Co znajdziesz w artykule?
  • Omówienie wątpliwości związanych z definicją opornego nadciśnienia tętniczego, zagadnień dotyczących rozpowszechnienia oraz patogenezy choroby
  • Przedstawienie postępowania, którego celem jest ustalenie prawdziwej oporności nadciśnienia tętniczego
  • Wskazanie zasad postępowania terapeutycznego u chorych z nadciśnieniem tętniczym opornym na leczenie
Spis treści

Nadciśnienie tętnicze na całym świecie stanowi jeden z głównych modyfikowalnych czynników ryzyka zgonu. Wiadomo, że nieleczone nadciśnienie prowadzi do licznych powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak przewlekły zespół wieńcowy, zawał i niewydolność serca oraz udar mózgu, a także niewydolność nerek. W krajach uprzemysłowionych nadciśnienie tętnicze ma ponad 30% dorosłej populacji, a w Polsce liczebność chorych ocenia się na ponad 12 mln dorosłych osób. Aby uniknąć powikłań nadciśnienia

tętniczego, konieczne jest systematyczne, długotrwałe leczenie i osiąganie docelowych wartości ciśnienia. Niestety u wielu chorych nadciśnienie pozostaje nierozpoznane lub pomimo leczenia pacjenci nie osiągają zalecanych wartości ciśnienia. Przyczyn tego stanu jest wiele, a wśród istotnych można wymienić niedostateczną współpracę chorych, ograniczony dostęp do opieki medycznej lub inercję terapeutyczną pracowników ochrony zdrowia. Niemniej wśród chorych leczonych na nadciśnienie tętnicze zdarzają się również tacy, którzy pomimo przestrzegania zaleceń i regularnego przyjmowania leków nie osiągają dobrej kontroli ciśnienia. Zazwyczaj gdy pacjent przyjmuje 3 leki hipotensyjne w maksymalnych tolerowanych dawkach, w tym lek moczopędny, i nie osiąga wartości ciśnienia <140/90 mmHg, można u niego rozpoznać oporne nadciśnienie tętnicze.

Definicja opornego nadciśnienia tętniczego

Nadciśnienie tętnicze jest jednym z najczęstszych czynników ryzyka zachorowalności i śmiertelności na świecie 1 . Zgodnie z aktualnymi wytycznymi European Society of Cardiology i European Society of Hypertension (ESC/ESH) z 2018 r. nadciśnienie tętnicze definiuje się jako wartość zmierzonego w gabinecie lekarskim ciśnienia skurczowego wynoszącego ≥140 mmHg i/lub ciśnienia rozkurczowego ≥90 mmHg 2 .

Jak już wspomniano, oporne nadciśnienie tętnicze (RH – resistant hypertension) rozpoznaje się, gdy pomimo stosowania terapii trójlekowej, zawierającej diuretyk, w optymalnych dawkach nie uzyskano obniżenia wartości ciśnienia tętniczego <140/90 mmHg w pomiarach gabinetowych 2 . Stosowane preparaty powinny należeć do różnych grup leków hipotensyjnych. Wśród nich powinien się znajdować lek hamujący układ renina–angiotensyna–aldosteron, czyli inhibitor konwertazy angiotensyny (ACEI – angiotensin converting enzyme inhibitor) lub antagonista receptora AT1 dla angiotensyny II (ARB – angiotensin receptor blocker), czyli sartan, oraz diuretyk i antagonista kanału wapniowego (CCB – calcium channel blocker). Przed rozpoznaniem prawdziwie opornego nadciśnienia tętniczego konieczne jest, aby nieprawidłowe wartości ciśnienia uzyskane podczas pomiarów gabinetowych (OBPM – office blood pressure measurement) potwierdzić w pomiarach domowych (HBPM – home blood pressure measurement) lub 24-godzinnym ambulatoryjnym pomiarze ciśnienia tętniczego (ABPM – ambulatory blood pressure monitoring). W przypadku ich udokumentowania RH można rozpoznać po wykluczeniu przyczyn rzekomej oporności, w tym przede wszystkim nieprzestrzegania zaleceń oraz obecności wtórnych postaci nadciśnienia tętniczego.

Warto wspomnieć, że podane powyżej wartości ciśnienia dla rozpoznania RH, czyli ≥140/90 mmHg, odnoszą się do podawanych przez europejskie towarzystwa naukowe, np. ESC/ESH. Wedle wytycznych amerykańskich oporne nad­ciśnienie tętnicze rozpoznajemy, gdy pacjent pomimo leczenia w schemacie trójlekowym, w którym jest uwzględniony diuretyk, nie osiąga wartości ciśnienia tętniczego <130/80 mmHg, lub jeśli uzyskuje te wartości przy stosowaniu ≥4 preparatów 3 .

