Leczenie HBeAg-ujemnego wirusowego zapalenia wątroby typu B

za­nik eks­pre­sji HBe­Ag. Ro­ko­wa­nie w prze­wle­kłym HBe­Ag­-ujem­nym za­pa­le­niu wą­tro­by jest nie­ko­rzyst­ne, a sa­mo­ist­ne re­mi­sje są zja­wi­skiem rzad­kim. Ostat­nie ba­da­nia prze­pro­wa­dzo­ne w Eu­ro­pie, Azji i Sta­nach Zjed­no­czo­nych wska­zu­ją na wzrost czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia prze­wle­kłe­go HBe­Ag­-ujem­ne­go za­pa­le­nia wą­tro­by, a zmniej­sze­nie HBe­Ag­-do­dat­nie­go. Jest to zwią­za­ne praw­do­po­dob­nie ze wzro­stem świa­do­mo­ści ist­nie­nia tej od­mia­ny za­pa­le­nia, zmniej­sza­niem się licz­by no­wych za­ka­żeń HBV i wzro­stem śred­nie­go wie­ku no­si­cie­li. Pa­ra­me­try koń­co­wej oce­ny te­ra­pii sto­so­wa­nych w HBe­Ag­-ujem­nym prze­wle­kłym za­pa­le­niu wą­tro­by są trud­ne do zde­fi­nio­wa­nia. W więk­szo­ści ba­dań wy­znacz­ni­kiem sku­tecz­no­ści le­cze­nia by­ła su­pre­sja DNA HBV i nor­ma­li­za­cja ak­tyw­no­ści ami­no­trans­fe­ra­zy ala­ni­no­wej w su­ro­wi­cy. Li­sta le­ków za­re­je­stro­wa­nych w prze­wle­kłym wi­ru­so­wym za­pa­le­niu wą­tro­by ty­pu B ak­tu­al­nie za­wie­ra sześć po­zy­cji. Znaj­du­ją się na niej le­ki im­mu­no­mo­du­la­cyj­ne (kla­sycz­ny in­ter­fe­ron­-α-2b i pe­gy­lo­wa­ny in­ter­fe­ron­-α-2a) [w Pol­sce do le­cze­nia prze­wle­kłe­go WZW B za­re­je­stro­wa­ny jest tak­że kla­sycz­ny in­ter­fe­ron α-2a i pe­gy­lo­wa­ny in­ter­fe­ron α­-2b – przyp. red.] oraz ana­lo­gi nu­kle­ozy­do­we/nu­kle­oty­do­we (la­mi­wu­dy­na, di­pi­wok­syl ade­fo­wi­ru, en­te­ka­wir i tel­bi­wu­dy­na). Od­se­tek trwa­łych od­po­wie­dzi na le­cze­nie jest za­zwy­czaj ni­ski z uwa­gi na du­że praw­do­po­do­bień­stwo na­wro­tu, w szcze­gól­no­ści po le­cze­niu ana­lo­ga­mi nu­kle­ozy­do­wy­mi/nu­kle­oty­do­wy­mi. Po­nie­waż nie wszy­scy pa­cjen­ci do­brze to­le­ru­ją le­cze­nie in­ter­fe­ro­nem lub nie u wszyst­kich jest ono sku­tecz­ne, al­ter­na­ty­wą jest te­ra­pia pod­trzy­mu­ją­ca z za­sto­so­wa­niem ana­lo­gów nu­kle­ozy­do­wych/nu­kle­oty­do­wych. Ta­kie le­cze­nie wią­że się jed­nak z ry­zy­kiem wy­stą­pie­nia opor­no­ści, a prze­wle­kłe sto­so­wa­nie tych le­ków bu­dzi oba­wy zwią­za­ne z bez­pie­czeń­stwem.

Wpro­wa­dze­nie

Za­ka­że­nie wi­ru­sem za­pa­le­nia wą­tro­by ty­pu B (HBV – he­pa­ti­tis B vi­rus) na­le­ży do naj­częst­szych in­fek­cji wi­ru­so­wych u lu­dzi. Na prze­wle­kłe wi­ru­so­we za­pa­le­nie wą­tro­by ty­pu B (WZW B) cho­ru­je nie­mal 300 mln osób na ca­łym świe­cie, co od­po­wia­da 5% ogól­nej po­pu­la­cji. ¹ Jest to szcze­gól­nie istot­ny pro­blem zdro­wot­ny w re­gio­nie Azji i Pa­cy­fi­ku. Przy­kła­do­wo w Chi­nach no­si­cie­la­mi wi­ru­sa jest 10% po­pu­la­cji. Sza­cu­je się, że 25-40% pa­cjen­tów prze­wle­kle za­ka­żo­nych HBV umrze z przy­czyn zwią­za­nych z cho­ro­bą wą­tro­by – z po­wo­du mar­sko­ści z pier­wot­nym ra­kiem wą­tro­by (HCC – he­pa­to­cel­lu­lar car­ci­no­ma) lub bez ra­ka. Umie­ral­ność męż­czyzn oce­nia się na 50%, a ko­biet na 15%. ² Na­tu­ral­na hi­sto­ria prze­wle­kłe­go WZW B u miesz­kań­ców Chin dzie­li się na kil­ka eta­pów. Pierw­szym z nich jest ak­tyw­na re­pli­ka­cja wi­ru­sa, któ­rej to­wa­rzy­szy je­dy­nie mi­ni­mal­ne uszko­dze­nie wą­tro­by (fa­za im­mu­no­to­le­ran­cji). Po niej na­stę­pu­je okres ak­tyw­ne­go kli­ren­su im­mu­no­lo­gicz­ne­go z prze­wle­kłym ak­tyw­nym za­pa­le­niem wą­tro­by. Ostat­nim eta­pem jest fa­za nie­re­pli­ka­cyj­na, pro­wa­dzą­ca do mar­sko­ści, w tym po­wi­kła­nej pier­wot­nym ra­kiem wą­tro­by. ³ U czę­ści pa­cjen­tów wy­stę­pu­je jesz­cze jed­na fa­za cha­rak­te­ry­zu­ją­ca się wi­re­mią i prze­wle­kłym ak­tyw­nym za­pa­le­niem wą­tro­by przy nie­obec­no­ści an­ty­ge­nu e HBV. Okre­śla­na jest ona mia­nem HBe­Ag­-ujem­ne­go prze­wle­kłe­go WZW B. ⁴

