Jak sobie radzić z działaniami niepożądanymi analgetyków opioidowych

• zapobiegania i leczenia działań niepożądanych opiatów
• rozpoznać działania niepożądane opiatów wymagające pilnego skierowania chorego do szpitala
• omówić problem uzależnienia od opiatów stosowanych w leczeniu bólu

Wstęp

Ból przewlekły jest objawem w znacznym stopniu obniżającym jakość życia pacjentów. W wieloośrodkowym badaniu prowadzonym w 15 państwach europejskich oraz Izraelu stwierdzono, że częstość występowania bólu przewlekłego (definiowanego jako trwający powyżej 6 miesięcy i mający nasilenie powyżej 5 w skali 1-10) waha się w granicach 12-30%. ¹ Szacuje się, że ponad 70% pacjentów z chorobami nowotworowymi odczuwa dolegliwości bólowe. Ból często jest przyczyną wystąpienia depresji, zaburzeń lękowych, zaburzeń snu oraz upośledzenia funkcjonowania układu odpornościowego. ² Strategie leczenia obejmują redukcję nasilenia bólu oraz poprawę jakości życia pacjenta. Metody niefarmakologiczne to przede wszystkim zabiegi rehabilitacyjne oraz wsparcie psychoterapeutyczne. Leczenie farmakologiczne uzależnione jest od nasilenia dolegliwości bólowych i obejmuje zarówno leki nieopioidowe (paracetamol oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne), jak i opioidowe. Stosowane są też leki przeciwdepresyjne o działaniu przeciwbólowym (m.in. wenlafaksyna, duloksetyna) oraz leki przeciwpadaczkowe (m.in. gabapentyna, karbamazepina). ³

Wprowadzony przez World Health Organization (WHO) w 1986 r. schemat stosowany do łagodzenia bólu nowotworowego, tzw. drabina analgetyczna, zakłada leczenie bólu w trzech etapach.

Opioidy o mniejszej sile działania (kodeina, tramadol), umieszczone na drugim stopniu drabiny analgetycznej, wskazane są w leczeniu bólu o umiarkowanym nasileniu. Przekraczanie dawek maksymalnych nie wywołuje dodatkowego efektu przeciwbólowego, a jedynie powoduje nasilenie działań niepożądanych, niekiedy groźnych dla życia pacjenta. Silne opioidy – morfina, oksykodon (w postaci doustnej o kontrolowanym uwalnianiu), buprenorfina, fentanyl (w postaci plastrów przezskórnych) – umieszczone na trzecim stopniu drabiny analgetycznej, wskazane są w leczeniu bólu o nasileniu od umiarkowanego do silnego. Dawki silnych opioidów zwiększane powinny być stopniowo do osiągnięcia minimalnych dawek skutecznych. Leki te nie wykazują efektu pułapowego, co oznacza, że ich dawka może być zwiększana, dopóki tolerowane są działania niepożądane. W leczeniu bólu nowotworowego, zgodnie z zaleceniami European Association for Palliative Care (EAPC) oraz European Society for Medical Oncology (ESMO), niskie dawki morfiny, oksykodonu oraz połączenia oksykodonu z naloksonem mogą być stosowane we wskazaniach określonych na drugim stopniu drabiny analgetycznej WHO. ⁴ Zgodnie z przeglądem systematycznym opublikowanym w 2011 r., skuteczność oksykodonu w leczeniu bólu nowotworowego jest podobna do skuteczności morfiny i hydromorfonu. Jest on obecnie jednym z najczęściej stosowanych silnych opioidów w Europie. ⁵

Obawy chorych i lekarzy związane z działaniami niepożądanymi opioidów to jeden z ważniejszych problemów w skutecznym leczeniu bólu. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych należą nudności, świąd, zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego (splątanie, omamy) oraz zaburzenia funkcji jelit indukowane opioidami (OIBD – opioid-induced bowel dysfunction), do najbardziej niebezpiecznych – depresja ośrodka oddechowego. Ze stosowaniem opioidów związana jest też możliwość wystąpienia tolerancji i uzależnienia.