Należy również zauważyć, że definicję opornego nadciśnienia tętniczego trudno odnosić do niektórych populacji chorych. Przykładowo trudno ją zastosować w stosunku do kobiet w ciąży lub chorych dializowanych z oligurią, gdyż zazwyczaj nie włącza się u nich leków moczopędnych. Podobnie niektórzy badacze i klinicyści zauważają, że definicja opornego nadciśnienia tętniczego powinna brzmieć inaczej dla chorych w podeszłym wieku, u których w większości występuje izolowane skurczowe nadciśnienie tętnicze. Wreszcie w piśmiennictwie pojawiają się jeszcze inne definicje związane z brakiem kontroli ciśnienia tętniczego. Warto tu wspomnieć o nadciśnieniu tętniczym opornym na leczenie (rfRH – refractory resistant hypertension). Jest ono rozpoznawane, gdy chorzy ze źle kontrolowanym ciśnieniem tętniczym w gabinecie są leczeni ≥5 lekami, w tym antagonistą receptorów mineralokortykoidowych (spironolaktonem) i diuretykiem tiazydowym 4 . Według niektórych badań rfRH jest rozpoznawane nawet u około 5% pacjentów z niekontrolowanym opornym nadciśnieniem tętniczym 5 . W porównaniu z pozostałymi chorymi z opornym nadciśnieniem pacjenci z rfRH to częściej kobiety, osoby młodsze oraz rasy czarnej 5 . Mówiąc o opornym nadciśnieniu tętniczym niekiedy stosuje się termin „kontrolowane oporne nadciśnienie tętnicze” (cRH – controlled RH). Odnosi się on do pacjentów, którzy otrzymują co najmniej 4 leki hipotensyjne i osiągają zadowalającą kontrolę ciśnienia tętniczego w gabinecie 4 . Z kolei w odniesieniu do chorych stosujących co najmniej 4 leki hipotensyjne i osiągających odpowiednie ciśnienie tętnicze w gabinecie, ale podwyższone w pomiarach pozagabinetowych, stosuje się termin „ukryte niekontrolowane nadciśnienie tętnicze” (MUCH – masked uncontrolled hypertension) (ryc. 1) 6 .

Rycina 1. Definicje i leczenie opornego nadciśnienia tętniczego (RH) i nadciśnienia tętniczego opornego na leczenie (rfRH)

Rycina 1. Definicje i leczenie opornego nadciśnienia tętniczego (RH) i nadciśnienia tętniczego opornego na leczenie (rfRH)

Epidemiologia opornego nadciśnienia tętniczego

Na całym świecie liczba osób chorujących na nadciśnienie tętnicze wynosi ok. 1,13 mld 1, 2 . Szacuje się, że prawdziwe oporne nadciśnienie tętnicze występuje u 10-20% osób z nadciśnieniem 5, 7 . Niemniej w szczególnych grupach pacjentów, np. u chorych z niewydolnością nerek lub po przeszczepieniu nerki, oporne nadciśnienie tętnicze występuje wielokrotnie częściej, nawet u 56% badanych 8 . Wśród chorych z opornym nadciśnieniem tętniczym nadciśnienie pozostaje niekontrolowane u 32% osób, a nadciśnienie tętnicze oporne na leczenie stwierdza się u 3%, a nawet 5% (ryc. 2) 5, 7 .

Rycina 2. Rozpowszechnienie opornego nadciśnienia tętniczego (RH) i nadciśnienia tętniczego opornego na leczenie (rfRH)

Rycina 2. Rozpowszechnienie opornego nadciśnienia tętniczego (RH) i nadciśnienia tętniczego opornego na leczenie (rfRH)

Charakterystyka demograficzna i kliniczna wskazuje, że chorzy z RH w stosunku do ogólnej populacji pacjentów z nadciśnieniem tętniczym są starsi i częściej współistnieją u nich takie choroby, jak: przewlekły zespół wieńcowy, przewlekła niewydolność serca i nerek, migotanie przedsionków, cukrzyca, zaburzenia potencji, udar mózgu lub epizod przemijającego niedokrwienia ośrodkowego układu nerwowego oraz zespół metaboliczny 9, 10 . Oporne nadciśnienie tętnicze jest również samo w sobie czynnikiem zwiększającym ryzyko rozwoju innych powikłań. W licznych badaniach wykazano, że u chorych z RH częściej występują powikłania naczyniowe (m.in. udar mózgu) i zaostrzenia niewydolności serca wymagające hospitalizacji 10 . W dużym rejestrze chorych z miażdżycą REACH wśród ponad 53 000 osób z nadciśnieniem tętniczym oporne nadciśnienie występowało u 12,7% pacjentów. Po czteroletniej obserwacji w wieloczynnikowej analizie stwierdzono, że złożony punkt końcowy (zgon sercowo-naczyniowy, niezakończony zgonem udar mózgu i zawał serca) występował istotnie częściej w grupie chorych na oporne nadciśnienie tętnicze niż u chorych bez oporności nadciśnienia 11 .

Patogeneza prawdziwie opornego nadciśnienia tętniczego

Wśród czynników ryzyka rozwoju opornego nadciśnienia tętniczego wymienia się: starszy wiek, otyłość, cukrzycę, palenie tytoniu, zwiększone spożycie sodu w diecie, niewydolność serca i nerek oraz długi czas trwania nadciśnienia tętni­czego 10, 12 .