Fa­za im­mu­no­to­le­ran­cji

Fa­za im­mu­no­to­le­ran­cji ce­chu­je się bra­kiem ob­ja­wów kli­nicz­nych. W wą­tro­bie stwier­dza się zwy­kle ła­god­ne i nie­swo­iste nie­pra­wi­dło­wo­ści hi­sto­lo­gicz­ne. To­wa­rzy­szy im czę­sto nie­znacz­ne zwięk­sze­nie ak­tyw­no­ści ami­no­trans­fe­ra­zy ala­ni­no­wej (ALT – ala­ni­ne ami­no­tran­sa­mi­na­se) w su­ro­wi­cy. ⁵ Tę od­mia­nę pa­to­lo­gii wą­tro­by spo­ty­ka się rów­nież u mło­dych do­ro­słych bez­ob­ja­wo­wych osób. Ak­tyw­ność cho­ro­by jest w tej fa­zie ma­ła, mi­mo czyn­nej re­pli­ka­cji HBV, któ­rej do­wo­dem jest wy­so­kie mia­no DNA HBV w su­ro­wi­cy i wy­so­kie stę­że­nie an­ty­ge­nu rdze­nio­we­go wi­ru­sa B za­pa­le­nia wą­tro­by (HBcAg – he­pa­ti­tis B co­re an­ti­gen) w ją­drach he­pa­to­cy­tów. Krót­ko­ter­mi­no­we ro­ko­wa­nie w tym okre­sie cho­ro­by jest ko­rzyst­ne. ⁶

Fa­za kli­ren­su im­mu­no­lo­gicz­ne­go

Fa­za kli­ren­su im­mu­no­lo­gicz­ne­go jest okre­sem przej­ścio­wym po­mię­dzy fa­zą to­le­ran­cji im­mu­no­lo­gicz­nej a fa­zą nie­re­pli­ka­cyj­ną. Cha­rak­te­ry­zu­je się se­ro­kon­wer­sją HBe­Ag w kie­run­ku an­ty­-HBe­Ag­-do­dat­nie­go prze­wle­kłe­go za­pa­le­nia wą­tro­by. Wraz z po­ja­wie­niem się prze­ciw­ciał prze­ciw­ko an­ty­ge­no­wi e HBV re­pli­ka­cja wi­ru­sa za­zwy­czaj wy­ga­sa, a cho­ro­ba wą­tro­by prze­cho­dzi w fa­zę nie­ak­tyw­ną. Nie­mniej jed­nak moż­li­wa jest na­stę­po­wa re­ak­ty­wa­cja re­pli­ka­cji HBV z po­now­nym po­ja­wie­niem się DNA HBV i HBe­Ag w su­ro­wi­cy oraz z po­głę­bie­niem zmian w wą­tro­bie. To zja­wi­sko zo­sta­ło do­brze udo­ku­men­to­wa­ne u pa­cjen­tów z prze­wle­kłym WZW B po prze­rwa­niu le­cze­nia im­mu­no­su­pre­syj­ne­go, ale opi­sy­wa­no rów­nież sa­mo­ist­ną re­ak­ty­wa­cję za­ka­że­nia HBV. ^{7, 8}

Sa­mo­ist­ny za­nik HBe­Ag w dwóch pierw­szych de­ka­dach ży­cia jest rzad­ki. Je­go czę­stość wzra­sta wraz z wie­kiem. Cał­ko­wi­te praw­do­po­do­bień­stwo sa­mo­ist­ne­go, trwa­łe­go za­ni­ku HBe­Ag po ro­ku i 5 la­tach od za­ka­że­nia oce­nia się na 2% i 12% u pa­cjen­tów po­ni­żej 20 r.ż. oraz 8% i 32% u pa­cjen­tów w wie­ku 20-40 lat. ⁹ Sza­cu­je się, że rocz­nie do sa­mo­ist­ne­go trwa­łe­go za­ni­ku HBe­Ag do­cho­dzi u 2,8% cho­rych po­ni­żej 20 r.ż.

W fa­zie przej­ścio­wej ob­ser­wu­je się wzrost ak­tyw­no­ści cho­ro­by. Od stro­ny kli­nicz­nej u pa­cjen­ta z prze­wle­kłym WZW B, któ­ry do­tych­czas nie miał ob­ja­wów, mo­gą po­ja­wiać się ob­ja­wy i do­le­gli­wo­ści wska­zu­ją­ce na ostre za­pa­le­nie wą­tro­by (np. za­ostrze­nie prze­wle­kłe­go za­ka­że­nia HBV). Za­ostrze­nie ma zwy­kle sa­mo­ogra­ni­cza­ją­cy się prze­bieg, choć u nie­wiel­kie­go od­set­ka pa­cjen­tów do­cho­dzi do de­kom­pen­sa­cji czyn­no­ści wą­tro­by. Do­ty­czy to w szcze­gól­no­ści osób z mar­sko­ścią. Zra­zi­ko­we za­pa­le­nie wą­tro­by ule­ga ak­ty­wa­cji, a zmia­ny hi­sto­lo­gicz­ne przy­po­mi­na­ją ostre za­pa­le­nie na­rzą­du. ¹⁰ Zra­zi­ko­we i ostre za­pa­le­nie wą­tro­by ma­ją róż­ny ob­raz w bar­wie­niu im­mu­no­hi­sto­che­micz­nym. Przy­kła­do­wo, an­ty­gen po­wierzch­nio­wy wi­ru­sa B za­pa­le­nia wą­tro­by (HBsAg) mo­że wy­stę­po­wać w za­pa­le­niu zra­zi­ko­wym, ale nie w za­pa­le­niu ostrym. Czę­stym zja­wi­skiem w za­pa­le­niu zra­zi­ko­wym jest po­nad­to obec­ność HBcAg w cy­to­pla­zmie. ¹¹

Fa­za in­te­gra­cji wi­ru­sa z ge­no­mem

W tej fa­zie wy­ga­sa czyn­na re­pli­ka­cja HBV. Wi­rus B jest czę­sto zin­te­gro­wa­ny z ge­no­mem chro­mo­so­mal­nym go­spo­da­rza, a ko­mór­ki wą­tro­bo­we za­wie­ra­ją­ce ge­nom HBV w spo­sób cią­gły wy­twa­rza­ją HBsAg. ¹² Z po­wo­du bra­ku czyn­nej re­pli­ka­cji HBV lub za­le­d­wie mi­ni­mal­nej re­pli­ka­cji wi­ru­sa w wą­tro­bie, cze­go do­wo­dzi ni­skie mia­no DNA HBV w su­ro­wi­cy, he­pa­to­cy­ty uni­ka­ją ata­ku ko­mó­rek ukła­du im­mu­no­lo­gicz­ne­go. Prze­bieg i ro­ko­wa­nie w prze­wle­kłym WZW B praw­do­po­dob­nie za­le­żą od cięż­ko­ści uszko­dze­nia wą­tro­by przed osta­tecz­nym wy­ga­śnię­ciem re­pli­ka­cji HBV. Tym sa­mym pa­cjen­ci, u któ­rych przej­ście z fa­zy re­pli­ka­cyj­nej do nie­re­pli­ka­cyj­nej na­stę­pu­je wol­no lub zmien­nie (z na­wro­ta­mi), sta­no­wią gru­pę zwięk­szo­ne­go ry­zy­ka roz­wo­ju mar­sko­ści i pier­wot­ne­go ra­ka wą­tro­by. ^{13, 14}

