Co znajdziesz w artykule?
  • Cele postępowania w leczeniu owrzodzeń powstałych w przebiegu zespołu stopy cukrzycowej
  • Metody wykorzystywane w terapii owrzodzeń i ocena ich skuteczności na podstawie wyników badań klinicznych
  • Sposoby terapii zalecane w rekomendacjach towarzystw naukowych
Spis treści

Zespół stopy cukrzycowej najczęściej manifestuje się jako owrzodzenie zlokalizowane poniżej stawu skokowego. Rozpowszechnienie tego powikłania w populacji chorych na cukrzycę wynosi 4-10% 1 . Niesie ono ze sobą wysokie ryzyko utraty kończyny – niezagojona rana może ulec zakażeniu (85% zabiegów amputacji u pacjentów z cukrzycą jest poprzedzonych rozwojem przewlekłej, trudno gojącej się rany) 2 . Ponad połowa przypadków zespołu stopy cukrzycowej będzie powikłana rozwojem zakażenia, a w 17%

będzie wymagana amputacja 3, 4 . Śmiertelność chorych z owrzodzeniem sięga nawet 50% 5 i jest zbliżona do śmiertelności z powodu nowotworów złośliwych. Zespół stopy cukrzycowej i amputacja kończyny dolnej są niezależnymi markerami przedwczesnego zgonu 6 .

Celem postępowania powinno być jak najszybsze zagojenie owrzodzenia. Gojenie ran ostrych w prawidłowych warunkach przebiega w kilku etapach obejmujących hemostazę, po której następuje faza zapalenia angażująca neutrofile i różne cytokiny prozapalne, następnie etap syntezy białek i formowanie tkanek oraz fazę remodelingu. Rany przewlekłe charakteryzują się przedłużoną fazą zapalenia, której przyczyną może być na przykład infekcja bakteryjna.

Zaburzenia u chorych na cukrzycę mogą dotyczyć wszystkich faz gojenia, ale nie są one w pełni poznane. Niemniej stale są poszukiwane i badane różne metody interwencji farmakologicznych mających na celu poprawę gojenia ran.

Oczyszczanie rany

Jednym z najważniejszych elementów w terapii owrzodzeń u pacjentów z cukrzycą jest odpowiednie oczyszczenie rany (debridement), niezbędne nie tylko do właściwej oceny jej wymiarów i stanu, lecz także do poprawy warunków gojenia.

Preferowaną metodą jest oczyszczenie chirurgiczne za pomocą skalpela 7 , ale może ono być przeciwwskazane lub niemożliwe do przeprowadzenia z powodu dolegliwości bólowych, a także u pacjentów z nasilonym niedokrwieniem. Dostępne są również inne opcje.

Stosunkowo największe zainteresowanie wydaje się budzić metoda oczyszczania biologicznego z zastosowaniem specjalnie hodowanych w warunkach laboratoryjnych larw muchy Lucilia sericata, zwana również metodą biochirurgiczną. Larwy nie tylko oczyszczają ranę, lecz także zmniejszają ryzyko infekcji, redukując biofilm, oraz sprzyjają gojeniu poprzez regulację aktywności proteaz, wpływ na migrację fibroblastów 8, 9 . Według niektórych autorów wydzielają również substancje o działaniu przeciwbakteryjnym 10 , także na szczepy oporne, np. metycylinooporny szczep gronkowca złocistego (MRSA – methicillin-resistant Staphylococcus aureus) 11 . Wyniki badań dotyczących wpływu larw na czas gojenia ran w przebiegu zespołu stopy cukrzycowej są niejednoznaczne w odniesieniu zarówno do czasu gojenia, jak i odsetka amputacji 12, 13, 14 . Metoda ta została kilka lat temu zaakceptowana przez amerykańską agencję Food and Drug Administration (FDA) do leczenia ran przewlekłych.

W oczyszczaniu ran zastosowanie znajdują również metody autolityczne cenione przez niektórych specjalistów jako najbardziej naturalne, polegające na usuwaniu tkanki martwiczej przez własne enzymy. W procesie tym wykorzystuje się opatrunki hydrożelowe, które mają zdolność utrzymywania optymalnej wilgotności rany sprzyjającej zmiękczeniu zdewitalizowanych tkanek oraz ich autolizie przez własne enzymy proteolityczne organizmu.

W 2013 roku opublikowano analizę uwzględniającą pięć badań dotyczących skuteczności opatrunków hydrożelowych (446 pacjentów). Metaanaliza trzech z tych badań wskazała na przewagę opatrunków hydrożelowych w porównaniu z podstawowymi (ryzyko względne [RR – relative risk] 1,80; 95% przedział ufności [CI – confidence interval]: 1,27-2,56). Autorzy podkreślają jednak różnice w czasie obserwacji oraz zaawansowaniu ran w analizowanych badaniach. Porównywano również skuteczność opatrunków hydrożelowych z larwoterapią oraz z płytkowymi czynnikami wzrostu i nie wykazano istotnej różnicy, jeśli chodzi o liczbę zagojonych ran 15 .

Kolejną metodą oczyszczania ran jest zastosowanie egzogennych enzymów rozkładających martwą tkankę w łożysku rany. W naturalnych warunkach funkcję tę pełnią endogenne kolagenazy produkowane przez makrofagi. Na rynku polskim, podobnie jak w innych krajach, dostępne są preparaty zawierające enzym klostridiopeptydazę izolowaną z kultur bakteryjnych (Clostridium histolyticum).

W jednym z badań wykazano, że gojenie ran w przebiegu zespołu stopy cukrzycowej było lepsze w grupie otrzymującej preparat z kolagenazą (oceniano zmniejszanie się powierzchni rany w czasie trwania obserwacji) w porównaniu z pacjentami, u których stosowano gaziki nasączone solą fizjologiczną. Również ocena ekonomiczna wypadła na korzyść tego preparatu 16 . Z kolei w badaniu porównującym terapię z zastosowaniem klostridiopeptydazy z leczeniem uwzględniającym opatrunki hydrożelowe nie wykazano przewagi preparatu z kolagenazą 17 . W ostatnim roku opublikowano wyniki badania przeprowadzonego z randomizacją, w którym również nie udokumentowano przewagi hydrożelu (wzbogaconego o witaminy A i E oraz alginian sodu) nad konwencjonalnymi opatrunkami 18 .

Leczenie infekcji

Zwalczanie infekcji jest kluczowym elementem leczenia owrzodzeń stóp u chorych na cukrzycę. Nieleczone zakażenie przyczynia się do znacznego zwiększenia ryzyka amputacji. W przypadku stwierdzenia klinicznych cech zakażenia rany konieczna jest antybiotykoterapia ogólnoustrojowa, która jednak niesie ze sobą ryzyko licznych powikłań. W związku z tym trwają poszukiwania preparatów, które mogłyby być stosowane miejscowo, a jednocześnie zapewniałyby równie skuteczną kontrolę zakażenia. W odniesieniu do antybiotykoterapii ogólnoustrojowej nie wykazano przewagi żadnego z badanych leków – wybór terapii empirycznej powinien się opierać na znajomości lokalnej częstości występowania patogenów i ich oporności.

Opatrunki z miodem

Opatrunki z miodem są obecne na rynku i stosowane od dłuższego czasu, niemniej w zależności od źródła miodu mogą się różnić właściwościami. Miód ma działanie immunomodulujące, przeciwbakteryjne, a także aktywuje makrofagi i sprzyja gojeniu 19 . Wyniki badań dotyczących skuteczności opatrunków z miodem są jednak niejednoznaczne. W analizie 15 badań uwzględniono 5 przeprowadzonych z randomizacją. W przypadku tylko 3 randomizowanych badań stwierdzono, że opatrunki z miodem są skuteczniejsze od konwencjonalnych, natomiast wszystkie badania (w tym obserwacyjne) potwierdziły bezpieczeństwo ich stosowania 20 .

W opublikowanej w 2022 roku metaanalizie produkty z miodem znalazły się w grupie opatrunków, w przypadku których wykazano przewagę nad opatrunkami konwencjonalnymi, a ich stosowanie wiązało się z lepszym wskaźnikiem gojenia 21 .

Jednym z preparatów badanych jako produkty wspomagające ogólnoustrojową antybiotykoterapię jest gąbka kolagenowa z gentamycyną. Konstrukcja gąbki, zawierającej biodegradowalną macierz kolagenową, pozwala na miejscowe uwalnianie wysokiej dawki gentamycyny, która działając lokalnie, nie powoduje nefrotoksyczności, zapewnia natomiast dostateczne wysokie stężenie w miejscu aplikacji.

W pilotażowym badaniu chorych z zespołem stopy cukrzycowej porównywano efekty leczenia infekcji o umiarkowanym nasileniu w grupie osób otrzymujących wyłącznie antybiotykoterapię ogólnoustrojową z pacjentami, u których dodatkowo stosowano terapię miejscową za pomocą gąbki z gentamycyną. W grupie z dodatkową terapią miejscową wykazano lepszą skuteczność w zakresie eradykacji patogenów, a także istotnie lepszy wskaźnik wyleczenia na końcu obserwacji (ostatnia wizyta) 22 . Kolejne badanie z udziałem nieco większej grupy pacjentów nie potwierdziło tych wyników 23 , chociaż obserwowano (nieznamienną statystycznie) tendencję do lepszego i szybszego gojenia ran u pacjentów stosujących dodatkowo gąbkę z gentamycyną, która – jak podkreślają autorzy – w przypadku obu badań była bardzo dobrze tolerowana.

W poszukiwaniu alternatywy dla konwencjonalnych antybiotyków badano rolę peptydów przeciwdrobnoustrojowych w leczeniu między innymi infekcji w przebiegu zespołu stopy cukrzycowej. Jednym z nich był peksiganan aplikowany miejscowo w postaci kremu. W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu, do którego włączono ponad 800 pacjentów, porównywano skuteczność leczenia miejscowego peksigananem oraz systemowej terapii ofloksacyną u pacjentów z zespołem stopy cukrzycowej powikłanym rozwojem infekcji o umiarkowanym nasileniu. Autorzy pracy stwierdzili, że skuteczność peksigananu i ofloksacyny była podobna, przy czym nie obserwowano rozwoju oporności na badany peptyd (rozwinęła się ona natomiast u niektórych pacjentów przyjmujących ofloksacynę) 24 .

W leczeniu ran stóp u chorych na cukrzycę szeroko są stosowane preparaty srebra dostępne między innymi w postaci specjalistycznych opatrunków, ich skuteczność jest jednak przedmiotem dyskusji. Nanosrebro wydaje się skuteczniejsze niż jony srebra, chociaż mechanizm działania jest zbliżony 25 .

W ostatnich miesiącach opublikowano metaanalizę siedmiu badań, która wykazała, że opatrunki ze srebrem poprawiają wskaźniki gojenia (iloraz szans [OR – odds ratio] 4,02; 95% CI: 2,25-7,17; p <0,01) i ustępowania infekcji (OR 7,36; 95% CI: 1,58-34,22; p = 0,01) oraz skracają czas do całkowitego zagojenia (OR 2,81; 95% CI: od –3,33 do –2,29; p <0,01). Autorzy metaanalizy podkreślają jednak konieczność przeprowadzenia dalszych dużych, randomizowanych i prawidłowo zaprojektowanych badań, które potwierdziłyby korzystny wpływ takich opatrunków na gojenie ran w przebiegu zespołu stopy cukrzycowej 26 .

Na podstawie danych z badań klinicznych i z uwagi na to, że dotychczas nie ma wystarczających dowodów na skuteczność preparatów miejscowych oraz terapii wspomagających (takich jak polipeptydy), International Working Group on the Diabetic Foot (IWGDF) w przypadkach infekcji ran stóp u chorych na cukrzycę rekomenduje ogólnoustrojowe stosowanie antybiotyków o możliwie najwęższym zakresie działania 27 .

Terapie wspomagające gojenie

Terapia podciśnieniowa

Stosowana w leczeniu ran od wielu lat (historia sięga XIX wieku) terapia podciśnieniowa poprawia gojenie ran poprzez aplikację ciśnienia niższego niż atmosferyczne w celu pobudzenia ziarniny, proliferacji komórek oraz angiogenezy, jak również zmniejszenia kolonizacji bakteryjnej i wysięku zapalnego 28, 29 .

Jest ona coraz częściej stosowana w leczeniu ran w przebiegu zespołu stopy cukrzycowej – badania wskazują na jej skuteczność, a także efektywność ekonomiczną w tej grupie pacjentów 30, 31 . Tego sposobu wspomagania terapii nie należy jednak stosować u pacjentów z niedokrwieniem kończyny, obecnością tkanek martwiczych w ranie oraz zapaleniem kości.

Z analizy danych ubezpieczeniowych w USA wynika, że w grupie chorych z zespołem stopy cukrzycowej leczonych z zastosowaniem terapii podciśnieniowej w porównaniu z chorymi leczonymi tradycyjnie liczba amputacji była mniejsza. Obserwacja ta dotyczyła ran o różnym stopniu zaawansowania (głębokości) 32 . Dobre wyniki osiągano w przypadku leczenia ran po interwencji chirurgicznej. Armstrong i wsp. w swojej pracy analizowali przebieg gojenia po amputacji transmetatarsalnej w grupie chorych, u których zastosowano terapię podciśnieniową, i u pacjentów, u których włączono standardowe postępowanie. Wykazali wyższy wskaźnik zagojenia w grupie terapii podciśnieniowej 33 . Badania, do których kwalifikowano pacjentów z ranami przewlekłymi, choć wykazywały korzyści z zastosowania terapii podciśnieniowej w porównaniu z konwencjonalnymi opatrunkami, były krytykowane z powodu metodologii 34, 35 .

Metaanaliza 11 badań, w której porównywano terapię podciśnieniową z leczeniem standardowym, wskazała, że redukcja powierzchni ran i ich głębokości była większa w grupie terapii podciśnieniowej, czas gojenia o 8 dni krótszy, a ryzyko amputacji mniejsze. Autorzy wskazują też na efektywność ekonomiczną takiego leczenia 36 .

W opublikowanej niedawno metaanalizie 16 badań obserwacyjnych z udziałem ponad 18 000 pacjentów z zespołem stopy cukrzycowej również stwierdzono, że stosowanie terapii podciśnieniem (około 10% pacjentów) wiązało się z mniejszym ryzykiem dużej amputacji (RR 0,23 [0,07; 0,80]) 37 . Chociaż ostatecznie nie udowodniono korzyści ekonomicznych z terapii podciśnieniem 38 , jest to metoda akceptowana i szeroko stosowana w wielu krajach.

Na podstawie wyników badań eksperci IWGDF rekomendują rozważenie terapii podciśnieniowej u chorych z zespołem stopy cukrzycowej w przypadkach ran pooperacyjnych 23 . Trzeba pamiętać, że zastosowanie tego sposobu leczenia wymaga doświadczenia i przeszkolonego personelu.

Tlenoterapia

Tlenoterapia hiperbaryczna

W gojeniu ran tlen odgrywa zasadniczą rolę – reakcja zapalna, stymulacja procesów naprawczych i wzrostu tkanek zwiększają zapotrzebowanie na ten pierwiastek. Podczas sesji w komorze hiperbarycznej tlen dostarczany przez specjalną maskę wędruje do płuc, a następnie drogą mikrokrążenia penetruje do macierzy rany. Wysokie ciśnienie parcjalne tlenu powoduje, że dyfuzja tlenu z włośniczki zwiększa się kilkukrotnie, co między innymi przyspiesza proces gojenia, zmniejsza kolonizację bakteryjną i nasila angiogenezę 39 . Chorzy z cukrzycą i ranami stóp poddawani są jednej, trwającej około półtorej godziny sesji w komorze hiperbarycznej codziennie, zwykle przez 5 dni w tygodniu przez kilka tygodni (zazwyczaj jest to 30 sesji), chociaż nie ma rekomendacji opartych na dowodach, które wskazywałyby optymalny czas trwania takiej terapii czy też liczbę sesji.

Wyniki badań oceniających skuteczność tlenoterapii hiperbarycznej są sprzeczne. Jedno duże badanie z udziałem ponad 100 pacjentów (z owrzodzeniami stóp w stopniu 2-4 według skali Wagnera) nie wykazało istotnych różnic, jeśli chodzi o kwalifikację do amputacji lub gojenie ran 40 . W kolejnym badaniu, do którego włączono 60 pacjentów z owrzodzeniami stóp i niedokrwieniem, również nie stwierdzono korzyści z terapii hiperbarycznej w odniesieniu do ryzyka amputacji lub gojenia ran 41 . Warto jednak podkreślić, że do tego badania zakwalifikowano niewiele więcej niż połowę planowanych uczestników.

Z kolei Faglia w swoim badaniu, do którego włączono pacjentów z nasiloną infekcją lub niedokrwieniem kończyny, obserwował istotną redukcję dużych amputacji w grupie poddanej terapii tlenem hiperbarycznym. Wśród tych pacjentów istotnie wzrosła też wartość prężności tlenu mierzona przezskórnie na powierzchni grzbietowej stopy 42 .

W 2010 roku ukazała się natomiast praca analizująca potencjalne korzyści ze stosowania terapii hiperbarycznej u pacjentów z prawidłowym ukrwieniem kończyny lub też ze zmianami w tętnicach kończyny, przez które doszło do dyskwalifikacji z interwencji 43 . Było to randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo. W grupie poddanej terapii tlenem hiperbarycznym 52%, a w grupie kontrolnej 29% owrzodzeń uległo zagojeniu (p = 0,03) (analiza intention to treat). Wyniki analizy podgrupy pacjentów, którzy ukończyli >35 sesji terapeutycznych (jak zaplano­wano), były jeszcze lepsze – u osób leczonych tlenem hiperbarycznym 61%, a w grupie kontrolnej 27% owrzodzeń uległo zagojeniu (p = 0,009).

