Zaburzenia węchu i smaku w przebiegu COVID-19 i potencjalna rola terapeutyczna tiaminy, pirydoksyny i kobalaminy

chorobę wywołaną przez SARS-CoV-2 COVID-19, a nieco ponad miesiąc później został ogłoszony stan pandemii – po raz pierwszy po wielu latach osiągający w tak krótkim czasie tak niepohamowane rozmiary. Według szacunkowych danych z początku maja bieżącego roku liczba zakażonych wirusem SARS-CoV-2 wynosiła ok. 150 mln, a ofiar śmiertelnych – ok. 3,5 mln ² .

Z ugruntowanych już obserwacji wynika, że dominującymi objawami wstępnymi w przebiegu infekcji obecną odmianą koronawirusa są: gwałtowny wzrost temperatury, kaszel, uczucie duszności, silne osłabienie, bóle mięśniowe i kostno-stawowe ³ . Rzadsze objawy, jak: nieswoiste bóle głowy, utrata smaku i węchu, zaburzenia rytmu i przewodnictwa serca, nudności, wymioty, wodniste stolce czy zmiany nastroju i bezsenność, mogą się pojawiać z różną częstością, prawdopodobnie w zależności od odmiany wirusa ⁴ .

Patofizjologia oddziaływania SARS-CoV-2 w układzie nerwowym

Zgromadzono niebudzące wątpliwości dane, że SARS-CoV-2 oddziałuje w układzie nerwowym zarówno w sposób patologiczny, jak i objawowy. Z szacunkowych z konieczności (niedługi okres obserwacji) danych wynika, że powikłania neurologiczne wywołane infekcją SARS-CoV-2 w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) dotyczą 0,04-0,05% populacji ogólnej, a w obwodowym układzie nerwowym 0,05-0,06% ⁵ .

Patomechanizm oddziaływania wirusa SARS-CoV-2 na struktury komórkowe układu nerwowego jest najprawdopodobniej złożony – i wielokierunkowy, i wieloetapowy. Na złożone interakcje czynnika zakaźnego ze strukturami neutralnymi mogą się składać: bezpośrednia infekcja wirusowa ośrodkowego układu nerwowego, immunologiczne procesy para- i poinfekcyjne oraz bardziej odległe w czasie powikłania neurologiczne COVID-19, które wynikają zarówno z wieloukładowości procesu patologicznego, zaburzeń ogólnoustrojowych, jak i współchorobowości.

Wiele wskazuje na to, że potencjalny neurotropizm wirusa SARS-CoV-2 jest związany z jego zdolnością łączenia się z glikoproteiną z grupy peptydaz – konwertazą angiotensyny typu 2 (ACE2 – angiotensin-converting enzyme 2). Ta kluczowa reakcja umożliwia wirusowi endocytozę – penetrację wewnątrzkomórkową z internalizacją czynnika zakaźnego ⁶ . Po przyłączeniu ACE2 do komórek nabłonka naczyń krwionośnych i dróg oddechowych wirus SARS-CoV-2 wyzwala pierwotnie gwałtowną reakcję zapalną ze znacznego stopnia aktywnością cytokinową, której pierwszym przejawem jest znaczny wzrost stężenia i aktywności interleukin (IL1, IL6) oraz czynnika martwicy nowotworów (TNFα – tumor necrosis factor α) ⁷ . Powyższy, wstępny proces rozwoju rozległego stanu zapalnego szybko prowadzi do zwiększenia przepuszczalności naczyń i narastania obrzęku okolicznych tkanek. Gwałtowny wzrost aktywności cytokinowej – IL1, IL6, TNFα – najprawdopodobniej zapoczątkowuje kaskadę zaburzeń krzepnięcia o podłożu immunologicznym (immunothrombosis) ⁸ , do czego przyczyniają się także inne, wyzwolone interakcją wirusa SARS-CoV-2 reakcje z przezbłonowymi układami enzymatycznymi. Interakcja SARS-CoV-2 z konwertazą angiotensyny wywołuje bowiem zmniejszenie ekspresji komórkowej ACE2 prowadzące do dysfunkcji układu renina–angiotensyna–aldosteron (RAAS – renin–angiotensin–aldosterone system), co niezwłocznie prowadzi do pobudzenia receptora Ang II (AT1R) z jego prozakrzepowymi skutkami, przy jednoczesnym zahamowaniu przeciwzakrzepowych efektów receptora Mas (mitochondrial assembly) ⁹ . Infekcja SARS-CoV-2 wywołuje również, co nie jest bez znaczenia, zmniejszenie komórkowej ekspresji ACE2 prowadzące do dysfunkcji układu bradykinina–kalikreina – w konsekwencji jest zaburzona równowaga między inhibitorem aktywatora plazminogenu 1 (PAI1 – plasminogen activator inhibitor 1) a tkankowym aktywatorem plazminogenu (t-PA – tissue plasminogen activator), przy czym zahamowaniu ulegają mechanizmy wazodylatacji i fibrynolizy. Towarzyszące tym procesom istotne ograniczenie hamującego działania inhibitora drogi krzepnięcia zależnej od czynnika tkankowego (TFPI – tissue factor pathway inhibitor) prowadzi do kumulacji czynnika tkankowego (TF – tissue factor) i jego następstw w kaskadzie krzepnięcia ⁹ .