Ro­dzaj i cięż­kość zmian w wą­tro­bie w okre­sie wy­ga­sa­nia re­pli­ka­cji HBV od­gry­wa­ją klu­czo­wą ro­lę w oce­nie ro­ko­wa­nia w prze­wle­kłym WZW B. Je­śli nie na­stą­pi­ła prze­mia­na mar­ska, uprzed­nio ak­tyw­ne za­pa­le­nie wą­tro­by co­fa się do sta­nu nie­ak­tyw­ne­go, a struk­tu­ra na­rzą­du po­zo­sta­je w du­żej mie­rze nie­na­ru­szo­na. Z dru­giej stro­ny, je­śli do cza­su se­ro­kon­wer­sji HBe­Ag do­szło do mar­sko­ści, zmia­ny te nie wy­co­fa­ją się i bę­dą po­stę­po­wać, choć wol­no i zwy­kle bez­ob­ja­wo­wo. U pa­cjen­tów z mar­sko­ścią i czyn­ną re­pli­ka­cją HBV pro­ce­sy pro­wa­dzą­ce do mar­sko­ści są ak­tyw­ne. W ta­kiej sy­tu­acji ro­ko­wa­nie jest nie­ko­rzyst­ne, a nie­wy­dol­ność wą­tro­by i in­ne po­wi­kła­nia mar­sko­ści mo­gą wy­stą­pić względ­nie szyb­ko. Zna­czą­cy od­se­tek pa­cjen­tów z prze­wle­kłym WZW B za­cho­ru­je na pier­wot­ne­go ra­ka wą­tro­by. Do­ty­czy to w szcze­gól­no­ści osób z mar­sko­ścią. ¹⁵

HBe­Ag­-ujem­na fa­za re­pli­ka­cyj­na

Nie­ste­ty, u nie­któ­rych nie­ak­tyw­nych no­si­cie­li do­cho­dzi do re­ak­ty­wa­cji re­pli­ka­cji HBV. Re­ak­ty­wa­cja na­stę­pu­je sa­mo­ist­nie lub jest na­stęp­stwem im­mu­no­su­pre­sji. ¹⁶ Cha­rak­te­ry­stycz­ną ce­chą tej fa­zy jest jej zmien­ny prze­bieg. W ba­da­niu z udzia­łem 164 pa­cjen­tów z do­dat­nim wy­ni­kiem ba­dań na obec­ność prze­ciw­ciał an­ty­-HBe, któ­rych mo­ni­to­ro­wa­no co mie­siąc przez śred­nio 21 mie­się­cy, u 64% ob­ser­wo­wa­no zmia­ny ak­tyw­no­ści AlAT. U 44% osób z tej gru­py ak­tyw­ność AlAT by­ła okre­so­wo pra­wi­dło­wa. ¹⁷ Kil­ku ba­da­czy pod­ję­ło pró­bę zde­fi­nio­wa­nia pro­go­we­go mia­na DNA HBV, na pod­sta­wie któ­re­go moż­li­we by­ło­by od­róż­nie­nie pa­cjen­tów z prze­wle­kłym HBe­Ag­-ujem­nym WZW od nie­ak­tyw­nych no­si­cie­li. Ze wzglę­du na zmien­ny prze­bieg se­ryj­ne ozna­cze­nia są jed­nak bar­dziej wia­ry­god­ne od po­je­dyn­cze­go te­stu. ¹⁸

HBe­Ag­-ujem­na fa­za re­pli­ka­cyj­na cha­rak­te­ry­zu­je się zwięk­szo­ną ak­tyw­no­ścią AlAT w su­ro­wi­cy i mia­nem DNA HBV prze­kra­cza­ją­cym 10 ⁴ ko­pii/ml, przy nie­obec­no­ści HBe­Ag. Wy­nik ba­da­nia na obec­ność prze­ciw­ciał an­ty­-HBe mo­że być za­rów­no do­dat­ni, jak i ujem­ny. ¹⁹ Zmia­nom tym to­wa­rzy­szy po­ja­wie­nie się mu­tan­ta przed­rdze­nio­we­go HBV. Głów­ną mu­ta­cją jest za­mia­na G na A w ob­rę­bie nu­kle­oty­du 1896 w re­gio­nie przed­rdze­nio­wym. Mu­tant ma zdol­ność do two­rze­nia czą­stek wi­ru­sa, ale nie do wy­twa­rza­nia HBe­Ag. W efek­cie re­pli­ka­cja utrzy­mu­je się po­mi­mo nie­obec­no­ści HBe­Ag w su­ro­wi­cy. Nie wia­do­mo, czy oma­wia­na mu­ta­cja wpły­wa bez­po­śred­nio na pa­to­gen­ność wi­ru­sa.

W tej fa­zie ob­raz hi­sto­lo­gicz­ny od­po­wia­da agre­syw­nej cho­ro­bie wą­tro­by. Prze­wle­kłe prze­trwa­łe za­pa­le­nie wą­tro­by jest zja­wi­skiem rzad­kim. Z ko­lei cięż­kie, prze­wle­kłe, ak­tyw­ne za­pa­le­nie wą­tro­by z ak­tyw­ny­mi zmia­na­mi mar­twi­czo­-za­pal­ny­mi wy­stę­pu­je w po­nad 50% przy­pad­ków. Czę­sto ob­ser­wu­je się he­pa­to­cy­ty przy­po­mi­na­ją­ce ma­to­wą szy­bę, ob­ła­do­wa­ne cy­to­pla­zma­tycz­nym HBe­Ag. Nie­rzad­ko zwra­ca uwa­gę nad­miar HBcAg, wska­zu­ją­cy na ob­fi­te wy­twa­rza­nie i re­ten­cję te­go an­ty­ge­nu w cy­to­pla­zmie. ²⁰ Spo­ty­ka się rów­nież przy­pad­ki wy­stę­po­wa­nia HBcAg w ob­rę­bie bło­ny ko­mór­ko­wej. Po­twier­dza to hi­po­te­zę, zgod­nie z któ­rą HBcAg jest ce­lem ata­ku im­mu­no­lo­gicz­ne­go do­ko­ny­wa­ne­go przez cy­to­tok­sycz­ne lim­fo­cy­ty T. ²¹

W jed­nym z ba­dań z udzia­łem 283 taj­wań­skich pa­cjen­tów ob­ser­wo­wa­nych śred­nio przez 8,6 ro­ku po sa­mo­ist­nej se­ro­kon­wer­sji HBe­Ag, u 67% osób stwier­dzo­no trwa­łą re­mi­sję, u 4% do­szło do po­now­ne­go po­ja­wie­nia się HBe­Ag, a 24% mia­ło HBe­Ag­-ujem­ne prze­wle­kłe WZW B. Mar­skość roz­wi­nę­ła się u 8% osób z tej gru­py, a pier­wot­ny rak wą­tro­by u 2%, przy czym ry­zy­ko za­rów­no mar­sko­ści, jak i ra­ka by­ło więk­sze u osób z ak­tyw­nym za­pa­le­niem wą­tro­by po se­ro­kon­wer­sji HBe­Ag. ²²

HBe­Ag­-ujem­ne prze­wle­kłe WZW B by­ło pier­wot­nie opi­sy­wa­ne w kra­jach ba­se­nu Mo­rza Śród­ziem­ne­go. ⁴ Obec­nie do­nie­sie­nia na te­mat tej cho­ro­by po­cho­dzą z ca­łe­go świa­ta (tab. 1). ²³ Geo­gra­ficz­ne róż­ni­ce w za­pa­dal­no­ści na prze­wle­kłe HBe­Ag­-ujem­ne WZW B za­le­żą od te­go, ja­ki ge­no­typ HBV do­mi­nu­je na da­nym ob­sza­rze. Ostat­nie ba­da­nia z Eu­ro­py, Azji i Sta­nów Zjed­no­czo­nych wska­zu­ją na wzrost czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia prze­wle­kłe­go HBe­Ag­-ujem­ne­go za­pa­le­nia wą­tro­by, do­ko­nu­ją­cy się wraz ze zmniej­sze­niem czę­sto­ści za­pa­le­nia HBe­Ag­-do­dat­nie­go. ²³ Mo­że to wy­ni­kać ze wzro­stu świa­do­mo­ści ist­nie­nia oma­wia­nej for­my za­pa­le­nia wą­tro­by, ze spad­ku licz­by no­wych za­ka­żeń HBV, jak rów­nież ze zwięk­sza­nia się śred­niej wie­ku no­si­cie­li. Co wię­cej, w ba­da­niu z Taj­wa­nu mia­no DNA HBV prze­kra­cza­ją­ce 4 log ko­re­lo­wa­ło z więk­szym praw­do­po­do­bień­stwem wy­stą­pie­nia pier­wot­ne­go ra­ka wą­tro­by lub mar­sko­ści. W ba­da­niu tym 85% ba­da­nej gru­py mia­ło ujem­ny wy­nik te­stu na obec­ność HBe­Ag. ^{24, 25} Opi­sy­wa­ne tren­dy w za­pa­dal­no­ści, nie­za­leż­nie od me­cha­ni­zmów le­żą­cych u ich pod­ło­ża, ma­ją istot­ny wpływ na me­to­dy te­ra­peu­tycz­ne.

Ta­be­la 1. Czę­stość wy­stę­po­wa­nia HBe­Ag­-ujem­ne­go prze­wle­kłe­go WZW B wśród pa­cjen­tów re­gio­nu Azji i Pa­cy­fi­ku

Le­cze­nie

Po­stę­po­wa­nie w prze­wle­kłym HBe­Ag­-ujem­nym WZW B

Pa­ra­me­try koń­co­wej oce­ny te­ra­pii HBe­Ag­-ujem­ne­go prze­wle­kłe­go WZW są trud­ne do zde­fi­nio­wa­nia. W gru­pie pa­cjen­tów z tą cho­ro­bą su­pre­sja DNA HBV i nor­ma­li­za­cja stę­że­nia AlAT w su­ro­wi­cy są ty­po­wy­mi mar­ke­ra­mi sku­tecz­no­ści le­cze­nia.

Li­sta le­ków za­re­je­stro­wa­nych w prze­wle­kłym WZW B za­wie­ra obec­nie sześć po­zy­cji. Znaj­du­ją się na niej le­ki o dzia­ła­niu im­mu­no­mo­du­la­cyj­nym (kla­sycz­ny in­ter­fe­ron­-α-2b i pe­gy­lo­wa­ny in­ter­fe­ron­-α-2a) [w Pol­sce wszyst­kie in­ter­fe­ro­ny α i ich pe­gy­lo­wa­ne wer­sje są za­re­je­stro­wa­ne w prze­wle­kłym WZW B – przyp. red.] oraz ana­lo­gi nu­kle­ozy­do­we/nu­kle­oty­do­we (la­mi­wu­dy­na, di­pi­wok­syl ade­fo­wi­ru, en­te­ka­wir). ^{26, 27}

Kla­sycz­ny in­ter­fe­ron­-α-2b

In­ter­fe­ron­-α-2b jest pierw­szym le­kiem do­pusz­czo­nym przez Fo­od and Drug Ad­mi­ni­stra­tion (FDA) do le­cze­nia prze­wle­kłe­go za­ka­że­nia HBV. W za­ka­że­niu HBe­Ag­-ujem­ny­mi wa­rian­ta­mi wi­ru­sa (mu­tan­ty przed­rdze­nio­we i in­ne) prze­dłu­żo­ne po­da­wa­nie in­ter­fe­ro­nu w daw­ce 3-5 j.m. trzy ra­zy w ty­go­dniu przez co naj­mniej 12 mie­się­cy po­wo­do­wa­ło trwa­łą re­mi­sję bio­che­micz­ną u 15-25% pa­cjen­tów. ^{28, 29} Po­now­ne le­cze­nie kla­sycz­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2b przy­no­si­ło efek­ty po­dob­ne jak w przy­pad­ku pierw­szej te­ra­pii tym le­kiem. ³⁰ Stąd nie­któ­rzy le­ka­rze sto­su­ją kla­sycz­ny in­ter­fe­ron­-α-2b u pa­cjen­tów bez an­ty­ge­nu e, u któ­rych cho­ro­ba na­wró­ci­ła po wstęp­nym kur­sie te­ra­pii in­ter­fe­ro­nem­-α-2b.