Opublikowana w 2015 roku analiza 10 prac oceniających przydatność terapii tlenem hiperbarycznym również wykazała poprawę gojenia ran u pacjentów z zespołem stopy cukrzycowej, u których zastosowano terapię tlenem hiperbarycznym (RR 2,35; 95% CI: 1,19-4,62; p = 0,01), niemniej była ona widoczna tylko w okresie obserwacji do 6 tygodni 44 .

Autorzy analizy podkreślali trudności związane ze zróżnicowaną i często niedoskonałą metodologią dostępnych publikacji – zarówno tych, które potwierdzały wartość tlenoterapii hiperbarycznej, jak i tych, w których nie wykazywano jej korzystnego wpływu.

Kolejna metaanaliza badań pojawiła się na początku 2022 roku. Uwzględniała ona wyłącznie badania przeprowadzone z randomizacją, z grupą kontrolną 45 . Do analizy włączono 11 takich prac i ponad 600 pacjentów. Wykazano, że zastosowanie tlenoterapii hiperbarycznej w porównaniu ze standardowym postępowaniem zmniejsza ryzyko dużej amputacji i poprawia gojenie ran.

Jak zatem widać, dane dotyczące potencjalnej roli tlenoterapii hiperbarycznej w leczeniu ran u chorych z zespołem stopy cukrzycowej są niejednoznaczne. Konieczne są dalsze duże, dobrze zaprojektowane i przeprowadzone, randomizowane i kontrolowane badania kliniczne.

Tlenoterapia miejscowa

Ten sposób wspomagania gojenia ran jest stosowany od ponad 50 lat. Polega na dostarczaniu tlenu w sposób ciągły lub cykliczny bezpośrednio do powierzchni rany.

Badania na zwierzętach wykazały, że parcjalne ciśnienie tlenu w tkankach rany już po kilku minutach ekspozycji wzrasta wielokrotnie i poprawia gojenie, a także ma korzystny wpływ na angiogenezę i strukturę kolagenu 46 . Miejscowo tlen może być dostarczany do rany na trzy różne sposoby: ciągły niski przepływ tlenu, niski przepływ tlenu i niskie stałe ciśnienie (22 mmHg) oraz za pomocą urządzenia cyklicznie zmieniającego ciśnienie tlenu (10-50 mbar), co zwiększa gradient dyfuzji i powodując sekwencyjny ucisk, zmniejsza obrzęki.

Chociaż publikowano wiele badań i metaanaliz, które potwierdzały korzystny wpływ tlenoterapii miejscowej na gojenie ran u chorych na cukrzycę, w większości miały one charakter obserwacyjny.

W 2017 roku opublikowano wyniki wieloośrodkowego badania z grupą kontrolną, do którego włączono ponad 100 pacjentów 47 . W grupie pacjentów stosujących tlenoterapię zagoiło się 54% ran, a w grupie kontrolnej 49% (p = 0,41). Nieco lepsze wyniki osiągnięto u pacjentów >65 r.ż. – 87% całkowicie zagojonych owrzodzeń w grupie tlenoterapii i 50% w grupie kontrolnej (p = 0,049). Mediana czasu do zagojenia wynosiła w badanych grupach odpowiednio 63 i 77 dni (p >0,05).

Wyniki kolejnego badania były lepsze: 32,4% całkowicie zagojonych ran w grupie tlenoterapii i 17,7% w grupie kontrolnej 48 .

Podobnie w pracy opublikowanej w 2020 roku: zarówno w krótszym czasie obserwacji (12 tygodni), jak i po roku więcej owrzodzeń uległo zagojeniu w grupie tlenoterapii w porównaniu z grupą kontrolną (po 12 tygodniach zagojonych było odpowiednio 41,7% i 13,5% owrzodzeń [p = 0,010], po roku 56% i 27% [p = 0,013]) 49 .

Na początku bieżącego roku ukazała się metaanaliza czterech randomizowanych badań kontrolnych. Jak wskazują jej autorzy, zastosowanie miejscowej tlenoterapii daje o 59% większe prawdopodobieństwo zagojenia rany w przebiegu zespołu stopy cukrzycowej w 12 tygodniu obserwacji 50 . Wyniki analizy potwierdzają wartość tlenoterapii w leczeniu ran w stopniu 1 i 2 według skali Wagnera.

Opatrunki z oktasiarczanem sacharozy

Jedną z patologii obserwowanych w ranach przewlekłych jest nadaktywność metaloproteinaz, która może prowadzić do zmniejszenia stężenia czynników wzrostu i przedłużenia gojenia.

W 2018 roku w prestiżowym magazynie „Lancet Diabetes and Endocrinology” ukazały się wyniki wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego i randomizowanego badania z grupą kontrolną, które po raz pierwszy wykazało, że zastosowanie – oprócz rutynowego postępowania – opatrunku zawierającego nanooligosacharydy pod postacią oktasiarczanu sacharozy u chorych z owrzodzeniem stopy cukrzycowej skróciło czas leczenia o 60 dni w porównaniu z opatrunkiem bez tego środka 51 . Należy podkreślić, że do badania włączono pacjentów z ranami neuropatyczno-niedokrwiennymi, które są szczególnie trudne w gojeniu i wiążą się z najwyższym ryzykiem amputacji.

Po opublikowaniu wyników tego badania do ogłoszonych w 2019 roku wytycznych IWGDF (aktualizowanych co 4 lata) włączono rekomendację, aby w niezakażonym, neuropatyczno-niedokrwiennym owrzodzeniu stopy cukrzycowej rozważyć zastosowanie opatrunku zawierającego oktasiarczan sacharozy równolegle ze standardowym postępowaniem 23 .

Podobną rekomendację opublikował brytyjski The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), podkreślając jednocześnie, że zastosowanie tego opatrunku istotnie zmniejsza koszty leczenia (w Wielkiej Brytanii jest to suma 342 funtów brytyjskich na każdego leczonego pacjenta w ciągu jednego roku), co przekłada się na globalne oszczędności dla publicznej ochrony zdrowia w wysokości kilku milionów funtów 52 .

Opatrunki z oktasiarczanem sacharozy regulują aktywność metaloproteinaz, a także korzystnie wpływają na angiogenezę.

Preparaty z łożyska ludzkiego

Ludzkie łożysko jest bogatym źródłem czynników wzrostu oraz licznych komórek, w tym fibroblastów komórek śródbłonka i komórek macierzystych mogących wspierać gojenie ran. Preparaty z różnych elementów łożyska – owodni, kosmówki lub pępowiny – są dostępne w formie kriokonserwowanej, która zawiera zarówno czynniki wzrostu, jak i żywe komórki, oraz odwodnionej (suchej), która ma w składzie wyłącznie czynniki wzrostu 53 . Dotychczas opublikowano wyniki kilku badań klinicznych z randomizacją, które wskazują na korzystny wpływ tych preparatów na proces gojenia neuropatycznych ran stóp u chorych na cukrzycę, ocenianych jako odsetek zagojonych owrzodzeń w 12 tygodniu obserwacji 54, 55 . Pierwsze analizy wydają się potwierdzać efektywność ekonomiczną stosowania allograftów w leczeniu niegojących się ran w przebiegu zespołu stopy cukrzycowej 56 .

Mechanizm działania tych preparatów obejmuje między innymi działanie przeciwzapalne (uwalnianie interleukiny 10), bakteriostatyczne, wpływ na migrację oraz różnicowanie komórek nabłonka 57 . Trzeba jednak zaznaczyć, że nie ma pełnych danych między innymi na temat efektów niepożądanych związanych z zastosowaniem preparatów z łożyska ludzkiego, takich jak ryzyko infekcji 49 .

Czynniki wzrostu

Czynniki wzrostu odgrywają istotną rolę w procesie angiogenezy, migracji i proliferacji komórek oraz stymulacji procesu zapalnego 58, 59 .

W poszukiwaniu możliwości poprawy gojenia ran stóp u chorych na cukrzycę badano między innymi: płytkowy czynnik wzrostu (PDGF – platelet-derived growth factor), czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF – vascular endothelial growth factor), fibroblastów (bFGF – basic fibroblast growth factor) oraz nabłonka (EGF – epidermal growth factor).

W przypadku płytkowego czynnika wzrostu autorzy metaanalizy 6 prac wykazali korzystny wpływ na gojenie owrzodzeń stóp u chorych na cukrzycę w porównaniu ze standardowym leczeniem 60 . Wyniki badań dotyczące efektów stosowania nabłonkowego czynnika wzrostu były zróżnicowane – niektóre wskazywały na poprawę gojenia pod wpływem EGF w porównaniu z placebo 61 , inne tego nie potwierdzały 62 . W opublikowanej w 2020 roku metaanalizie 7 randomizowanych badań kontrolnych oceniających wpływ stosowania nabłonkowego czynnika wzrostu na gojenie ran wykazano, że miejscowe podanie EGF sprzyjało gojeniu owrzodzeń w 2-3 stadium klasyfikacji według Wagnera, natomiast aplikacja preparatu do rany poprawiała gojenie bardziej zaawansowanych ran, przy czym obserwowano więcej działań niepożądanych 63 . Autorzy podkreślili jednak konieczność prowadzenia dalszych badań.

Podobnie w odniesieniu do roli czynnika wzrostu śródbłonka naczyń nie stwierdzono jednoznacznie korzyści z jego zastosowania. W badaniu porównującym czynnik wzrostu fibroblastów z placebo w leczeniu cukrzycowych owrzodzeń stóp również nie wykazano istotnej poprawy gojenia w grupie otrzymującej bFGF 64 .

Metaanaliza 28 prac oceniających efekty zastosowania 11 różnych czynników wzrostu w leczeniu ran stóp u chorych na cukrzycę pozwoliła wprawdzie na stwierdzenie, że mogą one zwiększać prawdopodobieństwo całkowitego zagojenia owrzodzeń (nie było różnicy w odniesieniu do amputacji), jednak jakość dowodów nie jest satysfakcjonująca, a ponadto wątpliwości może budzić profil bezpieczeństwa takiej terapii 65 .

Membrany (opatrunki) zawierające leukocyty, płytki krwi oraz włóknik

Te wielowarstwowe opatrunki są wytwarzane „na miejscu” (przy łóżku chorego) z odwirowanej krwi pacjenta. Bardzo dobre randomizowane badanie z grupą kontrolną przeprowadzone w kilku krajach z udziałem 269 pacjentów wykazało istotnie wyższy odsetek zagojonych ran po 20 tygodniach obserwacji w grupie otrzymujących ten produkt w porównaniu ze standardową terapią (odpowiednio 34% i 22%), krótszy był również (o 12 dni) czas do zagojenia owrzodzenia 66 .

Podsumowanie

Powikłania cukrzycy związane z występowaniem trudno gojących się ran stóp stanowią poważne obciążenie dla opieki zdrowotnej, ale przede wszystkim dla samych pacjentów, którzy amputacji kończyny obawiają się bardziej niż śmierci 67 .

Ze względu na złożoność samego procesu gojenia i ryzyko wystąpienia zaburzeń praktycznie na każdym etapie wyleczenie rany powstającej w przebiegu zespołu stopy cukrzycowej jest trudne, ale w wielu przypadkach możliwe.