Tolerancja, objawiająca się zmniejszeniem siły działania przeciwbólowego, jest jednym z najczęstszych powikłań w czasie leczenia opioidami. Związana jest z występowaniem mechanizmów adaptacyjnych receptorów opioidowych. Prowadzi do konieczności stosowania coraz wyższych dawek leków, co naraża chorych na występowanie innych działań niepożądanych. Tolerancja rozwija się nierównomiernie na różne efekty działania opioidów.

Ważną kwestią związaną ze stosowaniem silnych opioidów, która zwłaszcza w leczeniu bólu nienowotworowego budzi wiele kontrowersji, jest obawa o rozwój uzależnienia. Euforia lub sedacja oraz zobojętnienie na bodźce zewnętrzne wywoływane przez opioidy mogą być przyczyną ich nałogowego stosowania, zwłaszcza przy współwystępowaniu zależności fizycznej. Objawy opioidowego zespołu abstynencyjnego obejmują m.in. nudności, wymioty, biegunkę, osłabienie, tachykardię, podwyższenie ciśnienia tętniczego, gorączkę, wyciek wydzieliny z nosa, kichanie, piloerekcję, pocenie się, ziewanie, niepokój, drażliwość, drżenie, kurczowe bóle brzucha oraz bóle różnych części ciała. Czynniki ryzyka wystąpienia uzależnienia to m.in. czynniki socjodemograficzne, psychospołeczne, nadużywanie alkoholu i innych substancji psychoaktywnych. Jednak podaje się, że 0,43% pacjentów nieposiadających historii nadużywania jakichkolwiek substancji, leczonych za pomocą analgetyków opioidowych w celu uśmierzenia bólu, nadużywało przepisanych substancji, i jedynie 0,05% wykazało syndrom uzależnienia. ⁶ Ryzyko wystąpienia uzależnienia ocenia się na 10%. Nie ma wiarygodnych danych na temat uzależnienia u osób przewlekle stosujących opioidy w bólu nienowotworowym. ⁷

Działania niepożądane mogą prowadzić do zmniejszenia stosowanej dawki dobowej, a tym samym ograniczenia skuteczności opioidów. Działania niepożądane opioidów wynikają z ich mechanizmów działania i są podobne dla wszystkich agonistów receptorów opioidowych μ (tab. 1, tab. 2).

Tabela 1. Receptory opioidowe i związane z nimi działania niepożądane²⁷

Działania niepożądane, takie jak nudności, wymioty, senność, zawroty głowy, zwykle mają charakter łagodny i przemijający, nie zawsze wymagają leczenia. Działaniem niepożądanym, na które nie rozwija się tolerancja, są zaparcia.

Tabela 2. Działanie receptorowe wybranych analgetyków opioidowych²⁷

Zgodnie z rekomendacjami EAPC w razie wystąpienia działań niepożądanych spowodowanych opioidami konieczne jest:

1. zmniejszenie dawki opioidu

2. użycie środków zmniejszających działania niepożądane

3. zmiana opioidu

4. zmiana drogi podania opioidu.

Zaburzenia układu oddechowego indukowane opioidami

Najpoważniejszym działaniem niepożądanym opioidów jest depresja ośrodka oddechowego. Dochodzi do niej pod wpływem hamowania mechanizmów regulujących odruchy oddechowe w pniu mózgu. Nawet po zastosowaniu dawek leczniczych obserwuje się zwolnienie i spłycenie czynności oddechowej oraz zmniejszenie wrażliwości neuronów ośrodka oddechowego na ciśnienie cząstkowe CO_2. Depresja oddechowa jest zazwyczaj wyrażana jako zmniejszenie częstości oddechów (do 8-10/min) lub zmniejszenie saturacji (<90% – umiarkowana hipoksemia; <85% – ciężka hipoksemia trwająca przez ponad 6 minut po operacji). ⁸ Jej konsekwencją jest spadek efektywności funkcji układu oddechowego pacjenta, do zatrzymania oddechu włącznie. Depresja układu oddechowego jest zazwyczaj poprzedzona sedacją. Wystąpienie tego działania niepożądanego zależy od wielu czynników, takich jak m.in. dawka zastosowanego opioidu, droga podania, czas trwania leczenia oraz inne stosowane jednocześnie leki. Do czynników ryzyka związanych z pacjentem zalicza się m.in.: wiek (powyżej 55 r.ż.), otyłość (BMI >30 kg/m ² ), nieleczony obturacyjny bezdech senny, nadmierną senność w ciągu dnia, chrapanie, współwystępowanie choroby niedokrwiennej serca, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, palenie tytoniu, nieprawidłowości budowy anatomicznej układu oddechowego. W metaanalizie obejmującej 116 badań klinicznych (łącznie ponad 29 tysięcy pacjentów otrzymujących opioidy w leczeniu bólu pooperacyjnego) wykazano, że częstość występowania depresji oddechowej (definiowanej jako częstość oddechów <10/min) wynosiła 1,1%. Trudno jest jednak wskazać, który z opioidów ma największy potencjał wywoływania depresji oddechowej. W analizie podsumowującej działanie morfiny, hydromorfonu i fentanylu nie ujawniono istotnych różnic. W badaniu częstości przypadków depresji oddechowej u chorych przewlekle leczonych lekami opioidowymi wykazano, że istotną rolę odgrywa dawka stosowanego leku – u pacjentów, którym podawano ekwiwalenty morfiny w dawce 50-99 mg/24 h, ryzyko było 3,77 razy wyższe niż u pacjentów otrzymujących 1-20 mg ekwiwalentów morfiny na dobę. Stosowanie dawki 100 mg i więcej powodowało 8,9-krotny wzrost ryzyka. ^{9, 10} Depresję oddechową wywołaną opioidami znoszą antagoniści receptorów opioidowych – naltrekson oraz nalokson. Czas i siła działania naloksonu w leczeniu depresji oddechowej uzależnione są m.in. od zastosowanej dawki opioidu, drogi podania, jednocześnie zastosowanych leków, chorób towarzyszących. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach zaburzenia funkcji układu oddechowego po podaniu morfiny (0,15 mg/kg) były znoszone całkowicie na 30 minut przez podanie 0,4 mg naloksonu. ¹¹ Leczenie depresji oddechowej wywołanej opioidami mającymi dłuższy okres półtrwania niż nalokson wymagają podawania dawek wielokrotnych. ¹² Zazwyczaj podaje się 1-2 ml (40-80 μg) naloksonu co 30-60 s do zniesienia objawów (po rozcieńczeniu 1 ampułki 400 μg w 10 ml soli fizjologicznej). W przypadku braku poprawy po podaniu 1 mg naloksonu należy rozważyć inne przyczyny zaburzeń oddychania. Może się okazać, że konieczne jest powtarzanie dawki naloksonu np. we wlewie dożylnym 200-400 μg/h w przedawkowaniu opioidów podawanych w postaci plastrów. ⁶

Zaburzenia funkcji układu nerwowego indukowane opioidami

Działania niepożądane opioidów na układ nerwowy dzieli się na wywołujące upośledzenie świadomości (sedacja, senność, zaburzenia snu), zaburzające procesy myślenia i zdolność do reagowania (zaburzenia funkcji poznawczych, upośledzenie psychomotoryczne, majaczenie, omamy) oraz powodujące bezpośrednie działanie uszkadzające na neurony (wzrost napięcia mięśni, drgawki, hiperalgezja, tolerancja). Sedacja jest jednym z najczęściej obserwowanych działań niepożądanych. W celu jej zmniejszenia zaleca się redukcję dawki opioidu, zmianę leku na inny (w badaniach fentanyl powodował mniejszą sedację niż morfina) lub dodanie leku psychostymulującego (metylofenidatu). ¹³ Hiperalgezja opioidowa to nasilenie dolegliwości bólowych związane z obniżeniem progu odczuwania bólu wskutek działania opioidu. Podwyższenie dawki opioidu przy nasileniu bólu przynosi zaledwie krótkotrwałe zmniejszenie jego odczuwania. ¹⁴ W przypadku wystąpienia hiperalgezji należy zmniejszyć dawkę opioidu lub zamienić go na inny, ewentualnie uwzględnić inne metody leczenia bólu. Analgetyki nieopioidowe mogą hamować hiperalgezję opioidową. W przypadku wystąpienia innych wyżej wymienionych działań z ośrodkowego układu nerwowego również zalecane jest zmniejszenie dawki stosowanego opioidu lub zmiana na inny. ⁴

Zaburzenia funkcji układu pokarmowego jako działanie niepożądane opioidów

Nudności i wymioty

Szacuje się, że nudności i wymioty występują u 30-60% pacjentów stosujących opioidy. ¹⁵ Opioidy działają dwufazowo, powodując pobudzenie lub hamowanie ośrodka wymiotnego. Niskie dawki opioidów powodują aktywację receptorów zlokalizowanych w ośrodku chemowrażliwym, pobudzając odruch wymiotny. Wysokie dawki opioidów hamują odruch wymiotny, pobudzając receptory zlokalizowane w rdzeniu kręgowym. ¹⁶ Działania zwykle ustępują samoistnie po 3-4 dniach stosowania opioidów. W porównaniu z morfiną tramadol i buprenorfina mają większy potencjał wywoływania wymiotów, oksykodon podobny, a fentanyl mniejszy. ¹⁷ W leczeniu skuteczny jest metoklopramid (10 mg 3 razy dziennie) lub haloperydol (0,5-2 mg 3 razy dziennie). ⁴ Dostępne są także dane potwierdzające użyteczność antagonistów receptorów 5HT-3 (głównie ondansetronu) oraz deksametazonu. ¹⁷ W przypadku wystąpienia wymiotów należy zmienić drogę podania leku z doustnej na podskórną.

Zaparcia

Zaparcia są jednym z poważniejszych działań niepożądanych opioidów. Opioidy działają na poziomie rdzenia kręgowego i spowalniają pasaż jelitowy oraz czynność wydzielniczą. Podstawowy mechanizm powstawania zaparć podczas stosowania opioidów wynika głównie z ich działania na receptory μ oraz κ, które zlokalizowane są obwodowo – w błonie mięśniowej przewodu pokarmowego. Dochodzi do zahamowania kinetyki i wydłużenia czasu opróżniania żołądka. W jelicie cienkim hamowane są skurcze propulsywne, zwiększa się wchłanianie wody ze światła jelita, istotnie wydłuża się czas pasażu żołądkowo-kątniczego. W jelicie grubym hamowana jest perystaltyka propulsywna, wzrasta napięcie zwieracza odbytu, a jednocześnie odbytnica staje się mniej wrażliwa na rozciąganie. W rezultacie wydłuża się czas pasażu i zwiększa wchłanianie wody (co skutkuje tworzeniem twardego stolca oraz osłabieniem odruchowego odczucia potrzeby wypróżnienia). ¹⁸

Szacuje się, że problem zaparć dotyczy 40-95% pacjentów leczonych opioidami. ¹⁹ Zaparcia mogą być na tyle poważne, że konieczne staje się ograniczenie stosowania lub zmniejszenie dawki opioidów, co spowoduje zmniejszenie analgezji. Przewlekłe zaparcia mogą prowadzić m.in. do powstawania hemoroidów, niedrożności jelit oraz pęknięcia jelita.

Opioidy charakteryzują się różnym potencjałem wywoływania zaparć. Fentanyl i metadon rzadziej niż morfina powodują zaparcia. Zgodnie z zaleceniami EAPC w leczeniu lub profilaktyce zaparć wywoływanych przez opioidy należy stosować leki przeczyszczające. Nie ma danych wskazujących na przewagę któregokolwiek środka przeczyszczającego. Zalecane leki przeczyszczające to leki ziołowe, dokuzynian sodu, makrogole, czopki glicerolowe. ²⁰

Leczenie zaparć

W leczeniu zaparć kluczowe jest zapewnienie dostatecznej ilości spożywanych płynów, modyfikacja diety (zwiększenie ilości spożywanego błonnika) oraz aktywność fizyczna. Ze środków farmakologicznych najskuteczniejsze są środki osmotycznie czynne (np. PEG –polietylenoglikol, makrogol). Upłynniają one masy kałowe na drodze zatrzymywania wody w świetle przewodu pokarmowego. ²¹ Makrogole nie fermentują w świetle przewodu pokarmowego, nie zaburzają też mikroflory jelitowej. Glikol może być podawany w dawce wzrastającej do 30 gramów dziennie w zależności od indywidualnej reakcji na lek. Laktuloza i sorbitol – tradycyjne środki przeczyszczające, charakteryzują się podobną skutecznością w leczeniu zaparć, jednakże laktuloza u wielu pacjentów powoduje wzdęcia i nasila dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. ¹⁸

Środki zmiękczające kał (np. dokuzynian sodowy) to detergenty, których celem jest zmiękczenie mas jelitowych oraz zwiększenie objętości, a przez to ułatwienie ich wydalenia oraz zapobieganie tworzeniu się kamieni kałowych.

Leki o działaniu drażniącym zwiększają wydzielanie wody i elektrolitów przez błonę śluzową jelita, a poprzez pobudzanie zwojów śródściennych – nasilają perystaltykę. Długotrwałe stosowanie może prowadzić do atonii jelit. Do tej grupy należą bisakodyl, senes, związki antranoidowe (aloes, kora kruszyny, korzeń rzewienia, korzeń lukrecji), olej rycynowy, czopki glicerolowe. ¹⁸

Wszystkie leki przeczyszczające mają ograniczoną skuteczność w leczeniu zaparć wywołanych opioidami. Alternatywą jest stosowanie antagonisty opioidowego lub preparatu złożonego opioidu z antagonistą opioidowym (np. oksykodon z naloksonem). ⁶

W związku z tym, że opioidy wywierają wpływ na przewód pokarmowy poprzez te same receptory, które uczestniczą w działaniu przeciwbólowym, niezwykle ważne jest rozdzielenie ich działania ośrodkowego i obwodowego. Można to osiągnąć przy użyciu obwodowo działającego antagonisty receptorów opioidowych, który nie przenika przez barierę krew-mózg i nie znosi działania przeciwbólowego, np. metylonaltreksonu podawanego podskórnie. ⁴ Metylonaltrekson jest pochodną naltreksonu z silnym powinowactwem do receptora μ, ale bez wewnętrznej aktywności agonisty. Blokuje obwodowe działania opioidów i odwraca działanie morfiny spowalniające motorykę przewodu pokarmowego. Można go podawać w razie potrzeby w celu wywołania wypróżnienia lub regularnie co 2 dni w leczeniu uporczywych zaparć poopioidowych.

Antagoniści receptorów opioidowych

Doustne podanie naloksonu lub naltreksonu hamuje działanie opioidów na receptory obwodowe zlokalizowane w przewodzie pokarmowym. ²²

Nalokson jest antagonistą receptorów opioidowych pozbawionym działania agonistycznego. W przypadku braku agonisty receptorów opioidowych nie wykazuje żadnej aktywności farmakologicznej. Jest zarejestrowany do stosowania w zatruciach opioidami, wyprowadzania ze znieczulenia wywołanego opioidami oraz znoszenia depresji ośrodka oddechowego noworodków, spowodowanej podaniem opioidowych leków przeciwbólowych podczas porodu.

Dawka naloksonu i droga podania zależą od stanu pacjenta, rodzaju oraz dawki podanego opioidu. Nalokson można podawać dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Działanie obserwowane jest w czasie dwóch minut po podaniu dożylnym, nieco później po podaniu domięśniowym lub podskórnym. Czas działania po podaniu domięśniowym jest dłuższy niż po podaniu dożylnym. Odstęp między kolejnymi dawkami naloksonu zależy również od dawki, rodzaju oraz drogi podania opioidu. Szybkość podania leku należy dostosować indywidualnie, w zależności od odpowiedzi pacjenta na wlew naloksonu oraz podane wcześniej dawki jednorazowe. ²³

Osobom uzależnionym od opioidów należy podawać nalokson z dużą ostrożnością ze względu na ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych. Czas działania naloksonu jest krótszy od czasu działania opioidów, co niesie ryzyko nawrotu zahamowania oddychania. Może być konieczne podanie dodatkowych dawek leku. Jeżeli odpowiedź na podanie leku jest niepełna, należy zastosować wentylację mechaniczną.

Nagłe odwrócenie działania opioidów po zabiegu chirurgicznym może wywołać nudności, wymioty, pocenie się, drżenia, tachykardię, podwyższenie ciśnienia tętniczego, drgawki, częstoskurcz komorowy i migotanie komór, obrzęk płuc i zatrzymanie czynności serca. ²²

Ze względu na działanie ośrodkowe i obwodowe i tym samym znoszenie efektu zapierającego, ale też przeciwbólowego, stosowanie konwencjonalnych antagonistów opioidowych jest ograniczone. Na rynku dostępne są produkty złożone oksykodonu i naloksonu w proporcji oksykodonu do naloksonu 2:1, co zapewnia działanie analgetyczne.

Dzięki połączeniu przeciwbólowego opioidu z antagonistą opioidowym silny ból może być właściwie leczony, a obecność antagonisty receptora opioidowego – naloksonu – przeciwdziała występowaniu zaparć wywołanych przez opioidy, hamując oddziaływanie oksykodonu na receptory opioidowe zlokalizowane w ścianie jelita.

Oksykodon i nalokson wykazują powinowactwo do receptorów opioidowych μ, δ i κ w mózgu, rdzeniu kręgowym i narządach obwodowych (np. jelitach). Oksykodon działa jak agonista receptorów opioidowych w tych receptorach i łagodzi ból, wiążąc się z endogennymi receptorami opioidowymi w ośrodkowym układzie nerwowym. Nalokson jest czystym antagonistą, oddziałującym na wszystkie typy receptorów opioidowych. Nalokson, ze względu na miejscowy antagonizm konkurencyjny w jelitach względem działania oksykodonu, zapewnia zmniejszenie zaburzeń czynności jelit. ²⁴

Antagonistą opioidowym o wybiórczym działaniu obwodowym jest metylonaltrekson. Ma ograniczoną zdolność przenikania bariery krew-mózg. Pozwala to na działanie jako obwodowego antagonisty opioidowego receptora μ w tkankach przewodu pokarmowego, bez wpływu na działanie przeciwbólowe opioidów.

Metylonaltrekson wskazany jest w leczeniu zaparć wywołanych opioidami u dorosłych powyżej 18 r.ż., z zaawansowaną chorobą nowotworową i otrzymujących leczenie paliatywne, u których odpowiedź na środki przeczyszczające nie była wystarczająca.

Metylonaltrekson podawany jest we wstrzyknięciach podskórnych. Zalecana dawka wynosi 8 mg (0,4 ml roztworu) (dla pacjentów ważących 38-61 kg) lub 12 mg (0,6 ml roztworu) (dla pacjentów ważących 62-114 kg). Dawkowanie u pacjentów o masie ciała poza wskazanym zakresem powinno wynosić 0,15 mg/kg. Standardowy schemat stosowania to jedna, pojedyncza dawka podawana co drugi dzień. Dawki można również podawać w dłuższych odstępach czasu, w zależności od potrzeby klinicznej. Pacjenci mogą otrzymać dwie kolejne dawki w odstępie 24 godzin tylko wtedy, gdy nie było odpowiedzi na dawkę otrzymaną poprzedniego dnia. Do działań niepożądanych metylonaltreksonu należą bóle brzucha, nudności, biegunka i wzdęcia. ^{25, 26}

Podsumowanie

Do najczęstszych działań niepożądanych opioidów należą nudności i wymioty, senność, zawroty głowy oraz zaparcia.

Działaniem niepożądanym, które nie przemija, ale nasila się wraz ze stosowaniem opioidów, są zaparcia. Powodują one istotne obniżenie jakości życia pacjentów i mogą prowadzić do poważnych następstw. Zaleca się stosowanie leków przeczyszczających wraz z rozpoczęciem stosowania opioidu. Alternatywą jest stosowanie antagonistów opioidowych. W czasie terapii opioidami ważne jest informowanie chorego o możliwych działaniach niepożądanych leków oraz o problemie uzależnienia psychicznego.