Czyn­ni­ka­mi pro­gno­stycz­ny­mi sku­tecz­no­ści in­ter­fe­ro­nu są: ni­skie wyj­ścio­we mia­no DNA HBV (<200 pg/ml), du­ża ak­tyw­ność ami­no­trans­fe­raz w su­ro­wi­cy (>100 j./l) i ak­tyw­ność mar­twi­czo­-za­pal­na w wą­tro­bie. ³¹ Z ko­lei płeć mę­ska, czas trwa­nia prze­wle­kłe­go pro­ce­su cho­ro­bo­we­go, po­cho­dze­nie azja­tyc­kie, mu­tan­ty przed­rdze­nio­we i jed­no­cze­śnie wy­stę­pu­ją­ce za­ka­że­nie HIV są czyn­ni­ka­mi pro­gno­stycz­ny­mi bra­ku sku­tecz­no­ści in­ter­fe­ro­nu. ³² W ba­da­niu z Taj­wa­nu u pa­cjen­tów za­ka­żo­nych ge­no­ty­pem B praw­do­po­do­bień­stwo uzy­ska­nia ko­rzy­ści z le­cze­nia in­ter­fe­ro­nem by­ło więk­sze w po­rów­na­niu z ge­no­ty­pem C. ³³

Naj­waż­niej­szą za­le­tą kla­sycz­ne­go in­ter­fe­ro­nu­-α-2b jest ogra­ni­czo­ny czas te­ra­pii. Z dru­giej stro­ny, lek jest po­da­wa­ny pod­skór­nie i ma cięż­kie dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne. U nie­mal 1/3 pa­cjen­tów le­czo­nych kla­sycz­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2b ko­niecz­ne jest zmniej­sze­nie daw­ki, a u 5% prze­rwa­nie te­ra­pii z po­wo­du dzia­łań nie­po­żą­da­nych. ^{31, 32}

Pe­gy­lo­wa­ny in­ter­fe­ron­-α-2a

Pe­gy­lo­wa­ny in­ter­fe­ron­-α-2a (40 kD) na­le­ży do gru­py le­ków pe­gy­lo­wa­nych, w któ­rych do sub­stan­cji czyn­nej przy­łą­cza­na jest czą­stecz­ka po­li­ety­le­no­gli­ko­lu. Ce­lem pe­gy­lo­wa­nia czą­stecz­ki in­ter­fe­ro­nu­-α-2a jest przede wszyst­kim wzmoc­nie­nie wła­ści­wo­ści far­ma­ko­ki­ne­tycz­nych nie­zmo­dy­fi­ko­wa­ne­go in­ter­fe­ro­nu­-α-2a, co z ko­lei umoż­li­wia po­da­wa­nie le­ku raz w ty­go­dniu.

W ba­da­niu III fa­zy z ran­do­mi­za­cją, gru­pą kon­tro­l­ną i czę­ścio­wo za­cho­wa­ną po­dwój­nie śle­pą pró­bą 537 pa­cjen­tów z prze­wle­kłym WZW B bez an­ty­ge­nu e przy­dzie­la­no lo­so­wo do grup z le­cze­niem pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2a w daw­ce 180 μg ty­go­dnio­wo, z le­cze­niem sko­ja­rzo­nym pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2a w daw­ce 180 μg ty­go­dnio­wo i la­mi­wu­dy­ną w daw­ce 100 mg/24h lub la­mi­wu­dy­ną w mo­no­te­ra­pii w daw­ce 100 mg/24h przez 48 ty­go­dni, a na­stęp­nie ob­ser­wo­wa­no przez 24 ty­go­dnie po za­koń­cze­niu te­ra­pii. ³⁴ Do pró­by włą­cza­no pa­cjen­tów z ujem­ny­mi wy­ni­ka­mi ba­da­nia na obec­ność HBe­Ag i do­dat­ni­mi na an­ty­-HBe przez co naj­mniej 6 mie­się­cy, z mia­nem DNA HBV >100 000 ko­pii/ml i ak­tyw­no­ścią AlAT w su­ro­wi­cy prze­kra­cza­ją­cą gór­ną gra­ni­cę war­to­ści pra­wi­dło­wych, ale nie wię­cej niż 10-krot­nie. Kry­te­rium włą­cze­nia do ba­da­nia by­ły po­nad­to ce­chy wzmo­żo­nej ak­tyw­no­ści mar­twi­czo­-za­pal­nej w biop­sji wą­tro­by wy­ko­ny­wa­nej w okre­sie 24 mie­się­cy po­prze­dza­ją­cych re­kru­ta­cję. Przy­ję­to dwa pierw­szo­rzę­do­we pa­ra­me­try oce­ny koń­co­wej oce­nia­ne po 24 ty­go­dniach od za­koń­cze­nia le­cze­nia: nor­ma­li­za­cję AlAT w su­ro­wi­cy i zmniej­sze­nie licz­by ko­pii DNA HBV do <20 000 ko­pii/ml.

Po 48 ty­go­dniach le­cze­nia zmniej­sze­nie licz­by ko­pii DNA HBV w po­rów­na­niu z war­to­ścia­mi wyj­ścio­wy­mi by­ło naj­więk­sze w gru­pie z le­cze­niem sko­ja­rzo­nym pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α2a i lamiwudyną, zaś z dru­giej stro­ny, licz­ba ko­pii DNA HBV w po­rów­na­niu z war­to­ścia­mi wyj­ścio­wy­mi by­ła po­dob­na u pa­cjen­tów otrzy­mu­ją­cych pe­gy­lo­wa­ny in­ter­fe­ron­-α-2a w mo­no­te­ra­pii i la­mi­wu­dy­nę w mo­no­te­ra­pii.

Po 24 ty­go­dniach od za­koń­cze­nia le­cze­nia od­se­tek osób, u któ­rych ak­tyw­ność AlAT w su­ro­wi­cy ule­gła nor­ma­li­za­cji, był więk­szy w gru­pie z pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2a w mo­no­te­ra­pii (59%) oraz w gru­pie z le­cze­niem sko­ja­rzo­nym pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2a i la­mi­wu­dy­ną (60%) niż w gru­pie otrzy­mu­ją­cej la­mi­wu­dy­nę w mo­no­te­ra­pii (44%). Od­se­tek od­po­wie­dzi wi­ru­so­lo­gicz­nych był rów­nież wyż­szy u pa­cjen­tów otrzy­mu­ją­cych pe­gy­lo­wa­ny in­ter­fe­ron­-α-2a w mo­no­te­ra­pii (43%) oraz le­cze­nie sko­ja­rzo­ne in­ter­fe­ro­nem­-α-2a i la­mi­wu­dy­ną (44%) niż u pa­cjen­tów otrzy­mu­ją­cych la­mi­wu­dy­nę w mo­no­te­ra­pii (29%). Od­se­tek osób, u któ­rych zmniej­szy­ła się licz­ba ko­pii DNA HBV do <400 ko­pii/ml po 72 ty­go­dniach, był rów­nież wyż­szy w gru­pie z pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2a w mo­no­te­ra­pii (19%) oraz w gru­pie otrzy­mu­ją­cej le­cze­nie sko­ja­rzo­ne pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2a i la­mi­wu­dy­ną (20%) niż w gru­pie otrzy­mu­ją­cej sa­mą la­mi­wu­dy­nę (7%). ³⁴

Co naj­waż­niej­sze, do za­ni­ku HBe­Ag do­szło u sied­miu pa­cjen­tów otrzy­mu­ją­cych pe­gy­lo­wa­ny in­ter­fe­ron­-α-2a w mo­no­te­ra­pii (pię­ciu Azja­tów i dwóch bia­łych) oraz u pię­ciu pa­cjen­tów le­czo­nych w spo­sób sko­ja­rzo­ny pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2a i la­mi­wu­dy­ną (czte­rech Azja­tów i je­den bia­ły). Róż­ni­ca by­ła zna­mien­nie więk­sza w po­rów­na­niu z la­mi­wu­dy­ną w mo­no­te­ra­pii (n=0; od­po­wied­nio p=0,007 i p=0,030). Za­nik HBe­Ag i po­ja­wie­nie się prze­ciw­ciał prze­ciw­ko an­ty­ge­no­wi po­wierzch­nio­we­mu wi­ru­sa B za­pa­le­nia wą­tro­by (an­ty­-HBs) za­ob­ser­wo­wa­no u ośmiu pa­cjen­tów otrzy­mu­ją­cych le­cze­nie skła­da­ją­ce się z pe­gy­lo­wa­ne­go in­ter­fe­ro­nu­-α-2a (pię­ciu otrzy­mu­ją­cych pe­gy­lo­wa­ny in­ter­fe­ron­-α--2a w mo­no­te­ra­pii oraz trzech le­czo­nych w spo­sób sko­ja­rzo­ny pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2a i la­mi­wu­dy­ną) i u ani jed­ne­go spo­śród tych le­czo­nych la­mi­wu­dy­ną w mo­no­te­ra­pii (p=0,029). ³⁴

W ba­da­niu z dłu­gim okre­sem ob­ser­wa­cji, w któ­rym uczest­ni­czy­ło 304 spo­śród 537 HBe­Ag­-ujem­nych pa­cjen­tów za­kwa­li­fi­ko­wa­nych do wstęp­ne­go ba­da­nia III fa­zy, od­se­tek bio­che­micz­nych od­po­wie­dzi na pe­gy­lo­wa­ny in­ter­fe­ron­-α-2a w mo­no­te­ra­pii oraz na le­cze­nie sko­ja­rzo­ne in­ter­fe­ro­nem­-α-2a i la­mi­wu­dy­ną wy­no­sił od­po­wied­nio 59% i 52%. Zmniej­sze­nie licz­by ko­pii DNA HBV do <400 ko­pii/ml po 48 ty­go­dniach od za­koń­cze­nia le­cze­nia pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2a w mo­no­te­ra­pii oraz le­cze­nia sko­ja­rzo­nym pe­gy­lo­wa­nym in­ter­fe­ro­nem­-α-2a i la­mi­wu­dy­ną uzy­ska­no od­po­wied­nio u 17% i 14% pa­cjen­tów. To wska­zu­je, że od­se­tek od­po­wie­dzi bio­che­micz­nej i wi­ru­so­lo­gicz­nej u HBe­Ag­-ujem­nych pa­cjen­tów po 48 ty­go­dniach od za­koń­cze­nia le­cze­nia był po­dob­ny do ob­ser­wo­wa­ne­go po 24 ty­go­dniach od za­koń­cze­nia te­ra­pii (Mar­cel­lin, da­ne nie­opu­bli­ko­wa­ne).

La­mi­wu­dy­na

La­mi­wu­dy­na, ujem­ny enan­cjo­mer ana­lo­gu dez­ok­sy­cy­ty­dy­ny, 2’-dez­ok­sy­-3’-tia­cy­ty­zy­ny, kon­ku­ren­cyj­nie blo­ku­je od­wrot­ną trans­kryp­ta­zę wi­ru­sa i za­po­bie­ga wy­dłu­ża­niu się pro­wi­ru­so­we­go łań­cu­cha wi­ru­so­we­go DNA. ³⁵ Lek ten mo­że in­du­ko­wać szyb­kie, 2-3-log ob­ni­że­nie się mia­na DNA HBV u pa­cjen­tów prze­wle­kle za­ka­żo­nych HBV. ³⁶

Mo­że po­nad­to ha­mo­wać re­pli­ka­cję HBV u pa­cjen­tów za­ka­żo­nych mu­tan­ta­mi przed­rdze­nio­wy­mi. ³⁷ Wstęp­na od­po­wiedź na la­mi­wu­dy­nę w tej gru­pie cho­rych jest po­dob­na do ob­ser­wo­wa­nej u pa­cjen­tów HBe­Ag­-do­dat­nich. Od­po­wiedź bio­che­micz­ną i wi­ru­so­lo­gicz­ną uzy­ski­wa­no od­po­wied­nio u 60% i 70% pa­cjen­tów po 52 ty­go­dniach le­cze­nia, ale po za­prze­sta­niu sto­so­wa­nia le­ku na­wrót wy­stą­pił aż u 90% cho­rych z tej gru­py.

Jed­nym z pod­sta­wo­wych ogra­ni­czeń la­mi­wu­dy­ny jest roz­wój opor­no­ści HBV na ten lek, któ­ra po­ja­wia się po 6-9 mie­sią­cach le­cze­nia. Ce­chą cha­rak­te­ry­stycz­ną wi­ru­sów opor­nych na la­mi­wu­dy­nę jest za­mia­na ami­no­kwa­su w ob­rę­bie mo­ty­wu YMDD (ty­ro­zy­na­-me­tio­ni­na­-aspa­ra­gi­nian­-aspa­ra­gi­nian) RNA­-za­leż­nej po­li­me­ra­zy DNA. ³⁸ Me­tio­ni­na w ko­do­nie 204 jest za­stę­po­wa­na przez izo­leu­cy­nę (rtM204I) lub przez wa­li­nę (rtM204V). Co wię­cej, mu­ta­cji rtM204V czę­sto to­wa­rzy­szy pod­sta­wie­nie leu­cy­ny­-180 przez me­tio­ni­nę (rtL180M). Mu­ta­cję w mo­ty­wie YMDD ge­nu po­li­me­ra­zy wy­kry­wa się za­zwy­czaj po upły­wie pierw­szych 6 mie­się­cy le­cze­nia. Ry­zy­ko po­wsta­nia opi­sa­nej mu­ta­cji zwięk­sza się wraz z cza­sem trwa­nia te­ra­pii. Po za­koń­cze­niu pierw­sze­go, dru­gie­go, trze­cie­go i czwar­te­go ro­ku le­cze­nia czę­stość opor­no­ści wy­no­si od­po­wied­nio 15-32%, 38%, 56% i 67%. ³⁹

Wpraw­dzie mu­tan­ty opor­ne na la­mi­wu­dy­nę cha­rak­te­ry­zu­ją się mniej­szą re­pli­ka­cją w po­rów­na­niu z dzi­kim ty­pem wi­ru­sa, ale współ­ist­nie­nie mu­ta­cji rtL180M i zmia­ny rtM204V mo­że spo­wo­do­wać czę­ścio­we przy­wró­ce­nie zdol­no­ści re­pli­ka­cyj­nych. ^{39, 40, 41} Po­wsta­wa­nie tych mu­tan­tów jest na­stęp­stwem opor­no­ści ge­no­ty­po­wej lub na­wro­tu wi­ru­so­lo­gicz­ne­go, któ­rych czę­stość wzra­sta z 43% w pierw­szym ro­ku do po­nad 80% w trze­cim ro­ku, przy czym nie­wy­dol­ność wą­tro­by jest w tych przy­pad­kach zja­wi­skiem rzad­kim. ⁴¹

Di­pi­wok­syl ade­fo­wi­ru

Di­pi­wok­syl ade­fo­wi­ru jest pro­le­kiem, z któ­re­go po­wsta­je ana­log nu­kle­oty­du ade­no­zy­ny. U HBe­Ag­-ujem­nych pa­cjen­tów z prze­wle­kłym WZW B 48-ty­go­dnio­we le­cze­nie po­zwa­la­ło uzy­skać nor­ma­li­za­cję ak­tyw­no­ści AlAT u 72% (29% w gru­pie kon­tro­l­nej pla­ce­bo; p<0,001), nie­wy­kry­wal­ne mia­no DNA HBV w su­ro­wi­cy w re­ak­cji po­li­me­ry­za­cji łań­cu­cho­wej (PCR – po­ly­me­ra­se cha­in re­ac­tion) u 51% (0% w gru­pie pla­ce­bo; p<0,001) i ob­ni­że­nie mia­na DNA HBV w su­ro­wi­cy śred­nio o 3,9 log (1,35 log w gru­pie pla­ce­bo; p<0,001). ⁴²

Prze­wle­kłe le­cze­nie di­pi­wok­sy­lem ade­fo­wi­ru by­ło bez­piecz­ne i do­brze to­le­ro­wa­ne, po­zwa­la­ło po­nad­to na utrzy­ma­nie, a na­wet zwięk­sze­nie do­brych wy­ni­ków uzy­ska­nych po wdro­że­niu le­ku. Sku­tecz­ność te­ra­pii po pierw­szych 3 i 5 la­tach sto­so­wa­nia le­ku utrzy­my­wa­ła się u po­nad 70% pa­cjen­tów. Dzię­ki 5-let­nie­mu sto­so­wa­niu di­pi­wok­sy­lu ade­fo­wi­ru w mo­no­te­ra­pii uzy­ska­no po­nad­to zna­mien­ne i po­stę­pu­ją­ce zmniej­sze­nie włók­nie­nia, a na­wet re­gre­sję zmian hi­sto­lo­gicz­nych ty­po­wych dla mar­sko­ści. Co wię­cej, u 5% pa­cjen­tów do­szło do za­ni­ku HBsAg. ^{43, 44} Nie­ste­ty, ko­rzyst­ne wy­ni­ki te­ra­pii za­ni­ka­ły po jej prze­rwa­niu, szcze­gól­nie gdy cykl le­cze­nia był krót­ki. Po 48 ty­go­dniach od za­koń­cze­nia 48-ty­go­dnio­we­go cy­klu le­cze­nia nie­wy­kry­wal­ne mia­no DNA HBV w PCR stwier­dza­no u mniej niż 10% pa­cjen­tów.

Głów­ną za­le­tą di­pi­wok­sy­lu ade­fo­wi­ru sto­so­wa­ne­go w mo­no­te­ra­pii w po­rów­na­niu z la­mi­wu­dy­ną w mo­no­te­ra­pii jest rzad­ki roz­wój opor­no­ści wi­ru­sa. U wcze­śniej nie­le­czo­nych, HBe­Ag­-ujem­nych pa­cjen­tów z prze­wle­kłym WZW B otrzy­mu­ją­cych di­pi­wok­syl ade­fo­wi­ru w mo­no­te­ra­pii cał­ko­wi­te praw­do­po­do­bień­stwo ge­no­ty­po­wej opor­no­ści wi­ru­sa, nie­za­leż­nie od na­wro­tów wi­ru­so­lo­gicz­nych i bio­che­micz­nych, wy­no­si­ło po ro­ku 0%, po 2 la­tach – 3%, po 3 la­tach – 11%, po 4 la­tach – 18%, po 5 la­tach – 28%. ⁴⁵ Mia­no DNA HBV w su­ro­wi­cy po 12 ty­go­dniach, oce­nia­ne za po­mo­cą PCR o pod­wyż­szo­nej czu­ło­ści, by­ło do­brym czyn­ni­kiem pro­gno­stycz­nym na­stę­po­wej opor­no­ści w trak­cie prze­wle­kłe­go le­cze­nia di­pi­wok­sy­lem ade­fo­wi­ru. Opor­ność na ten lek w więk­szo­ści przy­pad­ków jest zwią­za­na z po­wsta­niem no­wej mu­ta­cji, czy­li za­stą­pie­niem aspar­gi­ny przez tre­oni­nę w lo­cus rt236 do­me­ny D (rtN236T) lub za­stą­pie­niem ala­ni­ny przez wa­li­nę w lo­cus 181 po­li­me­ra­zy HBV (rtA­181T/V). Po­dob­nie jak w przy­pad­ku opor­no­ści na la­mi­wu­dy­nę, opor­ność na di­pi­wok­syl ade­fo­wi­ru w prze­bie­gu prze­wle­kłe­go WZW B mo­że wią­zać się z gwał­tow­nym na­si­le­niem re­pli­ka­cji i de­kom­pen­sa­cją czyn­no­ści wą­tro­by. Mu­ta­cja rtN236T, naj­częst­sza i naj­istot­niej­sza z kli­nicz­ne­go punk­tu wi­dze­nia, jest w peł­ni wraż­li­wa na la­mi­wu­dy­nę, za­rów­no w wa­run­kach in vi­tro, jak i in vi­vo. Wy­ka­zu­je rów­nież po­dat­ność na en­te­ka­wir i tel­bi­wu­dy­nę in vi­tro. Zna­cze­nie mu­ta­cji rtA­181T/V wy­ma­ga jesz­cze zde­fi­nio­wa­nia.

En­te­ka­wir

En­te­ka­wir jest pier­ście­nio­wym, wę­glo­wo­do­ro­wym ana­lo­giem gu­ano­zy­ny. U HBe­Ag­-ujem­nych pa­cjen­tów z prze­wle­kłym WZW B, nie­le­czo­nych wcze­śniej la­mi­wu­dy­ną, 48-ty­go­dnio­we le­cze­nie en­te­ka­wi­rem w daw­ce 0,5 mg/24h oka­za­ło się sku­tecz­niej­sze od 48-ty­go­dnio­wej te­ra­pii la­mi­wu­dy­ną. Po upły­wie 48 ty­go­dni DNA HBV w su­ro­wi­cy, oce­nia­ne me­to­dą PCR, by­ło nie­wy­kry­wal­ne (<400 ko­pii/ml) u 91% i 73% (p<0,001), a po­pra­wę hi­sto­lo­gicz­ną stwier­dzo­no u 70% i 61% (p<0,014) pa­cjen­tów le­czo­nych od­po­wied­nio en­te­ka­wi­rem i la­mi­wu­dy­ną. Pro­fil bez­pie­czeń­stwa i to­le­ran­cji obu le­ków był po­dob­ny. ⁴⁶

Wpraw­dzie w ba­da­niu III fa­zy nie stwier­dzo­no opor­no­ści na en­te­ka­wir, jed­nak opi­sy­wa­no ją w in­nych do­nie­sie­niach. ⁴⁷ Rzad­kie wy­stę­po­wa­nie opor­no­ści na en­te­ka­wir mo­że być na­stęp­stwem zna­czą­ce­go za­ha­mo­wa­nia re­pli­ka­cji DNA HBV i zmniej­sze­nia ko­pii cccD­NA. Wy­stą­pie­nie opor­no­ści (rtT184G, rtI­169T, rtS202I, rtI­169T i rtM250V) wy­ma­ga obec­no­ści mu­ta­cji rtM204V i rtL180M (mu­ta­cje opor­no­ści na la­mi­wu­dy­nę), co sta­no­wi wy­so­ką ba­rie­rę ge­ne­tycz­ną dla opor­no­ści. ⁴⁷ Po 4 la­tach le­cze­nia opor­ność na en­te­ka­wir mo­że wy­stą­pić u 39,5% pa­cjen­tów, u któ­rych wcze­śniej stwier­dza­no opor­ność na la­mi­wu­dy­nę. Z ostat­nich ba­dań wy­ni­ka, że mu­ta­cje opor­no­ści na en­te­ka­wir mo­gą po­wstać tak­że w ob­rę­bie dzi­kie­go ty­pu HBV. W in­nym ba­da­niu III fa­zy, w któ­rym oce­nia­no sku­tecz­ność en­te­ka­wi­ru u pa­cjen­tów z opor­no­ścią na la­mi­wu­dy­nę, zło­żo­ną od­po­wiedź (DNA HBV <400 ko­pii/ml i nor­ma­li­za­cję AlAT) uzy­ska­no u 55% pa­cjen­tów le­czo­nych en­te­ka­wi­rem i tyl­ko u 4% pa­cjen­tów, któ­rzy kon­ty­nu­owa­li te­ra­pię la­mi­wu­dy­ną. Po­pra­wa hi­sto­lo­gicz­na na­stą­pi­ła u 58% pa­cjen­tów le­czo­nych en­te­ka­wi­rem i tyl­ko u 28% pa­cjen­tów kon­ty­nu­ują­cych te­ra­pię la­mi­wu­dy­ną. Ge­no­ty­po­wą opor­ność stwier­dzo­no u 10 ze 141 pa­cjen­tów le­czo­nych en­te­ka­wi­rem. Tyl­ko u 2 z nich ob­ja­wia­ła się ona rze­czy­wi­stym wzro­stem ak­tyw­no­ści AlAT. ⁴⁸

Tel­bi­wu­dy­na

W ba­da­niu, w któ­rym uczest­ni­czy­ło 446 HBe­Ag­-ujem­nych pa­cjen­tów, nie­wy­kry­wal­ne mia­no DNA HBV w PCR stwier­dza­no u więk­sze­go od­set­ka cho­rych le­czo­nych tel­bi­wu­dy­ną niż otrzy­mu­ją­cych la­mi­wu­dy­nę (88% vs 71% i 79% vs 53%, od­po­wied­nio po 52 i 104 ty­go­dniach le­cze­nia). ⁴⁹ Nor­ma­li­za­cję AlAT za­ob­ser­wo­wa­no u 74% vs 79% (róż­ni­ca nie­zna­mien­na) i 75% vs 67% (p<0,05), od­po­wied­nio po ro­ku i 2 la­tach le­cze­nia tel­bi­wu­dy­ną i la­mi­wu­dy­ną.

Po­dob­nie jak la­mi­wu­dy­na, tel­bi­wu­dy­na po­wo­do­wa­ła po­wsta­wa­nie mu­ta­cji w mo­ty­wie YMDD. Do­tąd ob­ser­wo­wa­no je­dy­nie mu­ta­cję M204I, ale nie M204V. ⁴⁹ Wpraw­dzie od­se­tek opor­no­ści na tel­bi­wu­dy­nę jest mniej­szy niż na la­mi­wu­dy­nę, ale wciąż jest zna­czą­cy i wzra­sta wy­kład­ni­czo po pierw­szym ro­ku le­cze­nia. Ge­no­ty­po­wą opor­ność po ro­ku i 2 la­tach le­cze­nia ob­ser­wo­wa­no u 2,7% i u 8,6% HBe­Ag­-ujem­nych pa­cjen­tów otrzy­mu­ją­cych tel­bi­wu­dy­nę oraz u 9,8% i u 21,9% HBe­Ag­-ujem­nych pa­cjen­tów, któ­rzy przyj­mo­wa­li la­mi­wu­dy­nę. Mniej­szy od­se­tek opor­no­ści w gru­pie z la­mi­wu­dy­ną niż uzy­ska­ny we wcze­śniej­szym ba­da­niu nad tym le­kiem ³⁹ mo­że wy­ni­kać z fak­tu, że ana­li­zą ob­ję­to tyl­ko pa­cjen­tów z na­wro­tem wi­ru­so­lo­gicz­nym, a do wy­kry­wa­nia mu­ta­cji opor­no­ści po­słu­żo­no się mniej czu­łą me­to­dą (bez­po­śred­nim se­kwen­cjo­no­wa­niem).

Kie­run­ki na przy­szłość

HBe­Ag­-ujem­ne prze­wle­kłe WZW jest póź­nym eta­pem na­tu­ral­nej hi­sto­rii prze­wle­kłe­go za­ka­że­nia HBV. Sta­rze­nie się po­pu­la­cji spra­wia, że czę­stość wy­stę­po­wa­nia tej cho­ro­by bę­dzie w naj­bliż­szej przy­szło­ści wzra­stać. W przy­pad­ku tej gru­py pa­cjen­tów z prze­wle­kłym WZW re­al­nym ce­lem te­ra­peu­tycz­nym jest obec­nie in­duk­cja trwa­łej re­mi­sji wi­ru­so­lo­gicz­nej i nor­ma­li­za­cja ak­tyw­no­ści AlAT. Dys­po­nu­je­my sku­tecz­ny­mi me­to­da­mi le­cze­nia prze­ciw­wi­ru­so­we­go, któ­re mo­gą być roz­pa­try­wa­ne u pa­cjen­tów z prze­wle­kłym WZW B.