Nieustannie trwają poszukiwania metod i środków, które pozwoliłyby uzyskać lepsze i szybsze efekty terapeutyczne pod postacią zagojenia. Chociaż podstawę zawsze stanowi postępowanie standardowe obejmujące chirurgiczne opracowanie rany, zastosowanie opatrunków dobranych na podstawie oceny wysięku oraz utrzymujących wilgotne środowisko, a także działania mające na celu odciążenie kończyny, poprawę ukrwienia i leczenie infekcji 68 , to pojawiły się preparaty i metody, które w dobrze przeprowadzonych, randomizowanych badaniach klinicznych wykazały dobrą skuteczność i wpłynęły korzystnie na gojenie owrzodzeń. Należą do nich: opatrunki z oktasiarczanem sacharozy (w leczeniu owrzodzeń neuropatyczno-niedokrwiennych), opatrunki zawierające leukocyty, płytki krwi oraz włóknik, preparaty z łożyska ludzkiego, tlenoterapia miejscowa i systemowa (u pacjentów z niedokrwieniem kończyny i owrzodzeniem, które nie goi się pomimo rewaskularyzacji), jak również terapia podciśnieniem w przypadku ran pooperacyjnych. Znalazły one swoje miejsce w zaleceniach IWGDF z 2019 roku 69 . Aktualizacja tych zaleceń jest spodziewana w 2023 roku.

Trzeba jednak pamiętać, że w ponad 40% przypadków w ciągu pierwszego roku zwykle występuje nawrót owrzodzenia, często również na kontralateralnej kończynie (tylko 17% ran pojawiło się ponownie w tej samej lokalizacji) 70 . W związku z tym niezbędne jest właściwe, oparte na dowodach medycznych i systematyczne postępowanie prewencyjne.

Abstract

Pharmacotherapy in the management of diabetic foot syndrome

Given the complex healing process and the risk of various complications at practically every stage of the treatment, it is very difficult, and in many cases impossible, to cure a wound associated with diabetic foot syndrome. There is a continuous search for methods and measures which could help to improve the wound healing outcomes. The standard management strategies include surgical wound debridement, using wound dressings, keeping weight off the affected extremity, improving blood circulation and treating the infection. However, there are some products and methods which in properly conducted randomized clinical trials have been observed to provide good efficacy and beneficial effects on ulcer healing. These include sucrose octasulfate dressings, leukocyte- and platelet-rich fibrin dressings, human placenta products, topical and systemic oxygen wound therapy as well as negative pressure wound therapy for post-operative wounds. All these methods were included in the 2019 recommendations of the International Working Group on the Diabetic Foot (scheduled to be updated in 2023).

