Aktualizacja wytycznych Pituitary Society dotyczących postępowania w akromegalii

wewnętrznych. Powikłania w postaci chorób serca, nadciśnienia tętniczego, zaburzeń oddychania, cukrzycy i nowotworów towarzyszących akromegalii powodują znaczne pogorszenie jakości życia (QoL – quality of life) i zwiększają śmiertelność (według wcześniej publikowanych danych śmiertelność 2-3-krotnie większa niż w populacji ogólnej, a średni czas przeżycia około 10 lat krótszy u pacjentów nieleczonych). Dzięki różnym formom terapii – począwszy od leczenia chirurgicznego guza przysadki, poprzez analogi somatostatyny I i II generacji, antagonistę receptora hormonu wzrostu czy radioterapię, po nowatorskie terapie skojarzone – w ostatnich latach obserwuje się wydłużenie przeżycia i redukcję śmiertelności u tych chorych.

Zasady diagnostyki i terapii w akromegalii szczegółowo przedstawił w 2021 r. na łamach „Medycyny po Dyplomie” prof. Marek Bolanowski w artykule „Akromegalia – diagnostyka i postępowanie”. W niniejszym artykule skupimy się na omówieniu najnowszych wytycznych Pituitary Society (PS) opublikowanych w 2021 r. w „Pituitary”.

Występowanie, choroby współistniejące i śmiertelność

Akromegalia jest rozpoznawana nieco częściej u kobiet (populacyjne, kliniczno-kontrolne badanie z Korei) i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu, zaś u mężczyzn jest diagnozowana w młodszym wieku (mediana ok. 4,5 roku).

Ważnym celem terapeutycznym jest kontrola biochemiczna choroby, która powoduje:

• poprawę gospodarki węglowodanowej/metabolizmu glukozy (niższy współczynnik ryzyka rozwoju cukrzycy)
• zmniejszenie częstości obturacyjnego bezdechu sennego (OBS) i wskaźnika bezdech–spłycenie oddechu (AHI – apnea-hypopnea index) ocenianych za pomocą polisomnografii
• zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i migotania komór.

Działanie to nie ma wpływu na utrwalone zmiany serca i stawów (aktywna choroba zwiększa ryzyko złamań kręgów; wówczas ciekawą opcją leczenia mogą się okazać selektywne modulatory receptorów estrogenowych ze względu na ich podwójne działanie – zarówno na kości, jak i kontrolę akromegalii).

Starszy wiek chorych wiąże się z takim samym ryzykiem wystąpienia cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, OBS i nowotworu złośliwego jak w populacji ogólnej, podczas gdy przerost lewej komory częściej stwierdza się u starszych pacjentów z akromegalią.

Leczenie neurochirurgiczne gruczolaka przysadki zmniejsza odsetek cukrzycy i zwiększa prawidłowej tolerancji glukozy. Skuteczne leczenie (chirurgiczne i farmakologiczne) poprawia kontrolę biochemiczną, redukuje ryzyko rozwoju chorób ze strony układu oddechowego i sercowo-naczyniowego, a tym samym ma korzystny wpływ na jakość życia związaną ze zdrowiem i zmniejsza śmiertelność w akromegalii. W badaniu ACROSTUDY potwierdzono poprawę jakości życia po leczeniu pegwisomantem (przy użyciu zarówno kwestionariusza jakości życia [AcroQoL – Acromegaly Quality of Life Questionnaire], jak i kwestionariusza satysfakcji z leczenia akromegalii [Acro-TSQ – Acromegaly Treatment Satisfaction Questionnaire]).

W badaniach opublikowanych przed 2008 r. wykazywano zwiększoną śmiertelność w akromegalii, która była spowodowana głównie chorobami sercowo-naczyniowymi, w tym chorobą niedokrwienną serca i chorobą naczyń mózgowych, w mniejszym stopniu przez nowotwory złośliwe.

W badaniach prowadzonych po 2008 r. śmiertelność nie różniła się znacząco od ogólnej populacji.

W badaniach z ostatnich lat główną przyczyną śmierci w akromegalii jest nowotwór złośliwy, co prawdopodobnie wiąże się z wydłużeniem życia chorych ze względu na lepszą kontrolę schorzenia i powiązanych z nim chorób współistniejących. Według ekspertów PS odsetek nowotworów tarczycy i okrężnicy jest porównywalny z populacją ogólną. Badanie kolonoskopowe zaleca się przeprowadzić w momencie rozpoznania akromegalii, a dalsze badania podobnie jak w populacji ogólnej.

Diagnostyka biochemiczna

Nadal standardem w diagnozowaniu i monitorowaniu choroby pozostaje oznaczenie stężenia GH i IGF1 we krwi, dlatego opracowywane są strategie poprawy obecnych testów. Oceniając stężenie GH podczas doustnego testu tolerancji glukozy (OGTT – oral glucose tolerance test), w analizie wyniku powinniśmy uwzględnić wskaźnik masy ciała (BMI – body mass index), płeć i stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych (OC – oral contraceptives) zawierających estradiol, ponieważ te czynniki zakłócają pomiary GH.

Biorąc pod uwagę te czynniki:

• BMI osób bez akromegalii <25 vs ≥25 kg/m ² – grupa z prawidłowym BMI miała stężenie GH ponaddwukrotnie wyższe niż grupa z BMI ≥25 kg/m ²
• płeć – kobiety po menopauzie miały wyższe stężenie GH w porównaniu z mężczyznami
• OC – średnie stężenie GH u kobiet stosujących OC było ponadtrzykrotnie większe niż u kobiet przed menopauzą niestosujących OC.

W celu określenia remisji po operacji gruczolaka przysadki powinniśmy przeprowadzać ocenę stężenia IGF1 po 6 tygodniach, choć u niektórych pacjentów z utrzymującym się nieznacznie podwyższonym stężeniem tego markera normalizacja następuje dopiero po 3-6 miesiącach (nawet jeśli brak naciekania zatoki jamistej i pooperacyjne stężenie GH wynosi <1 ng/ml).

Do oceny niejednoznacznych wyników GH i IGF1 sugerowano inne markery, takie jak białko wiążące IGFBP3 lub podjednostka kwasolabilna. Rozpuszczalne białko Klotho koreluje z GH w szerokim zakresie stężeń i sugeruje się, że koresponduje również z poprawą QoL.

Leczenie pacjentów z akromegalią

Wyniki leczenia chirurgicznego w odniesieniu do płci i wieku

Najskuteczniejszą metodą leczenia w akromegalii jest neurochirurgiczna adenektomia przez zatokę klinową. W większości przypadków przyczyną choroby są makrogruczolaki, dlatego skuteczność tego leczenia szacuje się na 50-60%. Autorzy wytycznych PS podkreślają, że skuteczność postępowania neurochirurgicznego (całkowita przezklinowa adenektomia oraz remisja po operacji) była większa u mężczyzn niż u kobiet. Zatem kobiety, zwłaszcza po menopauzie, rzadziej osiągały remisję choroby po adenektomii przezklinowej, ponieważ:

• miały większe i bardziej inwazyjne guzy naciekające zatoki jamiste
• choroba miała u nich bardziej agresywny przebieg
• miały mniejsze przedoperacyjne stężenie IGF1 w porównaniu z mężczyznami
• były w starszym wieku w czasie operacji.

Eksperci PS zwracają uwagę, że wiek pacjenta nie wpływa na wyniki leczenia chirurgicznego, remisji pooperacyjnej ani na występowanie chorób współistniejących.

Leczenie długo działającymi analogami somatostatyny (SSA-LAR) I i II generacji

Do czynników warunkujących dłuższą odpowiedź biochemiczną na terapię lanreotydem (120 mg co 4 tygodnie) należą: starszy wiek, płeć żeńska, niższe stężenie IGF1 i hipointensywność guza w porównaniu z mózgowiem w sekwencji T2-zależnej na początku badania metodą rezonansu magnetycznego (MR – magnetic resonance).

Najlepszym predyktorem odpowiedzi biochemicznej podczas terapii oktreotydem i lanreotydem było wyjściowe stężenie IGF1 oraz masa ciała.

U wybranych pacjentów, wcześniej dobrze kontrolowanych za pomocą standardowej terapii SSA-LAR, możemy wydłużyć odstępy między dawkami lanreotydu 120 mg ponad 4 tygodnie.

U niektórych pacjentów, przy braku kontroli choroby podczas leczenia SSA-LAR I generacji (lanreotyd lub oktreotyd), stosujemy SSA-LAR II generacji (pasyreotyd) z uwzględnieniem zwiększonego ryzyka nasilonej hiperglikemii i cukrzycy.

W badaniu III fazy PAOLA, obejmującym pacjentów z niekontrolowaną akromegalią podczas leczenia oktreotydem LAR lub lanreotydem, tylko w podgrupie, w której zamieniono wcześniej stosowany lek na pasyreotyd po 24 tygodniach, część osób osiągnęła kontrolę biochemiczną choroby (przy dawce 40 mg 15% pacjentów i przy dawce 60 mg 20%). Również zwiększanie dawek pasyreotydu z 40 mg do 60 mg pozwoliło osiągnąć kontrolę choroby u 28% chorych.

Mniejsze badania obserwacyjne u chorych z niekontrolowaną akromegalią, którzy przeszli na monoterapię pasyreotydem, wykazały wyższą lub podobną skuteczność (normalizacja IGF1) w porównaniu z terapią łączącą oktreotyd/lanreotyd z pegwisomantem.

Większe ryzyko hiperglikemii polekowej i cukrzycy wywołanej pasyreotydem prawdopodobnie wynika z upośledzonego wydzielania insuliny i inkretyny, z niewielkim wpływem na produkcję glukagonu. Stopień hiperglikemii związany z pasyreotydem w dużej mierze zależy od wyjściowej kontroli glikemii. Większość pacjentów jest skutecznie leczona lekami hipoglikemicznymi i ma stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) <7%, a tylko niewielu pacjentów przerywa terapię z powodu hiperglikemii. Występujące w trakcie terapii pasyreotydem hiperglikemia i cukrzyca wymagają rozpoczęcia lub intensyfikacji dotychczasowego leczenia przeciwcukrzycowego, często już 15 dni po wdrożeniu pasyreotydu.

W aktualnych zaleceniach dotyczących stosowania pasyreotydu zwrócono uwagę na potrzebę starannych badań przesiewowych i monitorowania zaburzeń węglowodanowych oraz stosowanie pasyreotydu u pacjentów opornych na oktreotyd/lanreotyd, raczej z prawidłowym metabolizmem glukozy.

Doustne preparaty oktreotydu

Poza domięśniowymi preparatami oktreotydu w postaci o powolnym uwalnianiu (LAR – long acting release) do codziennej praktyki zaczęto wprowadzać preparaty doustne oktreotydu (OOC – oral octreotide capsules). W czerwcu 2020 r. otrzymały one aprobatę regulacyjną amerykańskiej Food and Drug Administration (FDA) do długotrwałego leczenia podtrzymującego u pacjentów z akromegalią, którzy wykazali całkowitą lub częściową odpowiedź biochemiczną oraz dobrą tolerancję na długo działający oktreotyd lub lanreotyd. Stosowanie OOC rozpoczynamy od dawki 40 mg/24 h, podawanej w postaci kapsułek 20 mg 2 × dziennie, przyjmowanych godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku w celu maksymalizacji biodostępności (według badań klinicznych u większości pacjentów optymalna dawka początkowa to 60 mg/24 h). Terapię OOC należy rozpocząć w czasie zakończenia ostatniej iniekcji SSA-LAR. Dawkę OOC można zwiększać o 20 mg co 2-4 tygodnie, kierując się stężeniem IGF1 i objawami klinicznymi. Jest to szybsza eskalacja dawki w porównaniu ze wstrzyknięciami SSA-LAR, które często są zwiększane co 3 miesiące.

Zdarzenia niepożądane (AE – adverse events) były podobne jak w przypadku działającego oktreotydu. Nie obserwowano żadnych poważnych AE związanych z leczeniem lub dawką (AE nie są zależne od dawki). Przy stosowaniu wyższej dawki początkowej (60 mg) ogólna częstość występowania AE była niższa w trakcie otwartej fazy przedłużonej badania (OLE – open-label extension) niż w badaniu głównym (57,9% vs 96,4%). Wśród 25% pacjentów leczonych OOC, którzy wymagali powrotu do iniekcji SSA-LAR z powodu niepowodzenia terapii lub działań niepożądanych OOC, stężenie IGF1 powróciło do wartości wyjściowych w ciągu ok. 4 tygodni.

OOC w polskich przychodniach czy szpitalach nie są dostępną ani refundowaną formą terapii, posiadają rejestrację FDA w USA. W naszym ośrodku mieliśmy możliwość leczenia OOC przez 3 lata w ramach badania klinicznego, z dobrą tolerancją leku.

Ze względu na brak dostępnych danych dotyczących OOC eksperci PS obecnie nie zalecają ich stosowania u pacjentów z guzami przysadki charakteryzującymi się opornością na oktreotyd i.m.

Antagonista receptora hormonu wzrostu – pegwisomant

Skuteczność

Dziesięcioletnia obserwacja pacjentów leczonych pegwisomantem w badaniu ACROSTUDY wykazała, że biochemiczną kontrolę choroby uzyskano u 73% chorych (prawidłowe stężenie IGF1).

Bezpieczeństwo

Przy długotrwałym stosowaniu pegwisomantu u ponad 70% pacjentów nie wykazano zmian w obrazie MR, a tylko u ok. 7% uwidoczniono wzrost guza. U pacjentów z prawidłowymi wynikami prób wątrobowych na początku badania tylko u 3% obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz powyżej trzykrotności górnej granicy normy i nie odnotowano przypadków niewydolności wątroby.

Pegwisomant stosowany u pacjentów z cukrzycą poprawia metabolizm glukozy niezależnie od kontroli IGF1, ale nie wpływa na wyniki końcowe glikemii u pacjentów bez cukrzycy. Od początku badania ACROSTUDY 29% pacjentów miało rozpoznaną bądź leczoną cukrzycę. Po 4 latach obserwacji wykazano, że parametry glikemii pozostały stabilne u pacjentów bez cukrzycy, zaś częstość występowania upośledzonej tolerancji glukozy zmniejszyła się z 11% do 6,4%. W przypadku pacjentów z cukrzycą i podwyższonym stężeniem IGF1 na początku badania normalizację IGF1 osiągnęło 53% pacjentów. Ponadto metaanaliza obejmująca 13 prospektywnych badań wykazała, że niezależnie od zmian IGF1 stężenie glukozy w osoczu na czczo, insulina w osoczu na czczo, HbA_1c i wskaźnik insulinooporności (HOMA-IR – homeostasis model assessment of insulin resistance) znacznie się poprawiły na skutek leczenia pegwisomantem.

Wytyczne PS podkreślają, że chorzy na akromegalię z cukrzycą, otyłością i wyższym BMI, OBS oraz nadciśnieniem tętniczym wymagają większych dawek pegwisomantu, a także szybszego zwiększania jego dawki w celu normalizacji stężenia IGF1.

W Polsce terapia pegwisomantem jest możliwa w ramach programu lekowego w wybranych ośrodkach klinicznych. Zarejestrowany jest tylko jeden preparat w postaci iniekcji podskórnych po 10 mg i 15 mg, wykonywanych codziennie. Terapię rozpoczynamy od dawki 10 mg, a następnie zwiększamy ją w zależności od stężenia IGF1.

W odróżnieniu od innych, wcześniejszych prac podano, że śmiertelność u pacjentów ze znormalizowanym IGF1 była taka sama jak w populacji ogólnej.

Terapia skojarzona SSA-LAR + pegwisomant

Mała dawka oktreotydu LAR (10 mg) lub lanreotydu LAR (60 mg) wraz z pegwisomantem (40-160 mg/tydzień) była skuteczną opcją dla pacjentów wymagających terapii skojarzonej i dzięki niej osiągnięto kontrolę choroby u 96% chorych w porównaniu z grupą kontrolną. Tylko 30% chorych wymagało zwiększenia dawki pegwisomantu.

Terapia łącząca pasyreotyd z pegwisomantem (24-tygodniowa, badanie PAPE) zwiększyła kontrolę biochemiczną choroby do ponad 70% chorych, nawet przy małych dawkach pegwisomantu (50-60 mg/tydzień). Niemniej dodanie pegwisomantu nie zmniejsza wysokiego odsetka hiperglikemii wywołanej przez pasyreotyd (między 12 a 24 tygodniem znaczący wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo, HbA_1c, podwojenie odsetka cukrzycy z 33% na początku do 69% po 24 tygodniach, leki przeciwcukrzycowe – najczęściej metformina i/lub inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 – na początku badania stosowane przez 25% chorych, a po 24 tygodniach przez 69%). Poziomy HbA_1c były podobne zarówno w 24, jak i w 48 tygodniu podczas monoterapii pasyreotydem i skojarzonej terapii pasyreotydem z pegwisomantem. W czasie terapii skojarzonej tymi lekami poprawa glikemii po zastosowaniu pegwisomantu wynika ze zwiększonej wrażliwości na insulinę, nie zmniejsza się jednak supresja wydzielania insuliny powodującej hiperglikemię wywołaną pasyreotydem. Dodatkowa analiza z badania PAPE dotycząca ekspresji receptora somatostatynowego SST2 guza przysadki wykazała, że ekspresja SST2 korelowała z niższymi stężeniami IGF1, a niższa ekspresja SST2 oraz niższa ekspresja stosunku SST2/SST5 z ≥25% zmniejszeniem wielkości guza.

Leczenie skojarzone pasyreotydem z pegwisomantem powodowało poprawę QoL, jednak według autorów omawianych wytycznych należy je stosować w wybranej grupie chorych. W Polsce terapię każdym z tych leków możemy stosować odrębnie w ramach innego programu lekowego, tak więc nie jest możliwa refundowana przez NFZ skojarzona terapia tymi preparatami. Terapia pegwisomantem w Polsce wymaga codziennych iniekcji podskórnych, w Europie zaś jest dostępna również forma do iniekcji cotygodniowych.

Radioterapia

Długoterminowa obserwacja pacjentów leczonych stereotaktyczną radiochirurgią (SRS – single-fraction Gamma Knife stereotactic radiosurgery) i radioterapią frakcjonowaną (FRT – fractionated radiation therapy), prowadzona na podstawie danych autorów z Mayo Clinic z Minnesoty oraz Niemieckiego Rejestru Akromegalii, wykazała, że około połowy pacjentów osiągnęło kontrolę biochemiczną choroby. U 1/3 pacjentów z prawidłową czynnością przysadki rozwija się niedoczynność tego gruczołu, co potwierdza potrzebę stałego monitorowania jego czynności hormonalnej. We wszystkich badaniach pacjenci stanowili podgrupę leczonych z powodu akromegalii, często po nieskutecznych wcześniejszych formach terapii (leczenie operacyjne i farmakologiczne).

Komentarz

Zalecenia ekspertów PS z 2021 r. dotyczące zasad postępowania w akromegalii szczególną uwagę zwracają na predyktory warunkujące skuteczność poszczególnych form terapii w osiągnięciu biochemicznej kontroli choroby, poprawy jakości życia i wskaźników przeżycia tych pacjentów. Porównując zalecenia PS z 2021 r. z zaleceniami PTE z 2019 r., jak również z rekomendacjami ESE z 2020 r., warto zwrócić uwagę na występujące różnice:

• nie omawiają objawów klinicznych i diagnostyki obrazowej gruczolaka przysadki
• nie omawiają powikłań metabolicznych, hormonalnych czy układowych; nie zawierają zasad leczenia tych powikłań
• w leczeniu farmakologicznym nie uwzględniają agonistów dopaminy
• przede wszystkim skupiają się na skuteczności poszczególnych rodzajów terapii w odniesieniu do kontroli biochemicznej choroby, a tym samym na redukcji powikłań metabolicznych, narządowych i zmniejszeniu śmiertelności w akromegalii.

Na podstawie literatury z ostatnich lat eksperci PS donoszą, że odsetek niektórych nowotworów jest porównywalny z populacją ogólną. Dlatego też m.in. nieco zmieniają wytyczne odnoszące się do diagnostyki patologii jelita grubego, zalecając badanie kolonoskopowe w momencie rozpoznania akromegalii, a kolejne badania podobnie jak w populacji ogólnej.

Podsumowanie

Akromegalia jest chorobą powodującą pogorszenie jakości życia. Leczeniem z wyboru pozostaje chirurgiczne usunięcie gruczolaka przysadki oraz uzupełniające leczenie SSA-LAR I i II generacji, antagonistą receptora hormonu wzrostu i terapie skojarzone. W ostatnich latach zwiększyły się możliwości terapeutyczne, szczególnie w zakresie preparatów doustnych oktreotydu (rejestracja w USA). Terapia pacjentów z akromegalią powinna być prowadzona w ośrodkach referencyjnych, dysponujących dostępem do wszystkich metod leczenia, w tym w ramach programów lekowych (pasyreotyd i pegwisomant). Zalecenia ekspertów PS dotyczące diagnostyki i leczenia akromegalii mogą stanowić cenne uaktualnienie polskiego algorytmu postępowania z pacjentami dotkniętymi tą chorobą, co w codziennej praktyce klinicznej powoduje optymalizację zasad postępowania, poprawiając wyniki leczenia, jakość życia i zmniejszając śmiertelność wśród tych chorych.