Istnieje kilka mechanizmów sprzyjających wystąpieniu RH. W pierwszej kolejności na jego rozwój wpływa wzrost objętości wewnątrznaczyniowej. Może on być wywołany nadmiernym spożyciem sodu, postępującym uszkodzeniem nerek z wtórnym zmniejszeniem diurezy oraz zaburzeniem prawidłowej zależności pomiędzy ciśnieniem tętniczym a natriurezą 10 . Drugim z mechanizmów jest zwiększona aktywacja układu współczulnego. Wreszcie ryzyko wystąpienia RH zwiększa się wraz z postępującą przebudową naczyń krwionośnych, z którą wiążą się zmiany strukturalne, takie jak wzrost sztywności ściany naczynia, oraz funkcjonalne pod postacią dysfunkcji śródbłonka 10 .

Zrozumienie mechanizmów patofizjologicznych wpływających na powstanie opornego nadciśnienia, w tym zwłaszcza zmian w naczyniach krwionośnych, może istotnie wpłynąć na poprawę kontroli ciśnienia tętniczego. Wiadomo, że u chorych na nadciśnienie częściej stwierdza się zwiększoną sztywność naczyń, aczkolwiek przyczyny tego zjawiska nie są jeszcze do końca poznane 13 .

Wiele czynników ryzyka jest wspólnych dla wystąpienia opornego nadciśnienia oraz zwiększonej sztywności naczyń. Należą do nich między innymi: starszy wiek, płeć żeńska, rasa czarna, przewlekła choroba nerek, obturacyjny bezdech senny (OSA – obstructive sleep apnea), izolowane skurczowe nadciśnienie, otyłość i przerost lewej komory serca (tab. 1) 12 . Jedną z metod wykorzystywanych do oceny sztywności tętnic jest nieinwazyjny pomiar prędkości fali tętna (PWV – pulse wave velocity). Prędkość PWV jest obliczana jako iloraz odległości, którą przebywa fala tętna pomiędzy tętnicą szyjną i tętnicą udową, i czasu propagacji fali. Większa wartość PWV świadczy o większej sztywności naczyń. W badaniach wykazano, że u chorych z opornym nadciśnieniem tętniczym wysoka sztywność naczyń (prędkość fali tętna ≥10 m/s) wpływa na zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego oraz śmiertelności całkowitej 14 .

Wykluczenie zjawiska pseudooporności

Technika pomiaru tętniczego

Przed ustaleniem ostatecznego rozpoznania RH konieczne jest potwierdzenie rzeczywistej oporności nadciśnienia. W pierwszej kolejności należy się upewnić, że pomiary ciśnienia są wykonywane prawidłowo. Mankiet ciśnieniomierza powinien być dobrany do obwodu ramienia, gdyż zbyt mały obwód mankietu może spowodować zawyżenie rzeczywistych wartości ciśnienia tętniczego. Istotne jest ponadto, aby wyniki gabinetowych pomiarów ciśnienia zostały zobiektywizowane w pomiarach pozagabinetowych, czyli domowych i całodobowym. Różnice ciśnienia uzyskane pomiędzy pomiarami gabinetowymi a pozagabinetowymi pozwalają rozpoznać nadciśnienie tętnicze białego fartucha i maskowane nadciśnienie tętnicze. W przypadku podobnych wysokich wartości ciśnienia w pomiarach pozagabinetowych i gabinetowych można rozpoznać prawdziwie oporne nadciśnienie tętnicze. W jednym z badań, do którego włączono 268 chorych z wstępnym rozpoznaniem opornego nadciśnienia tętniczego wysuniętym na podstawie pomiarów gabinetowych, wykonano dodatkowo ABPM. Całodobowy pomiar ciśnienia potwierdził oporność nadciśnienia u 56,3% badanych, a u 43,7% pozwolił rozpoznać nadciśnienie białego fartucha. W grupie chorych z prawdziwie opornym nadciśnieniem tętniczym częściej niż u pacjentów z drugiej grupy występowały powikłania narządowe, takie jak nefropatia i przerost mięśnia lewej komory serca 15 .

Z uwagi na powyższe wiele towarzystw naukowych wskazuje na konieczność potwierdzenia rozpoznania opornego nadciś­nienia tętniczego w pomiarach pozagabinetowych w ABPM 2, 16 . W całodobowym pomiarze ciśnienia tętniczego możliwa jest nie tylko ocena jego rzeczywistej wartości, ale niekiedy też uwidocznienie innych ważnych z punktu widzenia rozpoznania oporności zjawisk. Na przykład istotnie przyspieszony puls podczas leczenia dużymi dawkami β-adrenolityków może wskazywać na brak współpracy chorych, a zaburzony rytm dobowy ciśnienia, zwłaszcza gdy nie następuje jego nocne obniżenie, może przemawiać za występowaniem wtórnych postaci ciśnienia, np. obturacyjnego bezdechu sennego.

Współpraca chorych w trakcie leczenia

Równie ważna jak obiektywizacja wartości ciśnienia tętniczego w pomiarze ABPM jest ocena współpracy z chorymi. Według wyników niektórych badań częściowy lub całkowity brak stosowania zaleconego schematu terapeutycznego dotyczy nawet 25% chorych z opornym nadciśnieniem tętniczym 17 . W jednym z polskich badań odsetek chorych z rozpoznaniem opornego nadciśnienia tętniczego, którzy nie przyjmowali leków, oceniono na podstawie badań toksykologicznych na 86% 18 . Pogorszenie stosowania się do zaleceń rośnie wraz z liczbą przepisanych leków. Nieprzestrzeganie przez chorych zaleceń ma liczne przyczyny, wśród nich można wymienić: brak możliwości zdobycia recepty po wcześniejszym skończeniu się przepisanych leków, lekceważenie zaleceń lekarskich, przewlekłość terapii oraz lęk przed działaniami niepożądanymi leków. Jeżeli dojdzie do ujawnienia nieprzyjmowania leków przez chorego, należy ustalić tego powody. Według analiz leczenie hipotensyjne rzadziej przerywają kobiety, osoby żyjące w związkach, pacjenci starsi oraz chorzy leczeni antagonistami wapnia, natomiast częściej osoby chorujące na depresję i żyjące w stresie 19 . Zgodnie z ostatnimi wytycznymi ESC/ESH dotyczącymi postępowania w nadciśnieniu tętniczym z 2018 roku leczenie nadciśnienia należy, w większości grup chorych, rozpoczynać od razu od schematu wielolekowego. Z badań wynika, że do osiągnięcia kontroli ciśnienia tętniczego większość pacjentów wymaga leczenia co najmniej 2 lub 3 lekami hipotensyjnymi. Przestrzeganie takiego sposobu terapii ułatwiają preparaty złożone, które zawierają kilka leków w jednej tabletce. Stosowanie leków złożonych poprawia współpracę i sprzyja lepszej kontroli ciśnienia tętniczego niż podczas przyjmowania tych samych leków oddzielnie, zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych i wreszcie często wiąże się z niższą ceną preparatów. Warto przypomnieć, że leki złożone muszą być dobrane do charakterystyki klinicznej chorego. W niepowikłanym nadciśnieniu tętniczym powinny one zawierać ACEI lub ARB w połączeniu z diuretykiem lub antagonistą wapnia, a preparaty złożone z trzech leków ACEI lub ARB z pozostałymi wymienionymi lekami. W przypadku współistnienia innych chorób należy uwzględnić odpowiednie modyfikacje terapii. U wielu chorych, a zwłaszcza z opornością nadciśnienia tętniczego, konieczne jest stosowanie maksymalnych tolerowanych przez pacjenta dawek leków.

Bezwładność terapeutyczna

Jednym z problemów w terapii nadciśnienia jest również bierność personelu medycznego w stosowaniu odpowiedniego leczenia hipotensyjnego. Tylko co piąty lekarz reaguje na złą kontrolę ciśnienia tętniczego stwierdzoną w trakcie wizyty. Badania pokazują, że prawdopodobieństwo wypisania nowej recepty na leki hipotensyjne zależy od liczby przyjmowanych preparatów i powodu wizyty. Rośnie ono, jeśli przyczyną zgłoszenia się do lekarza była zła kontrola ciśnienia tętniczego. Jeżeli wizyta odbywa się z innej przyczyny i tylko stwierdzono niewystarczającą kontrolę ciśnienia tętniczego, zazwyczaj rzadziej dochodzi do zmiany leków lub zwiększenia ich dawek 20 .

Leki zwiększające ciśnienie

Wywiad dotyczący stosowanych leków powinien obejmować wszystkie preparaty przyjmowane przez pacjenta. Wiele leków, w tym powszechnie stosowanych, może podnosić ciśnienie tętnicze w różnych mechanizmach. Należą do nich np.: glikokortykosteroidy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, sympatykomimetyki, niektóre leki immunosupresyjne, paracetamol, leki przeciwdepresyjne oraz doustne leki antykoncepcyjne (tab. 1) 2, 21 . W niektórych przypadkach należy z chorym omówić zasadność stosowania określonych leków. Dotyczy to zwłaszcza preparatów dostępnych bez recepty.

Modyfikacje stylu życia

U wielu chorych czynnikiem determinującym złą kontrolę ciśnienia tętniczego może być nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących modyfikacji stylu życia. Pacjentów należy poinstruować co do stosowania właściwej diety, zmniejszenia liczby przyjmowanych kalorii, redukcji masy ciała, ograniczenia używek oraz zwiększenia aktywności fizycznej 2 . Objętość artykułu nie pozwala na szczegółowe omówienie problemu, ale na przykład w jednym z badań wykazano, że spożywanie soli w ilości mniejszej niż 50 mmol/24 h w porównaniu z 250 mmol/24 h istotnie poprawia kontrolę ciśnienia u pacjentów z opornym nadciśnieniem tętniczym. Zaobserwowano, że chorzy na diecie niskosodowej mieli ciśnienie tętnicze mierzone w gabinecie średnio o 22,7/9,1 mmHg niższe od osób pozostających na diecie wysokosodowej 22 .

Wtórne postacie nadciśnienia tętniczego

Warto pamiętać, że na podstawie wywiadu oraz wyników badań dodatkowych, po wykluczeniu innych przyczyn oporności, w części przypadków można wysunąć podejrzenie wtórnej postaci nadciśnienia tętniczego (tab. 1).

Występowanie wtórnych postaci nadciśnienia tętniczego jest nieznacznie wyższe u pacjentów z opornym nadciśnieniem tętniczym niż w ogólnej populacji chorych na nadciśnienie. Najczęściej występującymi wtórnymi postaciami nadciśnienia tętniczego u chorych z RH są: obturacyjny bezdech senny, zwężenie tętnic nerkowych i hiperaldosteronizm pierwotny (PH – primary hyperaldosteronism) 2, 23 .

Obturacyjny bezdech senny jest chorobą spowodowaną powtarzającymi się epizodami bezdechów i spłyceń oddychania w okresie snu na skutek zmniejszenia światła górnych dróg oddechowych. Najczęściej przyczyną obturacji są nieprawidłowości anatomiczne w obrębie gardła, np. przerost migdałków podniebiennych, wiotkość podniebienia miękkiego, wydłużenie języczka, oraz skrzywienie przegrody nosowej. Obturacyjny bezdech senny występuje u 5-10% osób z nadciśnieniem tętniczym. Do czynników ryzyka wystąpienia OSA zalicza się: otyłość, płeć męską, obwód szyi >43 cm u mężczyzn i >40 cm u kobiet oraz wiek >40 r.ż. u mężczyzn i >50 r.ż. u kobiet. Do charakterystycznych objawów choroby należą: senność w ciągu dnia, poranne bóle głowy oraz zaburzenia pamięci i koncentracji, a także głośne i nieregularne chrapanie w ciągu nocy. Przyczyny wzrostu ciśnienia tętniczego u chorych z OSA są złożone, a najważniejsze z nich to otyłość i wtórna do hipoksji zwiększona aktywacja układu współczulnego. W ramach diagnostyki OSA niezbędne jest wykonanie badania polisomnograficznego. Leczenie polega na usunięciu potencjalnych przyczyn laryngologicznych, zredukowaniu masy ciała i zastosowaniu metody wspomagania oddychania stałym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (CPAP – continuous positive airway pressure).

Hiperaldosteronizm pierwotny jest najczęstszą wtórną postacią występującą u polskich chorych z opornym nadciśnieniem tętniczym 24 . Termin ten obejmuje kilka nieprawidłowości, w których dochodzi do autonomicznego wzrostu wydzielania aldosteronu. Do najczęstszych postaci PH należą obustronny przerost nadnerczy oraz gruczolaki nadnerczy. Nadmierne wydzielanie aldosteronu prowadzi zazwyczaj do rozwoju nadciśnienia tętniczego, uszkodzenia układu sercowo-naczy­niowego, zahamowania wydzielania reniny i hipokaliemii. Hiperaldosteronizm pierwotny występuje u 5-15% chorych z nadciśnieniem tętniczym. W ramach diagnostyki PH należy wykonać badania wizualizacyjne nadnerczy oraz badania hormonalne, ze szczególnym uwzględnieniem wskaźnika aldosteron/renina. W razie rozpoznania aktywnego hormonalnie gruczolaka nadnercza wskazane jest chirurgiczne usunięcie guzka, natomiast obustronny przerost nadnerczy powinien być leczony zachowawczo antagonistami aldosteronu.

Zwężenie tętnic nerkowych rozwija się najczęściej na tle miażdżycowym, rzadziej przyczyną zwężenia naczyń jest dysplazja włóknisto-mięśniowa. Jeśli w ocenie ultrasonograficznej (duplex doppler) zwężenie jest istotne hemodynamicznie, może dochodzić do hipoperfuzji nerki i aktywacji układu renina–angiotensyna–aldosteron. Za każdym razem po ocenie tomograficznej drożności naczynia decyzja o plastyce zwężonego naczynia musi być podjęta indywidualnie z uwzględnieniem kontroli ciśnienia tętniczego, wydolności nerek i ryzyka powikłań zabiegu.

Nadciśnienie tętnicze rozwija się również u ponad 90% chorych na przewlekłą chorobę nerek i często występuje już we wczesnych etapach schorzenia. Mechanizmów prowadzących do wzrostu ciśnienia jest kilka. Należą do nich głównie upośledzenie wydalania sodu z następczą retencją wody i hiperwolemią oraz nadmierne wydzielanie przez nerki angiotensyny II i endoteliny 1. Przewlekła choroba nerek sprzyja także przyspieszonemu rozwojowi miażdżycy i zwiększeniu sztywności naczyń.

Dane dotyczące występowania wtórnych postaci nadciśnienia tętniczego u chorych z opornym nadciśnieniem tętniczym w Polsce są zbieżne z danymi z innych krajów. Zgodnie z wynikami polskiego rejestru RESIST-POL u chorych z RH najczęściej występowały: obturacyjny bezdech senny, zwężenie tętnicy/tętnic nerkowych i hiperaldosteronizm pierwotny 24 .

Czynniki, które należy wykluczyć przed rozpoznaniem opornego nadciśnienia tętniczego, wymieniono w tabeli 2.

Tabela 2. Lista czynników do wykluczenia przed rozpoznaniem prawdziwie opornego nadciśnienia tętniczego

Tabela 2. Lista czynników do wykluczenia przed rozpoznaniem prawdziwie opornego nadciśnienia tętniczego

Farmakoterapia opornego nadciśnienia tętniczego

W leczeniu chorych z RH po zastosowaniu 3 głównych grup leków, czyli hamujących układ renina–angiotensyna–aldosteron, antagonistów wapnia i diuretyków, konieczne jest włączenie innych klas leków hipotensyjnych, takich jak antagoniści receptorów mineralokortykoidowych, β-adrenolityki, α-adrenolityki lub leki działające centralnie. W przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii badaniu PATHWAY-2 u 285 chorych porównano efekt hipotensyjny spironolaktonu, doksazosyny, bisoprololu i placebo jako kolejnych leków dołączanych losowo w terapii opornego nadciśnienia tętniczego. Wykazano, że spironolakton był skuteczniejszy od doksazosyny i bisoprololu jako lek czwartego rzutu w terapii chorych z opornym nadciśnieniem tętniczym 25 .

Z kolei w badaniu o akronimie ReHOT porównano efekt hipotensyjny spironolaktonu i klonidyny 26 . Mimo że otrzymane wyniki dotyczące odsetka chorych uzyskujących prawidłową kontrolę ciśnienia tętniczego potwierdzoną w ABPM i OBPM były podobne w obu grupach, to pacjenci przyjmujący spironolakton osiągali nieco niższe wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w ciągu doby oraz ciśnienia rozkurczowego w ciągu dnia. Ze względu na wyniki powyższych badań u chorych na oporne nadciśnienie tętnicze w pierwszej kolejności do dotychczas stosowanego leczenia należy dołączyć spironolakton. W przypadku współistnienia innych chorób lub szczególnych wskazań albo przeciwwskazań można rozważyć zastosowanie takich grup leków, jak β-adrenolityki, α-adrenolityki lub diuretyki pętlowe.

W ostatnich latach są kontynuowane badania nad kolejnymi lekami mogącymi skutecznie obniżać ciśnienie tętnicze u chorych z RH. Wśród nich są m.in. leki z grupy inhibitorów kotransportera glukozowo-sodowego 2 (SGLT2 – sodium-glucose cotransporter 2) 27, 28 . W analizie post hoc badania EMPA-REG Outcome wykazano, że empagliflozyna istotnie względem placebo obniżała ciśnienie tętnicze u chorych z domniemanym opornym nadciśnieniem tętniczym 28 . Obiecującym lekiem wydaje się również selektywny inhibitor syntazy aldosteronu – baksdrostat. W opublikowanym niedawno badaniu obniżał on proporcjonalnie do wysokości dawki ciśnienie tętnicze u chorych z jego opornością, nie wykazując jednocześnie znaczących działań niepożądanych 29 . Trwają także badania nad antagonistą receptorów dla endoteliny 1 ET-A i ET-B – aprocitentanem. We wstępnych badaniach u pacjentów z opornym nadciśnieniem tętniczym aprocitentan był dobrze tolerowany i skuteczniejszy niż placebo w obniżaniu ciśnienia tętniczego w 4 tygodniu leczenia, a efekt utrzymywał się w 40 tygodniu obserwacji 30 .

Leczenie inwazyjne nadciśnienia tętniczego

Ponieważ nie u wszystkich chorych z RH udaje się uzyskać kontrolę ciśnienia tętniczego pomimo zalecanej farmakoterapii, niekiedy stosowane są inwazyjne metody leczenia, np. stymulacja baroreceptorów zatoki szyjnej, denerwacja tętnic nerkowych oraz metody chirurgiczne, takie jak usunięcie kłębka szyjnego i utworzenie przetoki tętniczo-żylnej.

Stymulacja baroreceptorów zatoki szyjnej za pomocą stymulatora lub stentu ma za zadanie zwiększenie napięcia opuszki tętnicy szyjnej i odruchowe zmniejszenie aktywacji współczulnej z wtórną redukcją ciśnienia tętniczego 31 . Denerwacja tętnic nerkowych polega na obustronnym uszkodzeniu współczulnych włókien aferentnych i eferentnych podczas punktowej aplikacji energii za pomocą wewnątrznaczyniowego cewnika lub wysoko skoncentrowanej energii ultradźwiękowej albo okołonaczyniowego wstrzykiwania alkoholu. Uszkodzenie włókien eferentnych skutkuje wazodylatacją naczyń nerkowych, wzrostem przepływu nerkowego i przesączania kłębuszkowego, obniżeniem reabsorpcji cewkowej sodu i wody oraz zmniejszeniem nerkowego wydzielania reniny i noradrenaliny 32 . W przypadku wytwarzania biodrowej przetoki tętniczo-żylnej uzyskuje się częściowe wyrównanie ciśnień pomiędzy układem tętniczym i żylnym z redukcją ciśnienia systemowego.

Metody inwazyjnego leczenia nadciśnienia tętniczego są nadal w fazie badań klinicznych. Wyniki wcześniej przeprowadzonych prób były niejednoznaczne i dowodziły różnej skuteczności hipotensyjnej omawianych terapii oraz ich bezpieczeństwa.

W zaleceniach ESC/ESH z 2018 roku wyżej wymienione procedury nie były rekomendowane do powszechnego stosowania u chorych z nadciśnieniem tętniczym 2 . W 2021 roku ukazało się stanowisko ESH aktualizujące wytyczne dotyczące denerwacji tętnic nerkowych 33 . W ostatnich latach przeprowadzono kilka badań z randomizacją i grupą kontrolną poddaną terapii pozorowanej (sham-controlled). Wykazano w nich, że denerwacja tętnic nerkowych jest procedurą zarówno skuteczną w redukcji ciśnienia tętniczego, jak i bezpieczną. W związku z tym uznano ją za dodatkową metodę leczenia hipotensyjnego, którą lekarz i chory może rozważać w przypadku ciśnienia tętniczego opornego na farmakoterapię. Zgodnie z wiedzą autorów w okresie pisania artykułu żaden ośrodek w Polsce nie wykonywał rutynowo zabiegów denerwacji tętnic nerkowych, a procedura nie jest refundowana przez Narodowy Fundusz Zdrowia.

Podsumowanie

  • Oporne nadciśnienie tętnicze występuje u 10-15% chorych na nadciśnienie, a jego częstość jest znacznie większa w populacji chorych na przewlekłą chorobę nerek.
  • Konieczna jest obiektywizacja wyników pomiarów gabinetowych w całodobowym pomiarze automatycznym.
  • U chorych z opornym nadciśnieniem często są obecne zaawansowane uszkodzenia narządowe i istnieje wysokie ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych.
  • Przed rozpoznaniem oporności nadciśnienia wskazane jest wykluczenie pseudooporności.
  • Postacie wtórne nadciśnienia tętniczego występują częściej w populacji chorych z opornym nadciśnieniem tętniczym, a ich wykrycie i leczenie poprawia kontrolę ciśnienia tętniczego.
  • Zgodnie z wytycznymi w terapii należy zlecać połączenia lekowe o określonym składzie. Preparaty złożone zwiększają stosowanie się pacjentów do zaproponowanego schematu leczenia.
  • Spironolakton istotnie wpływa na obniżenie ciśnienia i regresje powikłań narządowych nadciśnienia u chorych na oporne nadciśnienie tętnicze.
  • Denerwacja tętnic nerkowych może być oprócz farmakoterapii skuteczną i bezpieczną metodą inwazyjną leczenia hipotensyjnego.
Abstract

Resistant hypertension

Hypertension continues to be the most prevalent modifiable risk factor for cardiovascular diseases. Resistant hypertension (RH) is diagnosed in about 10-20% of treated hypertensive patients and its incidence increases up to 56% in hypertensive patients with renal failure. RH is defined as a failure to reduce blood pressure to below 140/90 mmHg in the course of treatment using 3 hypotensive drugs, including a diuretic. Increased vascular stiffness, overhydration and activation of both the renin-angiotensin and sympathetic nervous systems may play a key role in the pathogenesis of resistant hypertension. Before a diagnosis is established, it is necessary to rule out apparent resistant hypertension. To do this, office blood pressure readings should be confirmed based on out-of-office blood pressure measurements, including 24-hour automatic blood pressure monitoring. It is also necessary to determine the patient’s compliance, i.e. whether the prescribed hypotensive drugs are taken regularly and no other substances that increase blood pressure are used. In addition, it should be checked whether the patient adheres to the recommended lifestyle modifications, such as weight reduction, no smoking, and increased physical activity. Furthermore, in patients with resistant hypertension, secondary forms of hypertension should be excluded. Among them, the most common ones are primary hyperaldosteronism, renal artery stenosis and obstructive sleep apnea syndrome. The management of uncomplicated resistant hypertension should include, in addition to the current treatment, spironolactone or another class of drug, such as a beta-adrenolytic agent, alpha-adrenolytic agent or a loop diuretic. In some cases, the concomitant use of renal artery denervation can be considered.

