­go wy­ni­kiem jest upo­śle­dze­nie kli­ren­su ślu­zo­wo­-rzę­sko­we­go. ⁵⁸ Skład­ni­ki bu­dul­co­we H. in­flu­en­zae, ta­kie jak li­po­oli­go­sa­cha­ry­dy i biał­ko P6, są sil­ny­mi ak­ty­wa­to­ra­mi me­dia­to­rów za­pal­nych w na­błon­ku dróg od­de­cho­wych i w pę­che­rzy­ko­wych ma­kro­fa­gach (tab. 2). ^{12, 59, 60} H. in­flu­en­zae in­du­ku­je śmierć neu­tro­fi­lów, a wie­lo­krot­na eks­po­zy­cja my­szy na li­zat H. in­flu­en­zae pro­wa­dzi do zmian pa­to­lo­gicz­nych, któ­re od­po­wia­da­ją PO­ChP. ^{61, 62}

Upo­śle­dze­nie nieswoistych me­cha­ni­zmów obron­nych płuc i in­te­rak­cje za­cho­dzą­ce po­mię­dzy go­spo­da­rzem a pa­to­ge­nem oraz wpływ tych czyn­ni­ków na roz­wój ostre­go i prze­wle­kłe­go za­pa­le­nia w PO­ChP to zja­wi­ska po­twier­dzo­ne i prze­ma­wia­ją­ce za hi­po­te­zą błęd­ne­go ko­ła. Wpływ in­du­ko­wa­ne­go za­ka­że­niem za­pa­le­nia na pro­gre­sję PO­ChP nie zo­stał jed­nak do­tych­czas jed­no­znacz­nie po­twier­dzo­ny.

Antybiotykoterapia w PO­ChP

An­ty­bio­ty­ko­te­ra­pia jest ko­rzyst­na w le­cze­niu umiar­ko­wa­nych i cięż­kich za­ostrzeń, szcze­gól­nie gdy jed­nym z ich ob­ja­wów jest rop­na plwo­ci­na. ⁶³ Z ba­dań ob­ser­wa­cyj­nych wy­ni­ka, że czyn­ni­ka­mi prze­po­wia­da­ją­cy­mi nie­ko­rzyst­ny kli­nicz­ny prze­bieg cho­ro­by po za­ostrze­niu są za­awan­so­wa­ny wiek, cięż­ka ob­tu­ra­cja oskrze­li i współ­wy­stę­po­wa­nie cho­rób ukła­du krą­że­nia. ⁶⁴ Wie­lu spe­cja­li­stów, w tym au­to­rzy, opo­wia­da­ją się za wie­lo­stop­nio­wym al­go­ryt­mem, uwzględ­nia­ją­cym te czyn­ni­ki ry­zy­ka. ^{65, 66} Pro­pa­gu­je on roz­waż­ne sto­so­wa­nie an­ty­bio­ty­ków, uwzględ­nia­nie roz­wo­ju opor­no­ści na nie oraz sub­op­ty­mal­ne­go efek­tu kli­nicz­ne­go. Al­go­ryt­mu te­go nie pod­da­no jed­nak pro­spek­tyw­nej wa­li­da­cji. Me­to­dę opar­tą na tych za­sa­dach ob­ra­zu­je ry­ci­na 4.

Ba­da­nia prze­pro­wa­dzo­ne przed 1970 r. wy­ka­zy­wa­ły nie­wiel­ką ko­rzyść ze sto­so­wa­nia an­ty­bio­ty­ków w pro­fi­lak­ty­ce za­ostrzeń PO­ChP. ⁶⁷ Po uwzględ­nie­niu moż­li­wo­ści roz­wo­ju opor­no­ści oraz wy­stą­pie­nia dzia­łań nie­po­żą­da­nych zwią­za­nych z prze­wle­kłym przyj­mo­wa­niem an­ty­bio­ty­ków ko­rzy­ści te wy­da­ją się i tak prze­ce­nio­ne. W pro­wa­dzo­nych obec­nie ba­da­niach po­now­nie oce­nia się, czy pul­sy an­ty­bio­ty­ko­te­ra­pii lub prze­ciw­za­pal­ne wła­ści­wo­ści nie­któ­rych an­ty­bio­ty­ków, np. ma­kro­li­dów, mo­gą być ko­rzyst­ne w pro­fi­lak­ty­ce za­ostrzeń (do­stęp­ne na Ci­lin­cal­Trials.gov nu­me­ry NCT00739648, NCT00473460 i NCT00325897). Wy­ni­ki tych ba­dań kli­nicz­nych da­dzą od­po­wiedź, czy w wy­bra­nych gru­pach pa­cjen­tów z PO­ChP ta­ka pro­fi­lak­ty­ka po­win­na być sto­so­wa­na.

Przyszłe kierunki badań

Pro­blem in­te­rak­cji po­mię­dzy czyn­ni­ka­mi śro­do­wi­sko­wy­mi, wi­ru­sa­mi i bak­te­ria­mi w pa­to­ge­ne­zie za­ostrzeń PO­ChP wy­ma­ga dal­szych ba­dań. Two­rze­nie od­po­wied­nich mo­de­li zwie­rzę­cych, ba­da­nia nad prak­tycz­nym zna­cze­niem do­tych­cza­so­wych od­kryć oraz dal­sze ba­da­nia pod­sta­wo­we nad me­cha­ni­zma­mi i na­stęp­stwa­mi zja­wisk okre­śla­nych mia­nem błęd­ne­go ko­ła do­star­czą no­wych in­for­ma­cji na te­mat ro­li za­ka­że­nia w PO­ChP. Trwa­ją ba­da­nia nad no­wy­mi, in­te­re­su­ją­cy­mi me­to­da­mi te­ra­peu­tycz­ny­mi, ta­ki­mi jak pod­no­sze­nie lub mo­du­la­cja wro­dzo­nej i na­by­tej od­por­no­ści oraz swo­iste te­ra­pie prze­ciw drob­no­ustro­jom.