Piśmiennictwo
  1. 1. Singh N, Armstrong DG, Lipsky BA. Preventing foot ulcers in patients with diabetes. JAMA 2005;293(2):217-28
  2. 2. Apelqvist J, Larsson J. What is the most effective way to reduce incidence of amputation in the diabetic foot? Diabetes Metab Res Rev 2000;16(Suppl 1):S75-83
  3. 3. Prompers L, Huijberts M, Apelqvist J, et al. High prevalence of ischaemia, infection and serious comorbidity in patients with diabetic foot disease in Europe. Baseline results from the Eurodiale study. Diabetologia 2007;50(1):18-25
  4. 4. Armstrong DG, Boulton AJM, Bus SA. Diabetic Foot Ulcers and Their Recurrence. N Engl J Med 2017;376(24):2367-75
  5. 5. Mishra SC, Chhatbar KC, Kashikar A, et al A. Diabetic foot. BMJ 2017;359:j5064
  6. 6. Armstrong DG, Swerdlow MA, Armstrong AA, et al. Five year mortality and direct costs of care for people with diabetic foot complications are comparable to cancer. J Foot Ankle Res 2020;13(1):16
  7. 7. Vas P, Rayman G, Dhatariya K, et al. Effectiveness of interventions to enhance healing of chronic foot ulcers in diabetes: a systematic review. Diabetes/Metabolism Res Rev 2020;36(Suppl 1):e3284
  8. 8. Abela G. Benefits of maggot debridement therapy on leg ulcers: a literature review. Br J Community Nurs 2017;22(Sup6):S14-S19
  9. 9. Van der Plas MJ, Jukema GN, Wai SW, et al. Maggot excretions/secretions are differentially effective against biofilms of Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother 2008;61(1):117-22
  10. 10. Strohal R, Apelqvist J. EWMA Document: debridement. An updated overview and clarification of the principle role of debridement. J Wound Care 2013;22:S1-S49
  11. 11. Margolin L, Gialanella P. Assessment of the antimicrobial properties of maggots. Int Wound J 2010;7:202-4
  12. 12. Wilasrusmee C, Marjareonrungrung M, Eamkong S, et al. Maggot therapy for chronic ulcer: a retrospective cohort and a meta-analysis. Asian J Surg 2014;37(3):138-47
  13. 13. Armstrong DG, Salas P, Short B, et al. Maggot therapy in “lower extremity hospice” wound care: fewer amputations and more antibiotic-free days. J Am Podiatr Med Assoc 2005;95(3):254-7
  14. 14. Game FL, Apelqvist J, Attinger C, et al. International Working Group on the Diabetic Foot. Effectiveness of interventions to enhance healing of chronic ulcers of the foot in diabetes: a systematic review. Diabetes Metab Res Rev 2016;32(Suppl 1):154-68
  15. 15. Dumville JC, O’Meara S, Deshpande S, et al. Hydrogel dressings for healing diabetic foot ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2013;2013(7):CD009101
  16. 16. Tallis A, Motley TA, Wunderlich RP, et al. Collagenase Diabetic Foot Ulcer Study Group. Clinical and economic assessment of diabetic foot ulcer debridement with collagenase: results of a randomized controlled study. Clin Ther 2013;35(11):1805-20
  17. 17. Jimenez JC, Agnew PS, Mayer P, et al. Enzymatic Debridement of Chronic Nonischemic Diabetic Foot Ulcers: Results of a Randomized, Controlled Trial. Wounds 2017;29(5):133-9
  18. 18. Barbosa MG, Carvalho VF, Paggiaro AO. Hydrogel enriched with sodium alginate and vitamins A and E for diabetic foot ulcer: a randomized controlled trial. Wounds 2022;34(9):229-35
  19. 19. Molan PC, Rhodes T. Honey: a biologic wound dressing. Wounds 2015;27(6):141-51
  20. 20. Kateel R, Adhikari P, Augustine AJ, et al. Topical honey for the treatment of diabetic foot ulcer: A systematic review. Complement Ther Clin Pract 2016;24:130-3. doi: 10.1016/j.ctcp.2016.06.003
  21. 21. Wang Y, Chao N, Yin D. A Net Meta-Analysis of the Effectiveness of Different Types of Dressings in the Treatment of Diabetic Foot. Comput Math Methods Med 2022;2022:4915402
  22. 22. Lipsky BA, Kuss M, Edmonds M, et al. Topical application of a gentamicin-collagen sponge combined with systemic antibiotic therapy for the treatment of diabetic foot infections of moderate severity. A randomized, controlled, multicenter clinical trial. J Am Podiatr Med Assoc 2012;102:223-32
  23. 23. Uçkay I, Kressmann B, Malacarne S, et al. A randomized, controlled study to investigate the efficacy and safety of a topical gentamicin-collagen sponge in combination with systemic antibiotic therapy in diabetic patients with a moderate or severe foot ulcer infection. BMC Infect Dis 2018;18(1):361
  24. 24. Lipsky BA, Holroyd KJ, Zasloff M. Topical versus systemic antimicrobial therapy for treating mildly infected diabetic foot ulcers: a randomized, controlled, double-blinded, multicenter trial of pexiganan cream. Clin Infect Dis 2008;47(12):1537-45
  25. 25. Lok C-N, Ho C-M, Chen R, et al. Proteomic analysis of the mode of antibacterial action of silver nanoparticles. Journal of Proteome Research 2006;5(4):916-24
  26. 26. Luo Y, Li L, Zhao P, et al. Effectiveness of silver dressings in the treatment of diabetic foot ulcers: a systematic review and meta-analysis. J Wound Care 2022;31(11):979-86
  27. 27. https://iwgdfguidelines.org/guidelines
  28. 28. Nain PS, Uppal SK, Garg R, et al. Role of negative pressure wound therapy in healing of diabetic foot ulcers. J Surg Tech Case Rep 2011;3(1):17-22
  29. 29. Argenta LC, Morykwas MJ. Vacuum-assisted closure: a new method for wound control and treatment: clinical experience. Ann Plast Surg 1997;38(6):563-76
  30. 30. Apelqvist J, Armstrong DG, Lavery LA, et al. Resource utilization and economic costs of care based on a randomized trial of vacuum-assisted closure therapy in the treatment of diabetic foot wounds. Am J Surg 2008;195(6):782-8
  31. 31. Whitehead SJ, Forest-Bendien VL, Richard JL, et al. Economic evaluation of Vacuum Assisted Closure® Therapy for the treatment of diabetic foot ulcers in France. Int Wound J 2011;8(1):22-32
  32. 32. Frykberg RG, Williams DV. Negative-pressure wound therapy and diabetic foot amputations: a retrospective study of payer claims data. J Am Podiatr Med Assoc 2007;97(5):351-9
  33. 33. Armstrong DG, Lavery LA. Negative pressure wound therapy after partial diabetic foot amputation: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2005;366(9498):1704-10
  34. 34. Lone AM, Zaroo MI, Laway BA, et al. Vacuum-assisted closure versus conventional dressings in the management of diabetic foot ulcers: a prospective case-control study. Diabet Foot Ankle 2014;5:10.3402/dfa.v5.23345
  35. 35. Borys S, Hohendorff J, Koblik T, et al. Negative-pressure wound therapy for management of chronic neuropathic noninfected diabetic foot ulcerations – short-term efficacy and long-term outcomes. Endocrine 2018;62(3):611-6
  36. 36. Liu S, He CZ, Cai YT, et al. Evaluation of negative-pressure wound therapy for patients with diabetic foot ulcers: systematic review and meta-analysis. Ther Clin Risk Manag 2017;13:533-44
  37. 37. Rys P, Borys S, Hohendorff J, et al. NPWT in diabetic foot wounds – a systematic review and meta-analysis of observational studies. Endocrine 2020;68(1):44-55
  38. 38. Rayman G, Vas P, Dhatariya K, et al. Guidelines on use of interventions to enhance healing of chronic foot ulcers in diabetes (IWGDF 2019 update). Diabetes/Metab Res Rev 2020;36(Suppl 1):e3283