Na skutek powyższych zdarzeń patofizjologicznych, wywołanych nasilonym procesem zapalnym i początkową aktywnością cytokinową, szybko dochodzi do ostrej niewydolności oddechowej (ARDS – acute respiratory distress syndrome), niewydolności nerek, mięśnia sercowego – często z jego ostrym niedokrwieniem, uszkodzenia wątroby, a także wielu powikłań neurologicznych ¹⁰ .

Objawy neurologiczne związane z zajęciem OUN w przebiegu COVID-19 prezentują się najczęściej jako: encefalopatia, zapalenie mózgu, ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (ADEM – acute disseminated encephalomyelitis), zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych oraz – coraz częściej postrzegane – ostre incydenty naczyniowo-mózgowe ^{5, 11} . Objęcie procesem zapalnym COVID-19 obwodowego układu nerwowego skutkuje przede wszystkim zaburzeniami węchu i smaku, różnopostaciową neuropatią i miopatią; kontrowersyjnymi objawami/powikłaniami są zespół Guillaina-Barrégo i Millera-Fishera ^{12, 13} . Infekcja SARS-CoV-2 może również prowadzić do zaostrzenia przewlekłych chorób neurologicznych, a ponadto wpływać na dotychczasowe leczenie.

Patofizjologia zaburzeń węchu i smaku w przebiegu COVID-19

Zgodnie z tym, co wzmiankowano wyżej, jednym z istotnych, pierwszych i spektakularnych objawów infekcji SARS-CoV-2 są zaburzenia węchu i – często im towarzyszące – smaku. Nie ma jednolitego poglądu na częstość ich występowania w przebiegu COVID-19 – różnoośrodkowe dane mówią o przedziale 22-88% ¹⁴ , co wynika najprawdopodobniej z odmiennej częstości pojawiania się tych objawów w poszczególnych populacjach zakażonych SARS-CoV-2. Z badań epidemiologicznych wynika istotnie wyższa częstość zaburzeń węchu/smaku w populacji europejskiej niż dalekowschodniej ^{15, 16} . Na obecnym etapie badań trudno dokładnie określić przyczynę tych różnic – zagadnienie będzie jeszcze omówione. Co istotne patofizjologicznie w omawianym zjawisku, to fakt, że zaburzenia te nie są powodowane ani nawet powiązane z objawami infekcji błony śluzowej jam nosa ¹⁷ ; stanowi to zjawisko w istocie swoiste dla omawianej tu infekcji. Z diagnostycznego i patofizjologicznego punktu widzenia niezwykle ważne są badania tajskiej grupy badaczy nad swoistością i prezentacją kliniczną omawianych zaburzeń. Okazuje się, że w przebiegu infekcji SARS-CoV-2 dochodzi przede wszystkim do zniesienia węchu, a w mniejszym stopniu smaku, a nie do osłabienia tych zmysłów, jak jest to spotykane w wielu infekcjach wirusowych ¹⁸ . Autorzy sugerują, że gwałtowna i całkowita utrata węchu i smaku mogłaby stanowić signum differentiae początkowych zmian neurologicznych w przebiegu COVID-19.

Wielu autorów zajmujących się zagadnieniem patofizjologii zaburzeń węchu zwraca uwagę na prawdopodobną rolę interakcji wirusa SARS-CoV-2 z – o czym wspominano powyżej – ACE2, skądinąd bogato reprezentowaną w nabłonku węchowym, głównie w komórkach podporowych i komórkach gruczołów Bowmana ¹⁹ . Co także istotne i najprawdopodobniej swoiste, drugi z przezbłonowych enzymów – proteaza serynowa typu 2 (TMPRSS2) – umożliwia również w nabłonku węchowym endocytozę i penetrację wewnątrzkomórkową wirusa, z nieuniknioną internalizacją czynnika zakaźnego ²⁰ . Nie wykryto obecności enzymatycznej obu wymiennych chwytników patofizjologicznych wirusa SARS-CoV-2 (ACE2 i TMPRSS2) na neuronach węchowych dwubiegunowych ²⁰ , trudno więc wnioskować, że komórki te, mające bezpośrednie połączenie z opuszką węchową, mogłyby być drogą transmisji wirusa do OUN. Natomiast w nawiązaniu do wzmiankowanych wyżej różnic populacyjnych w zakresie częstości występowania zaburzeń chemosensorycznych (węch/smak) w poszczególnych populacjach część autorów skłania się ku hipotezie, że mogą one wynikać z różnic mutacyjnych samego wirusa lub – co bardziej prawdopodobne – z różnic sekwencji występowania i powinowactwa samych układów enzymatycznych ACE2 i TMPRSS2 ^{21, 22} .

Witaminy z grupy B i ich role w układzie nerwowym

Tiamina

Tiamina – witamina B₁ – nie jest syntezowana w organizmie człowieka. W celu prawidłowej podaży musi być pobierana głównie z pożywieniem i jedynie śladowe jej ilości są syntezowane przez florę bakteryjną jelita grubego. Naturalnie występująca tiamina jest witaminą rozpuszczalną w wodzie, wchłania się sprawnie ze światła sąsiadującej z dwunastnicą bliższej części jelita cienkiego ²³ . Jest względnie wrażliwa na działanie wielu czynników środowiskowych – wysokiej temperatury, wysokiego, alkalicznego pH i promieniowania jonizującego. W osoczu jest identyfikowana jako monofosforan tiaminy i w postaci wolnej. Po dokomórkowym transporcie, z udziałem nośników białkowych, jest fosforylowana do swojej aktywnej postaci – pirofosforanu tiaminy. Związek ten (jest to główna postać fizjologiczna, funkcjonalna witaminy) stanowi kofaktor niezbędnych kompleksów enzymatycznych glikolizy i cyklu Krebsa. Jest także kofaktorem układów enzymatycznych uczestniczących w metabolizmie aminokwasów: dehydrogenazy pirogronianowej, dehydrogenazy 2-okso-glutaranowej i dehydrogenazy rozgałęzionych 2-oksokwasów. Istotnym biochemicznie enzymem zależnym od obecności pirofosforanu tiaminy jest transketolaza, odpowiedzialna za dostarczenie pentoz do syntezy nukleotydów, tworzenie metabolitów do szlaku glikolizy i wywierająca wpływ na wydajność syntezy fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH – nicotinamide adenine dinucleotide phosphate), odpowiadającego za działania antyoksydacyjne w organizmie. Występujące we względnie niewielkich ilościach postaci trójfosforan witaminy B₁ oraz adenozynotrifosfotiamina uczestniczą – zwłaszcza trójfosforan – w przewodzeniu impulsów w pniach nerwów obwodowych i aktywacji kanałów jonowych aktywowanych jonami chlorkowymi ²⁴ .

Ze względu na rolę kofaktora wielu układów enzymatycznych witamina B₁ oprócz wymienionych funkcji odgrywa rolę w prawidłowym napięciu mięśniówki gładkiej jelita cienkiego, działa inotropowo na ścianę lewej komory, stabilizuje ciśnienie tętnicze, jest kofaktorem syntezy mieliny pni nerwów obwodowych, a także działa antyoksydacyjnie i przeciwzapalnie ^{25, 26} .

Pirydoksyna

Witamina B₆ (pirydoksyna) wywiera istotny wpływ w układach neurotransmisji w obrębie OUN – głównie dopaminergicznej, serotoninergicznej i glutaminergicznej, uczestnicząc czynnie w procesach syntezy samych neuroprzekaźników ²⁷ . Poprzez proces wewnątrzkomórkowej fosforylacji pirydoksyna tworzy aktywne, podlegające biochemicznej konwersji własne estry pirydoksyny – fosforany pirydoksyny (PNP), pirydoksalu (PLP) i – najbardziej czynny – pirydoksaminy (PMP). Fosforan pirydoksalu jest regulatorem prostetycznym układów enzymatycznych, takich jak: aminotransferazy, dekarboksylazy, liazy i racemazy. Poza podstawową rolą – regulatora syntezy – PLP jest także koenzymem w procesie metabolizmu homocysteiny, aktywizuje anabolizm i katabolizm węglowodanów oraz tłuszczów, a ponadto – co ważne w metabolizmie obwodowego układu nerwowego – służy jako kofaktor w syntezie sfingolipidów, istotnego elementu konstrukcyjnego w tworzeniu osłonek mielinowych ²⁸ . Niedobór witaminy B₆ skutkuje neuropatią obwodową – głównie czuciową, obejmującą początkowo przede wszystkim dystalne części kończyn dolnych, następnie rozprzestrzeniającą się na kończyny górne, tułów i twarz ²⁹ . W neuropatii czuciowo-ruchowej uszkodzeniu ulega głównie włókno osiowe, a częstym obrazem klinicznym jest zespół cieśni kanału nadgarstka – w tym przypadku jako choroba wynikła na podłożu niedoborowym ²⁹ .

Należy zaznaczyć, że przedawkowanie czy nadmierna i długotrwała podaż pirydoksyny skutkuje toksyczną neuropatią, której objawy utrzymują się po przerwaniu podaży witaminy ³⁰ .

Kobalamina

Witamina B₁₂ (kobalamina) jest kluczowym koenzymem reakcji metylacji – pełni istotną funkcję w metabolizmie głównych składników biologii ustroju: węglowodanów, białek i tłuszczów. Jest niezbędna w syntezie kwasów nukleinowych i części aminokwasów. Konstytuuje to jej kluczową rolę w mielinizacji dróg długich w OUN oraz w budowie osłonek mielinowych nerwów i korzeni układu obwodowego. Jest ona również niezbędnym kofaktorem w syntezie neuroprzekaźników ³¹ . Dzienne zapotrzebowanie na kobalaminę wynosi ok. 5 μg; głównym źródłem jej podaży są produkty zwierzęce – ryby i nabiał, choć także rośliny strączkowe i zboża ³¹ .

Objawy neurologiczne związane z niedoborem kobalaminy dotyczą przede wszystkim uszkodzenia dróg tylnych rdzenia kręgowego. Są to głównie zaburzenia czucia proprioceptywnego – ułożenia, ruchu, ucisku i wibracji, a w postępie choroby także ataksja tylnosznurowa. Z czasem, w procesie rozwoju polineuropatii czuciowo-ruchowej może dojść do zaburzeń czucia eksteroceptywnego – bólu i temperatury, co jest związane z procesem odcinkowej demielinizacji nerwów i korzeni nerwowych ³² ; pojawiają się zaburzenia czynności poznawczych i groźne powikłanie – zanik nerwów wzrokowych ³² .

Co istotne – także w zakresie naszych głównych rozważań – niedobór kobalaminy skutkuje również zaburzeniami węchu ³³ .

Potencjalny wpływ terapeutyczny łącznego stosowania witamin B₁, B₆ i B₁₂ na zaburzenia węchu i smaku w przebiegu COVID-19

W świetle powyższych uwag dotyczących patofizjologii oddziaływania witamin B₁, B₆ i B₁₂ w ośrodkowym, a zwłaszcza obwodowym układzie nerwowym, ich roli jako kofaktorów przemian energetycznych, metabolizmu lipidów i wpływu na układ transmiterów, a także biorąc pod uwagę patofizjologię zaburzeń chemosensorycznych (węchu i smaku) w przebiegu COVID-19, część ośrodków podejmuje próby leczenia wymienionych powikłań za pomocą skojarzonego działania tiaminy, pirydoksyny i kobalaminy ³⁴ .

Ze względu na to, że synergistyczne oddziaływanie wymienionych witamin jest silniejsze niż suma ich indywidualnego działania ³⁵ , próby te wydają się tym bardziej uzasadnione. Pojedyncze, niemniej spektakularne są przypadki sukcesów terapeutycznych uzyskanych u chorych z zaburzeniami węchu w ośrodkach w Kirgistanie ³⁶ i Brazylii ³⁷ dzięki zastosowaniu treningu węchowego (olfactory training) oraz zgrupowanemu oddziaływaniu witamin B₁, B₆ i B₁₂. W obu przypadkach pacjenci przyjmowali należne, lecznicze dawki witamin: 100 mg tiaminy, 100 mg pirydoksyny i 500 μg kobalaminy, co wyraźnie odbiega od stosowania tychże jako tzw. suplementu diety.

Opisywany moduł terapeutyczny stwarza duże nadzieje na nowe, skuteczne oddziaływanie powyższego kompleksu witamin B w nowych sytuacjach klinicznych i terapeutycznych, jakimi są neurologiczne powikłania panepidemicznej infekcji SARS-CoV-2.

Podsumowanie

Od ponad półtora roku stajemy przed najpoważniejszym w tym stuleciu wyzwaniem epidemicznym – pandemią COVID-19, w której tak samo istotne są bezpośrednie, często letalne konsekwencje samego zakażenia wirusem SARS-CoV-2, jak różnoczasowe powikłania infekcji, wśród których jednymi z najpoważniejszych są długotrwałe zmiany neurologiczne. Spośród nich zaburzenia chemosensoryczne, pod postacią utraty węchu i częstokroć smaku, wydają się szczególnie kłopotliwym początkowym objawem choroby czy jej długotrwałym powikłaniem.

Biorąc pod uwagę wielopłaszczyznowe, korzystne oddziaływanie witamin z grupy B w ośrodkowym, a zwłaszcza obwodowym układzie nerwowym i wstępne, obiecujące wyniki terapii, wartą do rozważenia opcją postępowania w przypadku olfaktorycznych powikłań choroby jest zastosowanie unikalnego w swoim synergistycznym oddziaływaniu konglomeratu witamin B: tiaminy, pirydoksyny i kobalaminy. Należy przy tym zaznaczyć, że opisywane łączne zastosowanie wymienionych witamin z grupy B w zaburzeniach chemosensorycznych pojawiających się po infekcji wirusem SARS-CoV-2 jest działaniem par excellence leczniczym, niemającym nigdy efektu suplementacji dietetycznej.