Blaski i cienie powszechnie stosowanych inhibitorów pompy protonowej

leków z grupy PPI, które uzasadniają ich stosowanie w tym wskazaniu. 

Tabela 1. Wskazania do stosowania leków z grupy PPI

Tabela 2. Inhibitory pompy protonowej a eradykacja Helicobacter pylori

Właściwości farmakologiczne wszystkich PPI są podobne. Wszystkie PPI są podawane ogólnie, jako proleki, w postaci rozpuszczających się w jelicie tabletek lub kapsułek, po to aby uchronić czynne substancje przed działaniem kwaśnego środowiska przy ich przejściu przez żołądek. Wchłanianie odbywa się w odcinku bliższym jelita cienkiego. Wszystkie PPI charakteryzuje krótki okres półtrwania w surowicy, który wynosi pomiędzy 1 a 2 godzinami, jednak ich czas działania jest długi z uwagi na szczególny mechanizm działania. Inhibitory pompy protonowej są lipofilnymi, słabymi zasadami, przechodzą przez błonę komórek ściennych żołądka do kwaśnych kanalików tych komórek, gdzie ulegają akumulacji, przyłączają proton i tworzą aktywny sulfenamid, który wiąże się wiązaniem kowalencyjnym z enzymem H⁺/K⁺-ATP-azy. Powoduje to nieodwracalne zahamowanie produkcji kwasu, ponieważ zablokowany enzym nie może transportować jonów wodorowych do światła żołądka i wymieniać ich na jony potasowe. Transport jonów Cl^– odbywa się w sposób bierny. Jon Cl^– przechodzi z cytoplazmy do światła kanalika, a K⁺ odwrotnie – wraca do cytoplazmy. Aby produkcja kwasu została przywrócona, komórki ścienne muszą syntetyzować nowe białko, enzym H⁺/K⁺-ATP-azę. Rabeprazol najszybciej jest konwertowany do sulfenamidu i najszybciej odczepia się od ATP-azy, w efekcie najszybciej powoduje zahamowanie wydzielania kwasu i najkrócej działa. Nową klasę inhibitorów pompy protonowej tworzą tzw. PPI odwracalne, które w przeciwieństwie do nieodwracalnych są aktywne przy braku pobudzania wydzielania kwasu, i dlatego efekt ich działania występuje szybciej, już po pierwszej dawce.

Inhibitory pompy protonowej są dobrze tolerowane, a częstość występowania działań niepożądanych jest podobna do placebo i wynosi mniej niż 5%, aczkolwiek warto pamiętać, że jest osobniczo zmienna. Najczęściej występujące działania niepożądane to: bóle głowy, biegunka, bóle brzucha i nudności. Z wyjątkiem biegunki objawy niepożądane po PPI nie zależą od wieku chorego, stosowanej dawki czy też czasu leczenia. Biegunka jest skorelowana z siłą zahamowania wydzielania kwasu, co może prowadzić do zmiany flory bakteryjnej jelita. Inhibitory pompy protonowej są przeciwwskazane u pacjentów z podawaną w wywiadzie nadwrażliwością na nie, ostrożnie należy je stosować u osób z chorobami wątroby.

Inhibitory pompy protonowej z powodu podwyższania pH w żołądku mogą zmieniać wchłanianie słabych kwasów i zasad. Mogą więc hamować wchłanianie takich leków, jak: azolowe leki przeciwgrzybicze, fluorochinolony, sole żelaza, sole potasu i magnezu oraz witamina B₁₂. Inhibitory pompy protonowej są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450 i mogą zmieniać metabolizm wielu innych leków przez pobudzanie lub hamowanie enzymów tego cytochromu.

Najsilniej zmienia się aktywność cytochromu P450 pod wpływem omeprazolu; inne PPI wpływają na cytochrom słabiej i ich znaczenie kliniczne pod tym względem jest mniejsze. Interakcje dotyczą głównie izoenzymów 2C19 i 3A4 cytochromu P450.

U pacjentów stosujących politerapię należy zwrócić szczególną uwagę na leczenie omeprazolem, który z uwagi na swój profil farmakokinetyczno-farmakodynamiczny (PK/PD) indukuje w grupie PPI największą liczbę interakcji farmakokinetycznych.

Interakcje omeprazolu

Największa liczba interakcji omeprazolu wynika z uwarunkowań farmakokinetycznych, co bezpośrednio wiąże się z faktem, że omeprazol wykazuje działanie hamujące w stosunku do 2 istotnych w metabolizmie leków izoenzymów cytochromu P450, jakimi są 2C9 oraz 2C19. W sytuacji gdy pacjent przyjmuje jednocześnie leki metabolizowane przez te izoenzymy oraz omeprazol, dochodzi do podwyższenia ich stężenia w surowicy, a w wielu przypadkach także do wydłużenia okresu półtrwania, co w konsekwencji doprowadza do pojawiania się działań niepożądanych o obrazie klinicznym charakterystycznym dla jednocześnie przyjmowanych leków.

Warto przypomnieć, że z uwagi na uwarunkowania farmakokinetyczne omeprazol charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową, co sprzyja występowaniu interakcji farmakokinetycznych. Omeprazolu w żadnym wypadku nie należy stosować jednocześnie z warfaryną oraz acenokumarolem. Połączenie to zawsze prowadzi do zwiększenia ryzyka krwawienia z uwagi na hamowanie metabolizmu leków przeciwzakrzepowych należących do grupy antywitamin K. Druga inter­akcja, która jest powszechna i prowadzi do synergicznego upośledzenia funkcji mitochondriów z licznymi konsekwencjami dla pacjenta, jest skutkiem połączenia fluorochinolonów stosowanych systemowo oraz omeprazolu. Upośledzenie funkcji mitochondriów wynika z faktu, że omeprazol wykazuje zdolność do hamowania transporterów acylokarnityny. Podobnie nie zaleca się stosowania omeprazolu u pacjentów z ciężkim przebiegiem COVID-19, właśnie z uwagi na niekorzystny wpływ na funkcje mitochondriów. W przypadku stosowania w leczeniu nadciśnienia tętniczego antagonistów wapnia z grupy pochodnych 1,4-dihydropirydyny (amlodypina, lerkanidypina, nitrendypina, felodypina) należy pamiętać, że podawany jednocześnie omeprazol nasila działanie hipotensyjne oraz zwiększa ryzyko wystąpienia hipotonii. W tabelach 3 i 4 zebrano leki, z którymi jednocześnie stosowany omeprazol może indukować interakcje farmakokinetyczne skutkujące działaniami niepożądanymi o różnym obrazie klinicznym. 

Tabela 3. Leki metabolizowane przez izoenzym 2C9 cytochromu P450

Tabela 4. Leki metabolizowane przez izoenzym 2C19 cytochromu P450

Warto zwrócić uwagę na to, że interakcja omeprazolu z diklofenakiem ma znaczenie kliniczne w aspekcie indukowania działań niepożądanych w sytuacji, gdy diklofenak jest stosowany w dawce dobowej 150 mg. Na rynku farmaceutycznym jest dostępne połączenie diklofenaku w dawce 75 mg z omeprazolem w dawce 20 mg, i to ono jest jak najbardziej rekomendowane w przypadkach, gdy istnieje konieczność jednoczesnego podania niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ) z PPI.

Należy pamiętać, że ryzyko interakcji jest wyższe w populacji pacjentów wolno metabolizujących leki (poor metabolizers) w zakresie izoenzymów cytochromu P450 i objawy u nich mają bardziej nasilony charakter.

Leki takie, jak pantoprazol, dekslanzoprazol i rabeprazol, powodują mniej interakcji farmakokinetycznych, co ma szczególne znaczenie u pacjentów z wielochorobowością, którzy stosują jednocześnie wiele preparatów.

Jak już wspomniano, w metabolizmie omeprazolu i esomeprazolu uczestniczy przede wszystkim izoenzym CYP2C19, w metabolizmie lanzoprazolu w porównywalnym stopniu biorą udział izoenzymy CYP2C19 i CYP3A4, pantoprazol jest częściowo metabolizowany przez sulfotransferazę nienależącą do układu cytochromu P450, natomiast rabeprazol podlega głównie przemianom nieenzymatycznym. Omeprazol jest metabolizowany do 3 nieaktywnych metabolitów, tj. sulfonu omeprazolu, 5-hydroksyomeprazolu i 5-O-desmetylo­meprazolu. R-enancjomer omeprazolu jest niemal wyłącznie metabolizowany przez CYP2C19 do 5-hydroksyomeprazolu, podczas gdy esomeprazol będący S-enancjomerem omeprazolu jest w 73% metabolizowany via CYP2C19 do 5-O-des­metylomeprazolu (w 46%) i 5-hydroksyomeprazolu (w 27%) oraz w 27% via CYP3A4 do sulfonu omeprazolu. Stereo­selektywny metabolizm omeprazolu sprawia, że całkowity klirens dla esomeprazolu jest niższy niż klirens dla R-ome­prazolu, co skutkuje wyższymi stężeniami esomeprazolu w osoczu in vivo. Ponieważ obszar pod krzywą (AUC – area under the curve) koreluje ze stopniem hamowania wydzielania żołądkowego, można przypuszczać, że esomeprazol będzie zapewniał lepszą kontrolę wydzielania HCl w porównaniu z mieszaniną racemiczną, jaką jest omeprazol. Oba enancjomery w tym samym stopniu hamują wydzielanie HCl w izolowanych gruczołach żołądkowych in vitro. Między­osobnicze różnice w zakresie aktywności metabolicznej cytochromu P450 są determinowane zarówno genetycznie, jak i przez czynniki środowiskowe, w tym leki. Najlepiej poznany jest polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2C19. Osoby szybko metabolizujące (extensive metabolizers) cechuje wyższy w porównaniu z osobami wolno metabolizującymi klirens dla tych inhibitorów pompy protonowej (p = 0,001). Niższe wartości śródżołądkowego pH u osób szybko metabolizujących w porównaniu z wolno metabolizującymi obserwowano również po 8 dniach podawania lanzoprazolu w dawce 30 mg/24 h. Stosując inhibitory pompy protonowej w praktyce klinicznej, nie znamy genotypu pacjenta. W przypadku braku reakcji pozostaje nam zwiększenie dawki lub zmiana stosowanego inhibitora na inny, mniej podatny na genetycznie uwarunkowaną międzyosobniczą zmienność. Osoby wolno metabolizujące stanowią 3-5% rasy kaukaskiej.

Interakcje PPI z innymi lekami

Inhibitory pompy protonowej, podobnie jak większość substancji, wchodzą w reakcje z lekami stosowanymi równocześnie przez pacjenta. Wszystkie PPI są metabolizowane przez cytochromy P450 (w tym CYP2C19, CYP3A4), które uczestniczą w metabolizmie wielu leków. Leki zobojętniające oraz antagoniści receptora H2 zmniejszają skuteczność PPI ze względu na ich aktywację w środowisku kwaśnym. Inhibitory pompy protonowej redukują biodostępność NLPZ podawanych drogą doustną z wyjątkiem nabumetonu, który nie ma charakteru słabego kwasu.

Lanzoprazol zmniejsza stężenie teofiliny, natomiast zwiększa fenytoiny, karbamazepiny i takrolimusu. Fluwoksamina może zwiększać stężenie lanzoprazolu. Łączne stosowanie lanzoprazolu z klarytromycyną powoduje zwiększenie stężenia we krwi obydwu leków, natomiast z amoksycyliną spowalnia wchłanianie tego antybiotyku. Lanzoprazol może zmniejszać skuteczność doustnej antykoncepcji hormonalnej.

Esomeprazol może spowalniać metabolizm diazepamu, cytalopramu oraz fenytoiny. Klarytromycyna natomiast zwiększa ekspozycję na esomeprazol.

Pantoprazol powoduje mniej interakcji. Nie wchodzi w inter­akcje z: kofeiną, teofiliną, klarytromycyną, amoksycyliną, metronidazolem, diazepamem, diklofenakiem, naproksenem, digoksyną, etanolem, lewotyroksyną, nifedypiną, metoprololem, warfaryną, cyklosporyną, takrolimusem.

Rabeprazol ma mniej udokumentowanych interakcji w porównaniu z omeprazolem. Potwierdzono, że może zmniejszać stężenie ketokonazolu oraz zwiększać stężenie w osoczu digoksyny, cyklosporyny i warfaryny.

Stosowanie PPI w profilaktyce podczas terapii przeciwpłytkowej klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym może skutkować powstaniem potencjalnie ważnych klinicznie interakcji. Prowadzone są systematyczne badania oceniające bezpieczeństwo terapii skojarzonej z PPI. Preferowane są najmniej hamujące CYP2C19 – pantoprazol, rabeprazol i dekslanzoprazol. Potwierdzono niekorzystny wpływ omeprazolu na farmakokinetykę klopidogrelu, co w konsekwencji może zmniejszać jego działanie przeciwpłytkowe. Wykazano natomiast, że pantoprazol i esomeprazol nie zmieniają istotnie jego skuteczności. Z uwagi na profil PK/PD tych leków część z nich wymaga podawania mniej więcej pół godziny przed posiłkiem. Wynika to z faktu, że najsilniejszym bodźcem wydzielniczym dla żołądka jest przyjęcie pokarmu. Pojedyncza dawka PPI hamuje ponad 2/3 pomp protonowych, dlatego też skuteczność działania tej grupy leków następuje w przypadku kontynuacji terapii. Z badań farmakokinetycznych wynika, że niektóre PPI mogą być podawane niezależnie od posiłku. Zaliczamy do nich dekslanzoprazol i pantoprazol. Leki z grupy PPI wykazują różnice w parametrach eliminacyjnych. Praktyczne informacje na ten temat zebrano w tabeli 5. 

Tabela 5. Parametry eliminacyjne leków z grupy inhibitorów pompy protonowej

Drogi eliminacji poszczególnych PPI są istotnym kryterium wyboru leku u pacjentów z zaburzeniami mechanizmów eliminacyjnych wynikającymi z chorób współistniejących występujących u pacjenta.

Oczywiście u pacjentów stosujących leki z grupy PPI mogą wystąpić objawy niepożądane o różnym obrazie klinicznym, w większości są one łatwe do przewidzenia i prewencji. W tabeli 6 zebrano działania niepożądane, z jakimi spotykamy się w praktyce klinicznej. 

Tabela 6. Objawy niepożądane, które mogą wystąpić u pacjentów stosujących leki z grupy inhibitorów pompy protonowej (PPI)

Podsumowanie

Stosując leki z grupy PPI, należy pamiętać o kilku bardzo istotnych zasadach:

• Leki z grupy PPI należy stosować tylko w przypadku istnienia wskazań.
• Nie należy stosować leków z grupy PPI na wszelki wypadek, a szczególnie jako „osłony” u pacjentów przyjmujących polifarmakoterapię. Mogą one indukować liczne interakcje farmakokinetyczne, w tym redukować biodostępność leków z przewodu pokarmowego.
• PPI, redukując ryzyko wystąpienia gastropatii, zwiększają ryzyko indukowania enteropatii.
• Wybór leku z grupy PPI musi być zindywidualizowany.
• Czas stosowania PPI oraz ich dawka muszą być dobrane indywidualnie do pacjenta.
• Należy zwrócić uwagę na wskazania w populacji senioralnej z uwagi na zmiany w zakresie funkcjonowania przewodu pokarmowego oraz w profilu PK/PD związane ze starzeniem.
• Skuteczność oraz bezpieczeństwo terapii PPI powinny być monitorowane.
• W przypadku stosowania leków z grupy PPI należy pamiętać o ryzyku sumowania ich działań niepożądanych z innymi jednocześnie przyjmowanymi lekami.
• Należy znać profil działań niepożądanych leków z grupy PPI.
• Przewlekłe stosowanie PPI może indukować dysbiozę, co z kolei wtórnie może zmieniać przebieg innych współistniejących chorób.