  39. 39. Guo S, DiPietro LA. Critical review in oral biology & medicine: Factors affecting wound healing. J Dent Res 2010;89:219-29
  40. 40. Fedorko L, Bowen JM, Jones W, et al. Hyperbaric oxygen therapy does not reduce indications for amputation in patients with diabetes with nonhealing ulcers of the lower limb: a prospective, double-blind, randomized controlled clinical trial. Diabetes Care 2016;39(3):392-9
  41. 41. Santema KTB, Stoekenbroek RM, Koelemay MJW, et al. Hyperbaric oxygen therapy in the treatment of ischemic lower extremity ulcers in patients with diabetes: results of the DAMO2CLES multicenter randomized clinical trial. Diabetes Care 2018;41(1):112-9
  42. 42. Faglia E, Favales F, Aldeghi A, et al. Adjunctive systemic hyperbaric oxygen therapy in treatment of severe prevalently ischemic diabetic foot ulcer. A randomized study Diabetes Care 1996;19(12):1338-43
  43. 43. Löndahl M, Katzman P, Nilsson A, et al. Hyperbaric oxygen therapy facilitates healing of chronic foot ulcers in patients with diabetes. Diabetes Care 2010;33(5):998-1003
  44. 44. Kranke P, Bennett MH, Martyn-St James M, et al. Hyperbaric oxygen therapy for chronic wounds. Cochrane Database Syst Rev 2015;2015(6)
  45. 45. Moreira DA Cruz DL, Oliveira-Pinto J, Mansilha A. The role of hyperbaric oxygen therapy in the treatment of diabetic foot ulcers: a systematic review with meta-analysis of randomized controlled trials on limb amputation and ulcer healing. Int Angiol 2022;41(1):63-73
  46. 46. Fries RB, Wallace WA, Roy S, et al. Dermal excisional wound healing in pigs following treatment with topically applied pure oxygen. Mutat Res 2005;579(1-2):172-81
  47. 47. Driver VR, Reyzelman A, Kawalec J, et al. A Prospective, Randomized, Blinded, Controlled Trial Comparing Transdermal Continuous Oxygen Delivery to Moist Wound Therapy for the Treatment of Diabetic Foot Ulcers. Ostomy Wound Manage 2017;63(4):12-28
  48. 48. Niederauer MQ, Michalek JE, Liu Q, et al. Continuous diffusion of oxygen improves diabetic foot ulcer healing when compared with a placebo control: a randomised, double-blind, multicentre study. J Wound Care 2018;27(Suppl 9):S30-S45
  49. 49. Frykberg RG, Franks PJ, Edmonds M, et al.; TWO2 Study Group. A Multinational, Multicenter, Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Trial to Evaluate the Efficacy of Cyclical Topical Wound Oxygen (TWO2) Therapy in the Treatment of Chronic Diabetic Foot Ulcers: The TWO2 Study. Diabetes Care 2020;43(3):616-24
  50. 50. Carter MJ, Frykberg RG, Oropallo A, et al. Efficacy of Topical Wound Oxygen Therapy in Healing Chronic Diabetic Foot Ulcers: Systematic Review and Meta-Analysis. Adv Wound Care (New Rochelle) 2023;12(4):177-86
  51. 51. Edmonds M, Lázaro-Martínez JL, Alfayate-García JM, et al. Sucrose octasulfate dressing versus control dressing in patients with neuroischaemic diabetic foot ulcers (Explorer): an international, multicentre, double-blind, randomised, controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6(3):186-96. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30438-2
  52. 52. https://www.nice.org.uk/mtg42
  53. 53. Vas P, Rayman G, Dhatariya K, et al. Effectiveness of interventions to enhance healing of chronic foot ulcers in diabetes: a systematic review. Diabetes/Metabolism Res Rev 2020;36(Suppl 1):e3294
  54. 54. Tettelbach W, Cazzell S, Sigal F, et al. A multicentre prospective randomised controlled comparative parallel study of dehydrated human umbilical cord (EpiCord) allograft for the treatment of diabetic foot ulcers. Int Wound J 2019;16(1):122-30
  55. 55. Tettelbach W, Cazzell S, Reyzelman AM, et al. A confirmatory study on the efficacy of dehydrated human amnion/chorion membrane dHACM allograft in the management of diabetic foot ulcers: A prospective, multicentre, randomised, controlled study of 110 patients from 14 wound clinics. Int Wound J 2019;16(1):19-29
  56. 56. Guest JF, Atkin L, Aitkins C. Potential cost-effectiveness of using adjunctive dehydrated human amnion/chorion membrane allograft in the management of non-healing diabetic foot ulcers in the United Kingdom. Int Wound J 2021;18(6):889-901
  57. 57. Fairbairn NG, Randolph MA, Redmond RW. The clinical applications of human amnion in plastic surgery. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2014;67(5):662-75
  58. 58. Rifkin DB, Moscatelli D. Recent developments in the cell biology of basic fibroblast growth factor. J Cell Biol 1989;109(1):1-6
  59. 59. Ferrara N, Gerber H. The role of vascular endothelial growth factor in angiogenesis. Acta Haematol 2001;106:148-56
  60. 60. Zhao XH, Gu HF, Xu ZR, et al. Efficacy of topical recombinant human platelet-derived growth factor for treatment of diabetic lower-extremity ulcers: Systematic review and meta-analysis. Metabolism 2014;63(10):1304-13
  61. 61. Tsang MW, Wong WK, Hung CS, et al. Human epidermal growth factor enhances healing of diabetic foot ulcers. Diabetes Care 2003;26(6):1856-61
  62. 62. Viswanathan V, Pendsey S, Sekar N, et al. A phase III study to evaluate the safety and efficacy of recombinant human epidermal growth factor (REGEN-D 150) in healing diabetic foot ulcers. Wounds 2006;18:186-96
  63. 63. Yang Q, Zhang Y, Yin H, et al. Topical Recombinant Human Epidermal Growth Factor for Diabetic Foot Ulcers: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Clinical Trials. Ann Vasc Surg 2020;62:442-51
  64. 64. Richard JL, Parer-Richard C, Daures JP, et al. Effect of topical basic fibroblast growth factor on the healing of chronic diabetic neuropathic ulcer of the foot. A pilot, randomized, double-blind, placebo controlled study. Diabetes Care 1995;18(1):64-9
  65. 65. Martí-Carvajal AJ, Gluud C, Nicola S, et al. Growth factors for treating diabetic foot ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2015;2015(10):CD008548
  66. 66. Game F, Jeffcoate W, Tarnow L, et al. LeucoPatch system for the management of hard-to-heal diabetic foot ulcers in the UK, Denmark, and Sweden: an observer-masked, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6(11):870-8
  67. 67. Wukich DK, Raspovic KM, Suder NC. Patients With Diabetic Foot Disease Fear Major Lower-Extremity Amputation More Than Death. Foot Ankle Spec 2018;11(1):17-21
  68. 68. Aldana PC, Khachemoune A. Diabetic Foot Ulcers: Appraising Standard of Care and Reviewing New Trends in Management. Am J Clin Dermatol 2020;21(2):255-64
  69. 69. https://iwgdfguidelines.org/wp-content/uploads/2019/05/IWGDF-Guidelines-2019.pdf
  70. 70. Petersen BJ, Rothenberg GM, Lakhani PJ, et al. Ulcer metastasis? Anatomical locations of recurrence for patients in diabetic foot remission. J Foot Ankle Res 2020;13:1

Następny artykuł:

Pacjent z nieprawidłowym stężeniem hemoglobiny w gabinecie lekarza POZ

dr hab. n. med. Anna Korzon-Burakowska
dr hab. n. med. Anna Korzon-Burakowska
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych