Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: epidemiologia, historia naturalna i możliwości terapeutyczne

(przewlekłe WZW B) jest definiowane jako utrzymywanie się antygenemii HBs (HBsAg – antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B) przez co najmniej 6 miesięcy po zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).

Wiremia HBV lub ładunek wirusa (viral load) jest pomiarem stężenia we krwi HBV-DNA wyrażanego w j.m./ml lub kopiach/ml i jest wskaźnikiem potencjału replikacyjnego HBV, zwykle związanego z ryzykiem powikłań, w tym niewydolności wątroby i raka wątrobowokomórkowego. Stężenie HBV-DNA zmniejsza się w wyniku skutecznego leczenia przeciwwirusowego.

Antygen powierzchniowy wirusa HBV (HBsAg) jest białkiem wirusa wykrywalnym we krwi w ostrym i przewlekłym zakażeniu HBV.

Serokonwersja w układzie HBs ma miejsce, jeśli u chorego HBsAg(+) dochodzi do zaniku HBsAg i pojawienia się przeciwciał anty-HBs. Serokonwersja w układzie „s” oznacza zakończenie procesów związanych z przewlekłym zakażaniem.

Antygen „e” zapalenia wątroby HBV (HBeAg) jest wskaźnikiem replikacji wirusa, chociaż znane są postacie wirusa niewytwarzające tego antygenu i powodujące HBe(–) zapalenie wątroby. Aktywne zakażenie dzieli się więc na HBe(+) i HBe(–) w zależności od zdolności wirusa do sekrecji HBeAg.

Zapalenie wątroby HBe(–) jest postacią zakażenia, w którym nie dochodzi do uwalniania przez zainfekowane komórki antygenu HBe. Chorzy są od początku zakażeni mutantem HBe(–) wirusa lub mutacja może pojawić się u zakażonych szczepem HBe(+).

Serokonwersja HBe ma miejsce, jeśli u chorych HBeAg(+) pojawiają się przeciwciała przeciw antygenowi „e”, a sam HBeAg we krwi zanika. Po serokonwersji choroba wchodzi w stadium nieaktywnego nosicielstwa, jeśli stężenie HBV-DNA we krwi jest niewykrywalne lub mniejsze niż 2000 j.m./ml. Po serokonwersji większość osób pozostaje w stadium nieaktywnego nosicielstwa (okres nadzoru immunologicznego). Pojawienie się wzrostu wiremii HBV-DNA i okresowego wzrostu aktywności transaminaz wskazuje na obecność szczepu HBeAg(–) wirusa (okres ucieczki immunologicznej). W tej fazie choroba ma charakter postępujący i prowadzi do marskości wątroby.

Zakażenie utajone HBsAg(–) to stan, w którym HBV-DNA jest najczęściej niewykrywalne w surowicy, choć obecne w wątrobie. W surowicy są obecne przeciwciała anty-HBc. Stan immunosupresji może doprowadzić do wznowy replikacji wirusa.

Wprowadzenie

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, wywołane zakażeniem HBV, należy – oprócz wirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW C) – do najczęstszych przewlekłych chorób zakaźnych. Szacuje się, że na świecie zakażonych HBV jest 350-400 mln ludzi. W ciągu roku z powodu zakażenia HBV umiera na świecie od 600 tys. do 1,2 mln osób, co sprawia, że przewlekłe WZW B jest dziesiątą przyczyną zgonów. ¹

W krajach o niskiej zapadalności, do których należy obecnie Polska, moment zakażenia HBV można ustalić na podstawie objawów ostrego zapalenia wątroby tylko u 30-50% chorych. U pozostałych chorych zakażenie przebiega skąpoobjawowo lub bez żadnych objawów. Przewlekłe WZW B rozwija się u nie więcej niż 10-20% zakażonych HBV. Ostre zapalenie wątroby może nie dawać żadnych objawów lub powodować uczucie osłabienia, najczęściej niekojarzonego z chorobą wątroby. ² Objawy kliniczne pojawiają się na ogół dopiero w okresie dekompensacji marskości wątroby lub są wyrazem pozawątrobowej manifestacji zakażenia HBV. Choroby pozawątrobowe są związane z krążącymi kompleksami immunologicznymi i występują u 10-20% chorych z przewlekłym WZW B. Należą do nich głównie: guzkowe zapalenie tętnic, kłębuszkowe zapalenie nerek oraz niedokrwistość aplastyczna. U niektórych chorych zaostrzenie przewlekłego WZW B może naśladować ostre zapalenie wątroby lub przybierać postać ostrej niewydolności tego narządu. Podczas zaostrzeń obserwuje się czasem wzrost aktywności transaminaz powyżej 1000 j.m./l, a stężenie α-fetoproteiny może przekraczać 1000 ng/ml. ³

Marskość wątroby rozpoznaje się u 8-20% osób nieleczonych po 5 latach trwania przewlekłego WZW B. Ponadto wszyscy zakażeni tym wirusem (karcynogen) są narażeni na rozwój raka wątrobowokomórkowego, zarówno ci z marskością (roczne ryzyko 2,2% u chorych z marskością wyrównaną i do 10% z marskością niewyrównaną), jak i bez marskości wątroby (roczne ryzyko około 0,1%). Rak występuje najczęściej u mężczyzn powyżej 45 r.ż.

Epidemiologia

Wirus HBV należy do rodziny Hepadnaviridae. Cykl życiowy HBV jest złożony, wymaga wielu enzymów gospodarza. Do powielania swojego DNA wirus używa mechanizmu odwrotnej transkrypcji, podczas gdy inne wirusy DNA przepisują swój materiał bezpośrednio na DNA. Metodą sekwencjonowania potwierdzono istnienie 8 genotypów wirusa (A-H). W Polsce dominującymi genotypami są A i D. ⁴

W zależności od częstości występowania zakażeń HBV wyróżnia się regiony o wysokiej, średniej i niskiej zachorowalności. Największą częstość infekcji HBV obserwuje się w krajach azjatyckich i afrykańskich, w których do zakażenia dochodzi najczęściej w okresie okołoporodowym lub we wczesnym dzieciństwie. W tych krajach HBV odgrywa też najważniejszą rolę w epidemii raka wątrobowokomórkowego. W krajach o niskiej zachorowalności źródłem zakażeń są kontakty seksualne oraz igły i strzykawki wielokrotnego użytku stosowane przez osoby uzależnione od środków odurzających. Z tego względu do zakażeń HBV w tych krajach dochodzi głównie u młodocianych i osób dorosłych. W krajach o pośredniej charakterystyce epidemiologicznej istnieje wiele źródeł zakażenia i oprócz wymienionych istotny udział przypada zakażeniom nabywanym w placówkach medycznych, gabinetach kosmetycznych i gospodarstwach domowych.

Częstość zakażeń HBV w poszczególnych krajach europejskich nie jest dobrze znana. Główną przeszkodą w poznaniu rzeczywistych rozmiarów problemu jest udział w badaniach epidemiologicznych wyselekcjonowanych populacji, np. krwiodawców lub pacjentów zakładów leczniczych. Nawet w USA, gdzie prowadzi się szeroko zakrojone badania populacyjne, występowanie zakażenia HBV ocenia się w szerokich granicach od 700 tys. do 2 mln ludzi. ⁵ W największym badaniu populacyjnym National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) częstość występowania antygenemii HBs w latach 1999-2006 wynosiła 0,27%, jednak w badaniu tym brało udział tylko niewielu imigrantów z Azji, wśród których częstość zakażenia HBV sięga 10%.

Większość zakażonych jest nieświadoma faktu istnienia u nich infekcji HBV w momencie wykrycia antygenu HBs. ⁶ Ważną rolę w wykrywaniu zakażeń HBV odgrywa obowiązek wykonywania testów z krwi na obecność HBsAg u kobiet ciężarnych, co pozwala na stosowanie w przypadku wyniku pozytywnego biernej i czynnej profilaktyki zakażenia HBV u noworodków. Innymi metodami ograniczania zasięgu infekcji HBV jest profilaktyka poekspozycyjna oraz programy szczepień dorosłych o zwiększonym ryzyku zakażenia HBV.

Aktualnie zdecydowana większość pacjentów zakażonych HBV należy do grupy HBeAg(–). We francuskich szpitalach uniwersyteckich odsetek pacjentów HBeAg(–) wśród całej populacji zakażonej wynosił w 1994 roku 22,1%, a w 2006 roku już 72%. ^{7, 8} Główną przyczyną przesunięcia serologicznego w kierunku przypadków HBeAg(–) jest efekt kohorty, dotyczący zwiększającego się udziału w zakażonej populacji osób w wieku dojrzałym, które przebyły już samoistną lub indukowaną lekami serokonwersję HBe. Wskutek programu obowiązkowych szczepień udział dzieci w populacji zakażonej znacznie się zmniejszył.

Polska należy obecnie do krajów o niskiej zapadalności na ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B. Po wprowadzeniu szczepień i upowszechnieniu sprzętu jednorazowego użytku nastąpił w naszym kraju znaczący spadek liczby nowych zakażeń. Współczynnik zapadalności lub raczej wykrywalności wirusowego zapalenia wątroby typu B w latach 80. ubiegłego wieku wynosił 42-45/100 tys. mieszkańców, a w 2008 r. 3,51/100 tys. ⁹ W ostatnich latach zachorowania ostre stanowią mniej niż 20% wszystkich wykrytych przypadków zakażeń HBV. Polskie badania wskazują na występowanie zakażenia u około 1% populacji. W badaniu PolSenior obejmującym osoby po 65 r.ż. częstość występowania HBsAg wynosiła 1,16% i była niezależna od płci. ⁶

Historia naturalna

Historia naturalna przewlekłego WZW B u poszczególnych chorych jest mało przewidywalna, ponieważ jest ona wynikiem interakcji pomiędzy aktywnością replikacyjną wirusa i reaktywnością immunologiczną gospodarza. Czynnikami mającymi wpływ na równowagę między tymi zjawiskami są wiek, płeć, spożywanie alkoholu oraz koinfekcje wirusem δ, HCV lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Losy chorego z przewlekłym WZW B zależą od aktywności procesu zapalno-martwiczego w wątrobie, częstości zaostrzeń choroby oraz wieku, w którym wystąpiła eliminacja HBe. Wczesne wygaśnięcie replikacji HBV jest korzystnym czynnikiem prognostycznym.

Historię naturalną zakażenia HBV przedstawiono schematycznie na rycinie 1.

Rycina 1. Schemat historii naturalnej zakażenia HBV. Ryzyko postępującego włóknienia i marskości wątroby istnieje wyłącznie w fazie aktywności i ucieczki immunologicznej. Tylko w tych fazach należy chorego kwalifikować do leczenia przeciwwirusowego.

W zależności od reaktywności układu immunologicznego gospodarza wyróżnia się okresy tolerancji immunologicznej, aktywności immunologicznej oraz tzw. nieaktywnego nosicielstwa. W pierwszej i trzeciej fazie wartości transaminaz są prawidłowe, a obraz histopatologiczny wątroby nie przedstawia aktywności zapalnej (chorzy w tych okresach nie wymagają leczenia). Fazy te odróżnia poziom wiremii, który w okresie tolerancji immunologicznej jest wysoki z towarzyszącą antygenemią HBe, natomiast w stadium nieaktywnego nosicielstwa poziom wiremii jest niski, a HBeAg nieobecny.

Mechanizmy tolerancji immunologicznej u osób zakażonych HBV we wczesnym dzieciństwie są słabo poznane. W tym okresie skuteczność interferonu jest znikoma, podobnie jak szanse na samoistną eliminację HBeAg. Młode matki zakażone HBV stanowią w okresie immunotolerancji ważne źródło transmisji wertykalnej wirusa z powodu wysokiego poziomu wiremii. Po kilku lub kilkunastu latach tolerancji immunologicznej większość osób, zwykle przed ukończeniem 30 r.ż., wchodzi w fazę immunologicznej aktywności, charakteryzującą się w obrębie wątroby reakcją zapalno-martwiczą z towarzyszącą hipertransaminazemią. W tej fazie choroby szanse na samoistną eliminację HBeAg wynoszą 10-20% rocznie. Około 25% zakażonych HBV w okresie dzieciństwa umiera w wieku dojrzałym z powodu powikłań marskości wątroby lub raka wątrobowokomórkowego.

U osób zakażonych HBV w okresie wieku dojrzałego choroba rozpoczyna się od fazy aktywności immunologicznej, a czas do serokonwersji HBe wynosi od kilku tygodni do kilkunastu lat. Serokonwersję najczęściej, ale nie zawsze, poprzedza wzrost poziomu wiremii z następczym zwiększeniem aktywności transaminaz we krwi. U części pacjentów serokonwersja HBe poprzedzona jest wieloma zaostrzeniami przewlekłego WZW B, które są nieskutecznymi próbami immunologicznego klirensu wirusa (abortive immune clearances). Podczas zaostrzenia wiremia HBV-DNA zmniejsza się, czasem poniżej progu jej wykrywalności. Większość zaostrzeń nie daje objawów klinicznych, lecz niektóre bywają przyczyną ogólnego osłabienia, utraty łaknienia i zażółcenia skóry. Z nieznanych powodów zaostrzenie przewlekłego WZW B częściej występuje u mężczyzn niż u kobiet. ¹⁰ U chorych z nierozpoznanym przewlekłym WZW B zaostrzenie jest mylone z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby, tym bardziej że towarzyszy mu również wzrost stężenia przeciwciał anty-HBc w klasie IgM. U małego odsetka pacjentów zaostrzenie przewlekłego WZW B przybiera postać kliniczną niewydolności wątroby, co zdarza się zwykle na etapie marskości lub zaawansowanego włóknienia wątroby. W okresach zaostrzeń nie należy stosować interferonu, ponieważ lek ten z powodu aktywacji układu immunologicznego gospodarza może prowadzić do niebezpiecznego dla życia rzutu martwiczego wątroby.

Po serokonwersji HBe [HBe(–), anty-HBe(+)] możliwych jest kilka scenariuszy. Najczęściej pacjent staje się tzw. nieaktywnym nosicielem, który nie jest świadomy choroby, a aktywności transaminaz są u niego prawidłowe. Drugą możliwością jest utrzymywanie się u pacjentów HBeAg(–) stanu minimalnej aktywności immunologicznej z replikacją wirusa i okresowymi wzrostami wartości transaminaz. Za stan ten odpowiada pojawienie się zmutowanych wirionów niewytwarzających antygenu HBe. Ucieczka immunologiczna tego mutanta odpowiada za okresowe zaostrzenia przewlekłego WZW B bez antygenemii HBe (HBe-ujemne zapalenie wątroby), czemu towarzyszy postęp włóknienia w wątrobie. W jeszcze innym scenariuszu u nieaktywnego nosiciela, po różnie długim okresie zacisza choroby, następuje nawrót zapalenia wątroby z pojawieniem się HBeAg i zwiększonej aktywności transaminaz. Zjawisko to oznacza reaktywację replikacji HBV. Z powodu nieprzewidywalności przebiegu choroby u pacjentów znajdujących się w fazie nieaktywnego nosicielstwa należy oznaczać aktywności transaminaz co 6-12 miesięcy. U chorych zakażonych HBV nawet minimalne wzrosty aktywności transaminaz mogą oznaczać wątrobową reakcję zapalną i postępujące włóknienie wątroby, prowadzące do marskości i raka pierwotnego tego narządu (tzw. aktywne nosicielstwo HBsAg). Postęp choroby wątroby jest zawsze związany z istotnym wzrostem wiremii, której pomiar ma ważne znaczenie rokownicze. W ostatnim czasie podejmuje się próby wykorzystania ilościowego pomiaru HBsAg w celu oceny aktywności replikacyjnej wirusa. Mimo że metoda ta jest znacznie tańsza od ilościowej oceny HBV-DNA, na razie zbyt mało wiadomo o wszystkich czynnikach mających wpływ na stężenie surowicze HBsAg.

Czynnikami, które w badaniach prospektywnych miały znaczenie predykcyjne dla postępującego przebiegu choroby, są: obecność HBeAg, a u pacjentów HBeAg(–) – wiremia HBV-DNA >2000 j.m./ml oraz stężenie HBs >1000 j.m./ml. ^{11, 12, 13} Innymi czynnikami decydującymi o przeżywalności chorych są: stężenie albumin i bilirubiny, liczba płytek krwi oraz wielkość śledziony, a więc parametry ilustrujące zaawansowanie niewydolności metabolicznej wątroby i stopień nadciśnienia wrotnego. Zahamowanie replikacji wirusa wskutek serokonwersji HBe nawet na etapie niewyrównanej marskości może przynosić korzystne skutki kliniczne. Pojawienie się serokonwersji na etapie wyrównanej marskości zmniejsza ponad dwukrotnie prawdopodobieństwo zgonu w 5-letniej obserwacji. ¹² W badaniu kohortowym przeprowadzonym na Tajwanie (REVEAL HBV – The Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer-Hepatitis B Virus) rozwój marskości wątroby podczas nadzoru trwającego średnio 11 lat wahał się od 4,5% u chorych z wiremią HBV-DNA na początku obserwacji poniżej 300 kopii wirusa/ml do 36% u chorych z wiremią powyżej 1 mln kopii/ml. Wysoki poziom wiremii był również niezależnym czynnikiem predykcyjnym rozwoju raka wątrobowokomórkowego. ¹⁵

Czynniki jatrogenne (leki immunosupresyjne, chemioterapia)

Niekorzystne zmiany w przebiegu przewlekłego WZW B są spowodowane czynnikami jatrogennymi, czyli stosowaniem chemioterapii przeciwnowotworowej i leczeniem immunosupresyjnym (zwłaszcza przeciwciałami anty-TNF-α). Do zaostrzenia choroby wątroby może także prowadzić nagłe odstawienie glikokortykosteroidów lub analogów nukleotydowych/nukleozydowych oraz trójlekowa terapia antyretrowirusowa (HAART – highly active antiretroviral therapy) u osób zakażonych HIV, zwłaszcza w okresie przywrócenia immunogenności. Zaostrzenie przewlekłego WZW B jest wynikiem wzrostu poziomu wiremii lub zwiększonej immunoreaktywności gospodarza, czyli występuje ono często po odstawieniu leków immunosupresyjnych w okresie powrotu czynności limfocytów.

Prawdopodobieństwo wystąpienia zaostrzenia/reaktywacji choroby w zależności od okoliczności klinicznych i markerów serologicznych infekcji HBV przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Ryzyko reaktywacji zakażenia HBV w zależności od rodzaju immunosupresji i serologicznego profilu chorych

Grupą szczególnego ryzyka są pacjenci z wysokim poziomem wiremii, płci męskiej, zażywający glikokortykosteroidy lub rytuksymab oraz cierpiący na choroby rozrostowe układu krwiotwórczego i poddawani terapii przygotowującej do transplantacji szpiku kostnego. O wiele mniej oczywisty jest stopień zagrożenia wznową replikacji HBV u chorych HBs(–) i HBe(–), którzy mają wykładniki serologiczne wyłącznie przebytego zakażenia HBV (obecne przeciwciała anty-HBc).

Metody oceny stopnia włóknienia wątroby

Złotym standardem oceny stopnia włóknienia wątrobowego jest biopsja wątroby. Badanie to nie jest jednak pozbawione wad, do których należy mała objętość pozyskiwanego materiału oraz trudna do pominięcia arbitralność oceny badającego. Ponadto biopsja wątroby jest badaniem inwazyjnym, mało popularnym wśród pacjentów, nieodpowiednim do prowadzenia badań przesiewowych lub monitorowania efektów leczenia chorób wątroby. W ostatnim czasie obserwuje się intensywne poszukiwania nieinwazyjnych badań oceniających stopień włóknienia wątroby. W kręgu zainteresowania znajdują się testy serologiczne oceniające w sposób pośredni lub bezpośredni proces tworzenia macierzy łącznotkankowej (np. Fibrotest, FIB-4, ELF), posługujące się stężeniami surowiczymi prostych i bardziej wyszukanych wskaźników biochemicznych, oraz metody elastometrii ultrasonograficznej lub rezonansu magnetycznego. Aktualnie dostępne są 3 techniki ilościowego pomiaru elastyczności tkanek oparte na ocenie szybkości rozchodzenia się fal ultrasonograficznych. Pierwszym urządzeniem służącym do oceny włóknienia był FibroScan, wprowadzony na rynek przez francuską firmę Echosens w 2003 roku. Urządzenie to oparte na jednowymiarowej elastografii (transient elastography) rejestruje reakcje tkanki wątrobowej o objętości 4 cm ³ na impulsy wysyłane przez wibrującą głowicę. Wadą metody jest brak możliwości podglądu miejsca dokonywanego pomiaru. W drugim przypadku, w metodzie ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse), ocenia się ex post szybkość propagacji fal poprzecznych powstałych w wyniku działania silnego impulsu akustycznego zogniskowanego w wybranym obszarze wątroby. Pomiar wiąże się z jednorazową emisją znacznej ilości energii, co ogranicza badanie w czasie i zakresie badanego obszaru z powodu możliwości przegrzania głowicy, a także tkanek pacjenta. Trzecią techniką elastograficzną jest obrazowanie Shear Wave Elastography (SWE), które pozwala na ilościową, dwuwymiarową ocenę sztywności wątroby w czasie rzeczywistym w połączeniu z klasycznym obrazowaniem ultrasonograficznym. Metoda SWE, której istotą jest generacja fali zaaplikowanej dla konkretnego miejsca, została zwalidowana w pomiarach sztywności guzów piersi, guzków tarczycy i gruczołu krokowego.

Prawidłowe aktywności transaminaz nie wykluczają istotnego włóknienia w wątrobie, dlatego zastosowanie elastometrii całkowicie zmienia podejście do decyzji o wykonaniu biopsji wątroby i kwalifikacji do leczenia przeciwwirusowego u chorych HBe(–). U pacjentów niekwalifikowanych do leczenia przeciwwirusowego zaleca się wykonywanie elastometrii w odstępach 12-miesięcznych w celu monitorowania przebiegu choroby. Według ostatnich wytycznych National Institute for Health and Care Excellence (NICE) chorzy z wynikiem badania elastometrycznego ≥11 kPa kwalifikują się do leczenia przeciwwirusowego bez biopsji wątroby, ponieważ taki wynik jednoznacznie wskazuje na marskość wątroby. ¹⁶ Z biopsji wątroby można też zrezygnować u pacjentów z wynikiem <6 kPa, którzy mają ponadto prawidłową aktywność transaminaz (AlAT <30 j.m./l u mężczyzn oraz <19 j.m./l u kobiet w 2 badaniach wykonanych w odstępie 3 miesięcy) i poziom wiremii niższy niż 2000 j.m./ml, bo wyniki te przemawiają za chorobą wątroby niewymagającą leczenia z powodu nikłego zaawansowania zmian. Biopsję wątroby proponuje się jednak chorym z niską wartością odczytu elastometrycznego, których poziom wiremii przekracza 2000 j.m./ml. Biopsję należy rozważać również u osób z prawidłowymi aktywnościami transaminaz i wynikiem pomiaru elastometrycznego w granicach 6-10 kPa, ponieważ wynik ten nie precyzuje dokładnie stopnia włóknienia.

Leczenie – ogólne zasady

Leczenie przeciwwirusowe w przewlekłym WZW B należy rozważać u każdego chorego, u którego stwierdzono antygen HBs, jednak na ostateczną decyzję o rozpoczęciu leczenia ma wpływ ocena wiremii oraz zawansowania włóknienia wątroby (biopsja, elastometria). Całkowita eliminacja z organizmu HBV jest prawdopodobnie nieosiągalna ze względu na jego postać przetrwalnikową, którą tworzy zamknięta, kolista nić DNA (cccDNA – covalently closed circular DNA). Ta forma wirusa stwarza również możliwość reaktywacji infekcji, np. w trakcie przeciwnowotworowej chemioterapii czy leczenia immunosupresyjnego. Ponadto genom wirusa integruje się z materiałem genetycznym gospodarza, co dodatkowo pobudza procesy onkogenetyczne.

Idealnym, lecz mało realistycznym celem terapii jest utrata antygenu HBs wraz z pojawieniem się przeciwciał anty-HBs. Sytuacja taka u chorych z przewlekłym WZW B występuje z częstością 0,5-2,1%/rok. ¹⁷ Znacznie łatwiej osiągalnym celem terapii jest trwała supresja wiremii HBV, która istotnie zmniejsza ryzyko postępu choroby, rozwoju marskości i niewydolności narządu oraz rozwoju raka wątrobowokomórkowego. Osiągniecie trwałej supresji aktywności replikacyjnej wirusa łączy się też z wydłużeniem i poprawą jakości życia, a także ograniczeniem rozprzestrzeniania się wirusa w populacji.

Odpowiedź na leczenie może być oceniana w aspekcie biochemicznym, serologicznym, wirusologicznym i histopatologicznym. Odpowiedź biochemiczna jest definiowana jako normalizacja aktywności transaminaz po zakończeniu leczenia. Prawidłowa aktywność transaminaz utrzymująca się do 2 lat po zakończeniu terapii pozwala stwierdzić trwałą odpowiedź biochemiczną. U chorych HBeAg(+) i HBeAg(–) za w pełni skuteczną odpowiedź serologiczną uznaje się utratę antygenu HBs wraz z pojawieniem się przeciwciał anty-HBs, natomiast u chorych HBeAg(+) skuteczność wyraża się utratą antygenu HBe z pojawieniem się przeciwciał anty-HBe. Definicja trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR – sustained virologic response) jest związana z oceną jakościową i ilościową materiału genetycznego wirusa we krwi (HBV-DNA), dokonaną metodą biologii molekularnej (PCR – polymerase chain reaction). Kryterium osiągnięcia SVR jest poziom wiremii niższy niż 2000 j.m./ml, w przypadku terapii peginterferonem (pegIFN) po 6 miesiącach, a w przypadku terapii analogami nukleotydowymi/nukleozydowymi (AN/N) po 12 miesiącach od zakończenia leczenia.

Kwalifikacja do terapii

Charakter przewlekłego WZW B z jego heterogennością i szerokim zakresem objawów klinicznych wymaga indywidualnego doboru metod leczenia.

Obecnie dostępne leki można podzielić na działające przeciwwirusowo pośrednio (interferony – IFN) oraz bezpośrednio, czyli analogi nukleozydowe (lamiwudyna, entekawir) i nukleotydowe (adefowir, tenofowir). Wskazania do terapii oparte są na ocenie trzech kryteriów: a) poziomu wiremii HBV, b) aktywności transaminazy alaninowej (AlAT) oraz c) stopnia uszkodzenia wątroby w ocenie histopatologicznej. Według wytycznych European Association for the Study of the Liver (EASL) do terapii powinni być kwalifikowani chorzy z wiremią ≥2000 j.m./ml, aktywnością AlAT powyżej górnej granicy normy oraz włóknieniem wątroby ≥II stopnia według skali METAVIR lub aktywnością zapalną średniego lub dużego stopnia rozpoznanymi na podstawie histopatologicznej oceny bioptatu wątroby (ewentualnie akceptowanych badań nieinwazyjnych). ¹⁸ W zaleceniach Polskiej Grupy Ekspertów HBV podtrzymuje się te wytyczne, uściślając, że do rozpoczęcia terapii wystarczające jest spełnienie dwóch z trzech wymienionych kryteriów, przy czym warunkiem koniecznym jest oznaczenie wiremii. ¹⁹ Kwalifikacja do leczenia kobiet w wieku rozrodczym powinna obejmować informację o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji w trakcie stosowania leków przeciwwirusowych.

Odrębnej kwalifikacji do leczenia wymagają następujące grupy chorych:

1. Z marskością wątroby rozpoznaną klinicznie lub histopatologicznie. Tacy chorzy powinni otrzymać lek z grupy AN/N niezależnie od wartości wiremii i aktywności transaminaz. Pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby nie należy kwalifikować do terapii IFN ze względu na duże ryzyko pogorszenia stanu czynnościowego wątroby i wystąpienia powikłań infekcyjnych.

2. Z pozawątrobowymi objawami infekcji HBV (np. kłębuszkowe zapalenie nerek, guzkowe zapalenie tętnic, objawy skórne). Niektóre objawy pozawątrobowe mogą zanikać w trakcie zahamowania replikacji wirusa. Ze względu na brak jednoznacznych wytycznych wskazania do leczenia powinny być analizowane indywidualnie, a podstawą leczenia powinny być AN/N.

3. Znajdujący się w fazie immunotolerancji (wiremia ≥10 ⁷ j.m./ml i prawidłowa aktywność transaminaz). Biopsję można rozważyć u chorych powyżej 30 r.ż., z obciążającym wywiadem rodzinnym w kierunku raka pierwotnego lub marskości wątroby. W przypadku braku zmian w wątrobie leczenie nie powinno być podejmowane.

4. Zakwalifikowani do leczenia immunosupresyjnego, chemioterapii lub leczenia biologicznego. W tej grupie chorych konieczna jest profilaktyka reaktywacji infekcji spowodowanej supresją układu odpornościowego. Decyzja o leczeniu przeciwwirusowym jest niezależna od wielkości wiremii, aktywności AlAT i obrazu histopatologicznego wątroby. Wystarczającym kryterium kwalifikacyjnym jest wykazanie obecności HBsAg lub przeciwciał anty-HBc. Leczenie przeciwwirusowe powinno prowadzić się równolegle z terapią choroby podstawowej (optymalnie z pewnym wyprzedzeniem). Wybór leku stosowanego w celach profilaktycznych jest uzależniony od czasu trwania terapii choroby podstawowej. Może być nim lamiwudyna, jeśli czas leczenia immunosupresyjnego nie przekracza 6 miesięcy (małe ryzyko lekooporności) oraz tenofowir lub entekawir, jeśli planuje się dłuższą immunosupresję. Optymalny czas profilaktycznego leczenia przeciwwirusowego nie jest znany. W praktyce stosowanie leków przeciwwirusowych kontynuuje się przez co najmniej 6 miesięcy od zakończeniu chemioterapii oraz przez 12 miesięcy od odstawienia rytuksymabu, pod warunkiem uzyskania dwóch negatywnych wyników wiremii HBV-DNA oznaczonych metodą PCR.

5. Zakwalifikowani do przeszczepów narządowych lub komórek krwiotwórczych. Terapia przeciwwirusowa stosowana jest u wszystkich chorych z obecnością przeciwciał anty-HBc lub anty-HBs i prowadzi się ją praktycznie bezterminowo.

Schematy terapii

Lekiem I rzutu w przewlekłym WZW B, niezależnie od obecności antygenemii HBe, jest peginterferon α (peg IFN-α). W Polsce do leczenia przewlekłego WZW B zarejestrowany jest wyłącznie peginterferon α-2a. Terapia zaplanowana jest na okres 48 tygodni, ale jej długość uzależniona jest od oceny skuteczności dokonywanej po 24 tygodniach leczenia. Po uzyskaniu wczesnej odpowiedzi wirusologicznej (EVR – early virologic response), której wykładnikiem jest co najmniej 10-krotne zmniejszenie wiremii, leczenie kontynuuje się do 48 tygodnia, a w przypadku braku zadowalającej odpowiedzi wirusowej terapia zostaje przerwana. Za skuteczną uznaje się terapię, po której zakończeniu oraz 6 i 12 miesięcy później wiremia jest niewykrywalna lub utrzymuje się na niskim poziomie (<2000 j.m./ml), a u chorych HBeAg(+) wystąpi serokonwersja w układzie „e”. Terapia pegIFN wiąże się z 3-7% skutecznością w osiąganiu serokonwersji w układzie „s” w czasie leczenia oraz 8% i 20% prawdopodobieństwem wystąpienia tego zjawiska po 3 i 5 latach od zakończenia terapii. ¹⁸

Stosowanie IFN wiąże się z ryzykiem wystąpienia licznych działań niepożądanych (np. objawy rzekomogrypowe, zaburzenia nastroju, osłabienie, dyspepsja, zaburzenia funkcji tarczycy, choroby autoimmunologiczne, pancytopenia). Poza tym u wielu pacjentów występują przeciwwskazania do leczenia IFN, do których między innymi należą: niewyrównana marskość wątroby, choroby autoimmunologiczne, niewydolność krążenia lub niewyrównana cukrzyca.

W przypadku nieskuteczności lub nietolerancji IFN, a także występowania przeciwwskazań do stosowania tego leku sięga się po doustne AN/N, których działanie polega na blokowaniu polimerazy DNA wirusa HBV. Leki te prowadzą do normalizacji aktywności transaminaz u większego odsetka chorych niż w przypadku IFN (71-79% vs 59%). ²⁰ W odróżnieniu od IFN są one także pozbawione istotnych działań niepożądanych. Skuteczność trwałej supresji replikacji HBV zwiększa się wraz z długością leczenia. Po 3 latach terapii entekawirem lub tenofowirem – lekami o najwyższym potencjale przeciwwirusowym – zahamowanie replikacji wirusa występuje u ponad 90% leczonych. Z tego powodu oba leki są rekomendowane jako leki I wyboru spośród AN/N, zarówno u chorych HBeAg(+), jak i HBeAg(–). Stosowanie tych leków wiąże się z bardzo niskim ryzykiem rozwoju lekooporności, która po 5 latach leczenia w przypadku tenofowiru wynosi 0%, a entekawiru zaledwie 1,2%. ²¹ Pozostałe AN/N, czyli lamiwudyna i adefowir, mają znacznie słabszy potencjał przeciwwirusowy, a ich stosowanie łączy się z wysokim ryzykiem rozwoju lekooporności HBV, wynoszącym w przypadku adefowiru 29%, a lamiwudyny – 70% po 5 latach terapii. Efektem stosowania lamiwudyny jest powstawanie zmutowanych wariantów wirusa, które wymagają złożonego i długotrwałego leczenia, generującego dodatkowe koszty. W wielu krajach europejskich nie rekomenduje się obecnie lamiwudyny i adefowiru w standardowej terapii przewlekłego WZW B. W Polsce lamiwudyna pozostaje nadal szeroko stosowanym lekiem u chorych HBeAg(–), jednak u chorych, u których IFN nie może być zastosowany lub okazał się nieskuteczny, powinny być stosowane entekawir i tenofowir będące od niedawna dostępne także w tej grupie chorych.

Powstanie zmutowanych form wirusa HBV w czasie leczenia AN/N wiąże się ze wzrostem stężenia HBV-DNA oraz aktywności transaminaz. Co najmniej 10-krotny wzrost poziomu wiremii HBV-DNA w odniesieniu do najniższej wartości (przełom wirusologiczny) wskazuje na konieczność wykonania badania molekularnego potwierdzającego pojawienie się zmutowanej formy wirusa. Wynik pozytywny nakazuje wybór innego AN/N, jednak niejednokrotnie, szczególnie między lekami należącymi do tej samej grupy, występuje zjawisko krzyżowej lekooporności HBV.

Monitorowanie leczenia

Monitorowanie skuteczności terapii opiera się na ocenie markerów serologicznych i wiremii HBV, a częstotliwość badań uzależniona jest od rodzaju prowadzonej terapii. W przypadku terapii IFN oceny dokonuje się w 24 i 48 tygodniu terapii, a następnie 6 miesięcy po jej zakończeniu. W przypadku terapii analogami pierwszej oceny skuteczności dokonuje się po 12 tygodniach leczenia, a następnie po 24 i 48 tygodniach. Kolejne badania wykonywane są co 6 miesięcy. Oprócz badań wirusologicznych ocenie podlegają także morfologia krwi obwodowej, stężenie albuminy, bilirubiny, mocznika i elektrolitów, aktywność transaminaz, a w przypadku stosowania IFN – również stężenie hormonów tarczycy. W przypadku terapii AN/N, szczególnie tenofowirem i entekawirem, konieczna jest ocena funkcji nerek (stężenie kreatyniny, mocznika, elektrolitów), zwłaszcza po pierwszym miesiącu leczenia ze względu na ryzyko wystąpienia nefropatii cewkowej. Badania kontrolne należy powtarzać co 3 do 6 miesięcy. W przypadku wieloletniej terapii tenofowirem należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia metabolicznej choroby kości indukowanej hipofosfatemią.

Moment zakończenia terapii AN/N jest trudny do określenia, jednak u chorych HBeAg(+) nie należy jej przerywać wcześniej niż 12 miesięcy po uzyskaniu serokonwersji w układzie „e”. W przypadku chorych HBeAg(–), poza utratą HBsAg, nie ma obecnie jednoznacznego wyznacznika sukcesu leczenia, a przedwczesne zakończenie terapii wiązać się może z nawrotem choroby, często o dużej aktywności z możliwym załamaniem wydolności czynnościowej wątroby. Wytyczne polskiego i europejskich towarzystw naukowych wskazują na zakończenie terapii analogami jedynie w przypadku negatywnego wyniku HBV-DNA oraz serokonwersji w układzie „s”. U chorych z marskością wątroby leczenie powinno być bezterminowe, jednak w praktyce, ze względu na wymagania płatnika, podejmuje się próby zakończenia terapii po uzyskaniu dwóch kolejnych negatywnych wyników HBV-DNA. Obecnie podkreśla się znaczenie stężenia surowiczego HBsAg w podejmowaniu tej trudnej decyzji. Szybki spadek stężenia HBsAg w trakcie leczenia lub niskie wyjściowe jego stężenie radykalnie zwiększają szanse powodzenia terapii, mierzonej negatywizacją antygenemii HBs, jednak wyznaczenie wartości progowej stężenia HBsAg wymaga dalszych badań. ²⁰

Leczenie w ciąży

Stosowanie pegIFN jest w ciąży przeciwwskazane, natomiast spośród AN/N tenofowir i telbiwudyna (niezarejestrowana w Polsce) należą do grupy B, a pozostałe analogi do grupy C w ocenie potencjalnej teratogenności (grupa B – badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu. Grupa C – badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi).

U kobiet z zaawansowanym włóknieniem wątroby planujących ciążę powinno się podjąć próbę terapii pegIFN (jeśli nie ma przeciwwskazań), natomiast u kobiet z mniej zaawansowaną chorobą można odłożyć leczenie do czasu urodzenia dziecka. ²²

W przypadku nieplanowanej ciąży, do której doszło w trakcie leczenia przeciwwirusowego, należy kontynuować leczenie z ewentualną modyfikacją. PegIFN powinien być natychmiast odstawiony i zastąpiony tenofowirem. Konwersja do tenofowiru jest także rekomendowana w przypadku terapii innymi AN/N. U kobiet z rozpoznaną infekcją HBV w czasie ciąży postępowanie jest uzależnione od wiremii i ukierunkowane na ograniczenie ryzyka transmisji HBV na płód w czasie porodu. Jeśli wiremia u matki przekracza 10 ^{6, 7} j.m./ml, to ryzyko transmisji wertykalnej HBV wynosi ponad 10%. W takim przypadku warto rozważyć zastosowanie w trzecim trymestrze ciąży lamiwudyny lub tenofowiru, które można odstawić w ciągu 3 miesięcy po porodzie. Po przerwaniu leczenia należy monitorować aktywność transaminaz ze względu na ryzyko wystąpienia zaostrzenia. Z powodu małej biodostępności tenofowir osiąga niskie stężenia w mleku, jednak bezpieczeństwo AN/N dla noworodków karmionych piersią nie zostało w pełni udowodnione.

Leczenie dzieci

Kwalifikacja do terapii przeciwwirusowej osób poniżej 18 r.ż. oparta jest na tych samych zasadach co u dorosłych. Lekiem I rzutu jest pegIFN, a kolejnego AN/N. Według zaleceń EASL tylko lamiwudyna i adefowir mogą być stosowane u dzieci ze względu na dobrze poznany profil bezpieczeństwa, natomiast zalecenia brytyjskie NICE dopuszczają stosowanie pozostałych AN/N. ¹⁶ Czas trwania terapii i monitorowanie jej skuteczności są analogiczne jak w przypadku dorosłych.