Piśmiennictwo
  1. 1. Mills KT, Stefanescu A, He J. The global epidemiology of hypertension. Nat Rev Nephrol 2020;16(4):223-37
  2. 2. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. J Hypertens 2018;36(10):1953-2041
  3. 3. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2018;138(17):e426-e83
  4. 4. Ruilope LM, Rodriguez-Sanchez E, Navarro-Garcia JA, et al. Resistant hypertension: new insights and therapeutic perspectives. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2020;6(3):188-93
  5. 5. Siddiqui M, Dudenbostel T, Calhoun DA. Resistant and Refractory Hypertension: Antihypertensive Treatment Resistance vs Treatment Failure. Can J Cardiol 2016;32(5):603-6
  6. 6. Banegas JR, Ruilope LM, de la Sierra A, et al. High prevalence of masked uncontrolled hypertension in people with treated hypertension. Eur Heart J 2014;35(46):3304-12
  7. 7. Dudenbostel T, Siddiqui M, Oparil S, et al. Refractory Hypertension: A Novel Phenotype of Antihypertensive Treatment Failure. Hypertension 2016;67(6):1085-92
  8. 8. Noubiap JJ, Nansseu JR, Nyaga UF, et al. Global prevalence of resistant hypertension: a meta-analysis of data from 3.2 million patients. Heart 2019;105(2):98-105
  9. 9. Acharya T, Tringali S, Singh M, et al. Resistant hypertension and associated comorbidities in a veterans affairs population. J Clin Hypertens (Greenwich) 2014;16(10):741-5
  10. 10. Rimoldi SF, Messerli FH, Bangalore S, et al. Resistant hypertension: what the cardiologist needs to know. Eur Heart J 2015;36(40):2686-95
  11. 11. Kumbhani DJ, Steg PG, Cannon CP, et al. Resistant hypertension: a frequent and ominous finding among hypertensive patients with atherothrombosis. Eur Heart J 2013;34(16):1204-14
  12. 12. De la Sierra A, Segura J, Banegas JR, et al. Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension 2011;57(5):898-902
  13. 13. Alsharari R, Lip GYH, Shantsila A. Assessment of Arterial Stiffness in Patients With Resistant Hypertension: Additional Insights Into the Pathophysiology of This Condition? Am J Hypertens 2020;33(2):107-15
  14. 14. Cardoso CRL, Salles GC, Salles GF. Prognostic Impact of Aortic Stiffness in Patients With Resistant Hypertension. Hypertension 2019;73(3):728-35
  15. 15. Muxfeldt ES, Bloch KV, Nogueira AR, et al. Twenty-four hour ambulatory blood pressure monitoring pattern of resistant hypertension. Blood Press Monit 2003;8(5):181-5
  16. 16. Carey RM, Calhoun DA, Bakris GL, et al. Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension 2018;72(5):e53-e90
  17. 17. Tomaszewski M, White C, Patel P, et al. High rates of non-adherence to antihypertensive treatment revealed by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (HP LC-MS/MS) urine analysis. Heart 2014;100(11):855-61
  18. 18. Florczak E, Tokarczyk B, Warchol-Celinska E, et al. Assessment of adherence to treatment in patients with resistant hypertension using toxicological serum analysis. A subgroup evaluation of the RESIST-POL study. Pol Arch Med Wewn 2015;125(1-2):65-72
  19. 19. Krousel-Wood M, Joyce C, Holt E, et al. Predictors of decline in medication adherence: results from the cohort study of medication adherence among older adults. Hypertension 2011;58(5):804-10
  20. 20. Khanna RR, Victor RG, Bibbins-Domingo K, et al. Missed opportunities for treatment of uncontrolled hypertension at physician office visits in the United States, 2005 through 2009. Arch Intern Med 2012;172(17):1344-5
  21. 21. Grossman A, Messerli FH, Grossman E. Drug induced hypertension – An unappreciated cause of secondary hypertension. Eur J Pharmacol 2015;763(Pt A):15-22
  22. 22. Pimenta E, Gaddam KK, Oparil S, et al. Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension 2009;54(3):475-81
  23. 23. Rimoldi SF, Scherrer U, Messerli FH. Secondary arterial hypertension: when, who, and how to screen? Eur Heart J 2014;35(19):1245-54
  24. 24. Florczak E, Prejbisz A, Szwench-Pietrasz E, et al. Clinical characteristics of patients with resistant hypertension: the RESIST-POL study. J Hum Hypertens 2013;27(11):678-85
  25. 25. Williams B, MacDonald TM, Morant S, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet 2015;386(10008):2059-68
  26. 26. Krieger EM, Drager LF, Giorgi DMA, et al. Spironolactone Versus Clonidine as a Fourth-Drug Therapy for Resistant Hypertension: The ReHOT Randomized Study (Resistant Hypertension Optimal Treatment). Hypertension 2018;71(4):681-90
  27. 27. Ye N, Jardine MJ, Oshima M, et al. Blood Pressure Effects of Canagliflozin and Clinical Outcomes in Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease: Insights From the CREDENCE Trial. Circulation 2021;143(18):1735-49
  28. 28. Ferreira JP, Fitchett D, Ofstad AP, et al. Empagliflozin for Patients With Presumed Resistant Hypertension: A Post Hoc Analysis of the EMPA-REG OUTCOME Trial. Am J Hypertens 2020;33(12):1092-101
  29. 29. Freeman MW, Halvorsen YD, Marshall W, et al. Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension. N Engl J Med 2022;388:395-405
  30. 30. Danaietash P, Verweij P, Wang JG, et al. Identifying and treating resistant hypertension in PRECISION: A randomized long-term clinical trial with aprocitentan. J Clin Hypertens (Greenwich) 2022;24(7):804-13
  31. 31. Bisognano JD, Bakris G, Nadim MK, et al. Baroreflex activation therapy lowers blood pressure in patients with resistant hypertension: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled rheos pivotal trial. J Am Coll Cardiol 2011;58(7):765-73
  32. 32. Osborn JW, Tyshynsky R, Vulchanova L. Function of Renal Nerves in Kidney Physiology and Pathophysiology. Annu Rev Physiol 2021;83:429-50
  33. 33. Schmieder RE, Mahfoud F, Mancia G, et al. European Society of Hypertension position paper on renal denervation 2021. J Hypertens 2021;39(9):1733-41

Następny artykuł:

Tanatologia: stwierdzanie zgonu w warunkach pozaszpitalnych 2023

lek. Maria Zaborska-Dworak
lek. Maria Zaborska-Dworak
dr hab. n. med. Jacek Lewandowski
dr hab. n. med. Jacek Lewandowski
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych