Postępowanie w zakażeniach H. pylori i prewencja raka żołądka. Omówienie raportu z Maastricht i Florencji

neutrofili i komórek mononuklearnych, niezależnie od tego, czy towarzyszą temu dolegliwości ^{2, 3, 4} . U części zakażonych infekcja prowadzi do powstania owrzodzeń, stanów przedrakowych (atrofia błony śluzowej żołądka, metaplazja jelitowa), gruczolakoraka lub chłoniaka wywodzącego się z tkanki limfatycznej błony śluzowej (MALT – mucosa associated lymphoid tissue) żołądka. W konsensusie z Kioto z 2015 roku uznano infekcję H. pylori za chorobę zakaźną, a w obowiązującej od stycznia 2022 roku klasyfikacji chorób ICD-11 (International Classification of Diseases, 11th Revision) wyodrębniono przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka na tle infekcji H. pylori jako osobną jednostkę nozologiczną z własnym numerem ⁴ . Terapia eradykacyjna przywraca prawidłowy stan błony śluzowej żołądka lub zatrzymuje progresję zmian w kierunku stanów przedrakowych, w związku z czym jest wskazana nawet u pacjentów bez objawów.

W najnowszym, szóstym już konsensusie ekspertów uzgodnionym w Maastricht i Florencji (Maastricht VI/Florencja) podsumowano wnioski z prowadzonych nieprzerwanie od lat 80. XX wieku badań i streszczono zalecenia dotyczące diagnostyki i leczenia infekcji H. pylori ⁵ .

Wskazania do diagnostyki H. pylori

Obecnie jedynie w niektórych populacjach o bardzo wysokiej zachorowalności na raka żołądka, np. na Tajwanie i w kilku regionach Chin, prowadzi się powszechną diagnostykę i eradykację H. pylori. W populacjach tych wykazano, że takie postępowanie zmniejsza zachorowalność na raka żołądka ⁶ . Nie ma aktualnie zaleceń, by w populacji europejskiej aktywnie poszukiwać infekcji u osób bez dolegliwości lub czynników ryzyka, jednak każda już wykryta infekcja powinna być leczona niezależnie od tego, jakie były wyjściowe przesłanki do wykonania testu i czy pacjent ma objawy ⁵ .

Wskazania do diagnostyki H. pylori:

• stwierdzone endoskopowo lub histologicznie stany zapalne żołądka, owrzodzenia, nadżerki żołądka lub dwunastnicy
• stany przedrakowe (atrofia i metaplazja jelitowa w żołądku)
• przebyte radykalne leczenie raka żołądka z pozostawieniem części żołądka w celu zapobiegania rozwojowi raka metachronicznego
• wywiad rodzinny raka żołądka (wystarczy jeden krewny pierwszego stopnia). Jest to jedyna sytuacja, która w populacji europejskiej jest wskazaniem do poszukiwania infekcji u osób, u których nie występują jakiekolwiek objawy
• chłoniak MALT. Eradykacja H. pylori jest leczeniem pierwszego rzutu w przypadku chłoniaka typu MALT o niskim stopniu złośliwości zlokalizowanego w żołądku. U 70-80% osób po eradykacji na tym etapie udaje się uzyskać długoterminową remisję ⁷ . Po terapii eradykacyjnej jest zalecany nadzór endoskopowy w ciągu najbliższych 3-6 miesięcy w celu oceny regresji zmiany oraz wykluczenia innych możliwych zmian nowotworowych (np. gruczolakoraka), których ryzyko wystąpienia jest w tej grupie większe. Konieczne jest potwierdzenie skuteczności leczenia H. pylori w badaniach kontrolnych. Terapia eradykacyjna jest również zalecana bez potwierdzonej infekcji. Metaanalizy wykazują całkowitą odpowiedź na leczenie eradykacyjne u 30% osób z wykluczoną infekcją H. pylori ^{7, 8} . Wytyczne European Society for Medical Oncology (ESMO) wspierają strategię wyczekiwania 3-6 miesięcy od eradykacji u osób z chłoniakiem MALT bez współistniejącej infekcji w celu oceny regresji zmian przed rozpoczęciem innych form leczenia, zazwyczaj radioterapii przy zmianach miejscowych i chemioterapii w zaawansowanych stadiach
• chłoniak MALT w wywiadzie rodzinnym
• niedobór witaminy B₁₂, małopłytkowość, niedokrwistość. Eradykacja H. pylori jest wskazana u pacjentów z niewyjaśnioną niedokrwistością z niedoboru żelaza (IDA – iron deficiency anemia), pierwotną małopłytkowością idiopatyczną (ITP – idiopathic thrombocytopenic purpura) oraz niedoborem witaminy B₁₂. Mimo że wyniki ostatnich metaanaliz były niejednoznaczne, wykazano, że eradykacja przy IDA powoduje wzrost stężenia hemoglobiny u pacjentów z umiarkowaną i ciężką postacią niedokrwistości. Główną grupą wiekową odnoszącą korzyść z takiego postępowania są dzieci. W przypadku ITP przeciwnie, największa poprawa jest odnotowywana u dorosłych. Najnowsze badania wykazują wzrost liczby płytek po skutecznej eradykacji H. pylori u chorych na pierwotną małopłytkowość immunologiczną, przy czym podatniejsi na leczenie okazują się chorzy pochodzący z krajów z dużym odsetkiem występowania H. pylori w populacji oraz osoby z zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka. Autorzy niektórych prac naukowych wskazują na powiązanie infekcji H. pylori z upośledzonym wchłanianiem witaminy B₁₂, jednak dowody na to są znacznie słabsze niż w przypadku IDA oraz ITP
• objawy dyspeptyczne. U pacjentów <45 r.ż. bez objawów alarmowych można zastosować strategię „testuj i lecz” (test and treat) ⁹ . Polega ona na wykonywaniu nieinwazyjnych testów w kierunku H. pylori i eradykacji w przypadku potwierdzenia zakażenia. U osób po 45 r.ż. lub z objawami alarmowymi (niedokrwistość, wymioty, dysfagia, utrata masy ciała) jest wskazane wczesne wykonanie gastroskopii (strategia scope and treat). Gastroskopia jest również zalecana u chorych, u których nieskuteczne okazały się strategia „testuj i lecz” czy empiryczna terapia antysekrecyjna.

Poza dobrze udokumentowanymi jednostkami chorobowymi związanymi z infekcją H. pylori wspomnianymi powyżej istnieją doniesienia o jej potencjalnym udziale w rozwoju schorzeń sercowo-naczyniowych (ostrego zespołu wieńcowego, udaru mózgu), chorób metabolicznych (zespołu metabolicznego, insulinooporności, cukrzycy), chorób neurodegeneracyjnych (choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, stwardnienia rozsianego), migreny, pokrzywki przewlekłej czy trądziku różowatego ¹⁰ . Literatura na ten temat jest sprzeczna i aktualnie według konsensusu z Maastricht i Florencji nie są to wskazania do diagnostyki H. pylori. Z drugiej strony zmniejszająca się w niektórych krajach częstość infekcji H. pylori może być związana ze wzrostem częstości astmy, choroby refluksowej przełyku i chorób zapalnych jelit ^{11, 12} . Należy pamiętać o zmienności antygenowej H. pylori na świecie. Nie zawsze wyniki badań przeprowadzonych w populacjach azjatyckich znajdują odzwierciedlenie w populacji europejskiej.

H. pylori a leki

W raporcie Maastricht VI/Florencja podsumowano najnowsze ustalenia w zakresie wpływu równoległego przyjmowania leków na konsekwencje i przebieg zakażenia H. pylori. Najistotniejsze do omówienia zdaniem autorów okazały się:

• niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Są one niezależnymi czynnikami ryzyka choroby wrzodowej oraz jej powikłań, a ich przyjmowanie w trakcie infekcji H. pylori powoduje kumulowanie się ryzyka. Ryzyko krwawienia z wrzodów trawiennych w trakcie stosowania NLPZ jest zwiększone 4,8 razy, a przy równoczesnej infekcji H. pylori 6,16 razy ¹³ . Eradykacja zmniejsza ryzyko wystąpienia wrzodów u chorych przewlekle przyjmujących NLPZ, jednak największe korzyści odnoszą pacjenci, którzy dopiero rozpoczynają terapię, i tylko u nich autorzy konsensusu zalecają diagnostykę w kierunku H. pylori. U tych, którzy stosują już NLPZ z dobrą tolerancją, nie ma takiego obowiązku. Z kolei u pacjentów wysokiego ryzyka, np. z wywiadem wrzodów żołądka, jest wskazana kontynuacja stosowania inhibitorów pompy protonowej (PPI – proton pump inhibitor) w trakcie przyjmowania NLPZ, nawet po eradykacji H. pylori
• kwas acetylosalicylowy. Mimo że przy infekcji H. pylori ryzyko wrzodów i krwawienia jest większe u pacjentów przewlekle przyjmujących małe dawki kwasu acetylosalicylowego, to potencjalne korzyści z eradykacji u wszystkich pacjentów poddanych tej terapii są wątpliwe ze względu na ogromną populację ludzi na świecie stosujących kwas acetylosalicylowy w małej dawce. Liczba osób, które musiałyby zostać poddane eradykacji, aby zapobiec jednemu epizodowi krwawienia z wrzodu żołądka, szacowana jest między sto a tysiąc pacjentów. Rozsądnym postępowaniem u osób przyjmujących kwas acetylosalicylowy wydaje się w takim przypadku testowanie w kierunku H. pylori pacjentów z grupy wysokiego ryzyka oraz rozważenie dodatkowej terapii PPI u osób z wcześniejszą historią wrzodów żołądka
• leki przeciwkrzepliwe. Potencjalny wpływ infekcji H. pylori na ryzyko krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących antykoagulanty jest słabo poznany. Nie ma dowodów na to, że antagoniści witaminy K lub nowe doustne leki przeciwkrzepliwe zwiększają ryzyko krwawienia u pacjentów z tej grupy. Zagadnienie to wymaga dalszych badań
• PPI. Przewlekłe stosowanie PPI powoduje przesunięcie się infekcji H. pylori i zmian zapalnych z antrum w kierunku trzonu żołądka. Stosowanie PPI u pacjentów zakażonych H. pylori znacznie zwiększa ryzyko atrofii błony śluzowej trzonu w porównaniu z osobami niezakażonymi ¹⁴ . Autorzy konsensusu ograniczają się do stwierdzenia, że eradykacja H. pylori zmniejsza zmiany zapalne u pacjentów stosujących przewlekłą terapię PPI, jednak nie zalecają w takiej sytuacji diagnostyki zakażenia.

Sposoby diagnostyki zakażenia

Metody nieinwazyjne

Sposoby nieinwazyjne, niewymagające endoskopii, są zalecane u pacjentów <45 r.ż. bez objawów alarmowych raka żołądka. Do badań tego typu zaliczamy oznaczenie antygenu H. pylori w kale (SAT – stool antigen test), test oddechowy z mocznikiem znaczonym izotopem węgla (UBT – urea breath test), a u osób, które dotychczas nie przechodziły leczenia H. pylori, również pomiar przeciwciał w klasie IgG skierowanych przeciwko H. pylori. Przeciwciała nie różnicują aktywnego i przebytego zakażenia, dlatego nie są odpowiednie do oceny skuteczności eradykacji u pacjenta.

Test oddechowy jest powszechnie stosowany zarówno w diagnostyce, jak i w ocenie skuteczności eradykacji. Obecnie sugeruje się, aby do popicia tabletki z mocznikiem znakowanym węglem ¹³ C użyć kwasu cytrynowego rozpuszczonego w wodzie zamiast dotychczas zalecanych soków. Ma to spowolnić opróżnianie się żołądka, zmniejszyć motorykę odźwiernika i w rezultacie wydłużyć kontakt substratu z ureazą H. pylori (szczególnie istotne u pacjentów z atrofią błony śluzowej żołądka), a przez to poprawić standaryzację metody, zwiększyć jej swoistość i czułość, które wynoszą odpowiednio 90% i 94% ¹⁵ .

Test antygenowy w kale może być przydatny zarówno przed eradykacją, jak i po niej. Zaleca się używanie walidowanych testów monoklonalnych. Dostępne SAT obejmują zarówno testy immunoenzymatyczne (EIA – enzyme immunoassay) przeznaczone do użytku w laboratoriach, jak i szybkie testy immunochromatograficzne do wykorzystania przy chorym. Testy EIA wypadają lepiej niż szybkie testy, ale najlepsze z tych drugich mają akceptowalną wydajność do użytku w diagnostyce klinicznej. W przypadku większości testów antygenowych czułość jest bardziej problematyczna niż swoistość, a użytkownicy powinni być świadomi ograniczeń idących w parze z konkretnym testem ¹⁶ .

Utrudnieniem diagnostyki jest zróżnicowanie szczepów H. pylori w obrębie globu. Testy antygenowe i serologiczne używane w krajach zachodnich mogą mieć niewielką wartość diagnostyczną w Azji.

Metody inwazyjne

Do sposobów inwazyjnych, wymagających endoskopii, należą: badanie histologiczne (HP – histopathology), test ureazowy, posiew i badania molekularne.

W przypadku objawów dyspeptycznych u pacjentów >45 r.ż. lub z objawami alarmowymi raka żołądka jest wymagana endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego.

Szybkie testy ureazowe przeprowadzane z wycinków pobranych w trakcie gastroskopii są powszechnie używane w kierunku diagnostyki H. pylori. Zazwyczaj pobrany materiał po uzyskaniu wyników nie jest dalej wykorzystywany, mimo że może zostać użyty do przeprowadzenia testów mole­kularnych i oznaczenia wrażliwości na antybiotyki bez konieczności dalszych biopsji. U pacjentów z ujemnym testem ureazowym ponowne wykorzystanie pobranego materiału biologicznego może być pomocne w weryfikacji wyniku.

U osób z rakiem żołądka w wywiadzie rodzinnym (wystarczy jeden krewny pierwszego stopnia) zalecane jest badanie przesiewowe w kierunku infekcji H. pylori. U osób do 45 r.ż. proponuje się badanie nieinwazyjne, a po 45 r.ż. ocenę H. pylori w trakcie endoskopii z biopsją (poszukiwanie zmian neoplastycznych i przedrakowych).

Lekooporność H. pylori

Oporność H. pylori na antybiotyki w ciągu ostatnich czterech dekad systematycznie rośnie. Alarmujące jest to, że w wielu populacjach wykazano oporność >15% szczepów równocześnie na klarytromycynę, metronidazol i lewofloksacynę ¹⁷ . Zarówno World Health Organization, jak i Rada Unii Euro­pejskiej nakazują rozważne stosowanie antybiotyków w celu zapobiegania narastającej antybiotykooporności – ogromnego zagrożenia dla zdrowia na świecie. Klarytro­mycyna jest na świecie jednym z kluczowych antybiotyków stosowanych w eradykacji H. pylori, ale gdy występuje oporność, prawdopodobieństwo skutecznej eradykacji jest bardzo niskie, a sam antybiotyk staje się bezużyteczny, przy czym nadal generuje oporność u innych drobnoustrojów. Jedną z opcji jest unikanie klarytromycyny przy eradykacji, lecz rodzi to potrzebę stosowania terapii poczwórnych, które niosą niekorzystne skutki dla mikrobioty jelitowej. W konsensusie z Maastricht i Florencji zaleca się badanie wrażliwości przed przepisaniem terapii zawierającej klarytromycynę. Syste­matyczne określanie oporności na ten antybiotyk i włączanie go w przypadku szczepów wrażliwych umożliwiłoby stosowanie optymalnej terapii potrójnej u 60-90% pacjentów, ograniczając w znacznym stopniu konieczność terapii poczwórnych.

Złotym standardem oceny wrażliwości są metody fenotypowe, polegające na posiewie z oznaczeniem antybiogramu, co jest czasochłonne, wymaga specjalnych warunków transportu i hodowli próbki i nie jest dostępne w każdej pracowni mikrobiologii. Konsensus proponuje zastępowanie posiewów metodami molekularnymi. Za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR – polymerase chain reaction) i sekwencjonowania genomu bakterii można przewidzieć oporność na antybiotyki na podstawie specyficznych mutacji. Szczególnie dobrze poznane są mutacje powodujące oporność na klarytromycynę i lewofloksacynę. Dostępnych jest nieco mniej danych na temat mechanizmów oporności na ryfampicynę oraz tetracykliny. Najbardziej problematyczna jest ocena oporności na amoksycylinę oraz metronidazol, jednak i na tym polu pojawiają się obiecujące doniesienia ^{18, 19} . Testy molekularne mogą być wykonywane bardzo szybko (w ciągu kilku godzin) i nie wymagają specjalnych warunków transportowych. Wcześniejsze obiekcje dotyczące braku dostępności wspomnianych testów stają się nieaktualne, biorąc pod uwagę pandemię COVID-19, która spowodowała, że miliony testów PCR wykonywano praktycznie we wszystkich laboratoriach. Do przeprowadzenia testów wrażliwości konieczne jest pobranie materiału z żołądka metodami inwazyjnymi, choć pojawiają się pierwsze prace dotyczące badania lekooporności H. pylori na podstawie analizy genomu bakterii pozyskanego z kału ^{19, 20} .

Leczenie

Dobra terapia eradykacyjna powinna być skuteczna u co najmniej 90% pacjentów. Dlatego bardzo istotne jest, aby schematy eradykacji dopasowywać do lokalnych danych o oporności ⁵ . Poza najdokładniejszymi metodami badania lekooporności – fenotypowymi i molekularnymi – klinicyści w codziennej praktyce mogą się kierować rozwiązaniami pośrednimi, np. lokalnymi raportami o skuteczności poszczególnych schematów eradykacyjnych, a nawet częstością występowania oporności na klarytromycynę i fluorochinolony wśród drobnoustrojów chorobotwórczych zajmujących drogi oddechowe.

Schematy lekowe w terapii H. pylori są podobne na całym świecie. Ustalono, że kolejność ich wyboru zależy od tego, czy częstość występowania na danym obszarze szczepów opornych na klarytromycynę jest większa czy mniejsza niż 15%. Ponieważ w Polsce oporność H. pylori na klarytromycynę osiąga nawet 46%, przedstawimy algorytm postępowania w takich wypadkach (ryc. 1, tab. 1) ²¹ .

Tabela 1. Schematy terapii eradykacyjnej

Rycina 1. Kolejność wyboru schematów eradykacyjnych

Ponadto jeśli częstość oporności H. pylori na klarytromycynę w danej populacji nie jest znana, należy zakładać, że przekracza 15%.

Gdy nie można określić wrażliwości H. pylori na antybiotyki, leczeniem pierwszego rzutu na terenie o wysokiej (>15%) lub nieznanej oporności na klarytromycynę jest terapia poczwórna z bizmutem (BQT – bismuth quadruple therapy). Jest to terapia w Polsce dostępna zarówno w postaci leku złożonego z bizmutem, tetracykliną i metronidazolem w jednym preparacie, jak i możliwa do skompletowania z preparatów zawie­rających poszczególne substancje. BQT działa w >90% przypadków, unika oporności na klarytromycynę i zazwyczaj przełamuje oporność na metronidazol. Wadą tej terapii jest dość wysoka cena oraz duża liczba tabletek, które należy przyjąć, co może prowadzić do pogorszenia współpracy pacjenta.

BQT jest obecnie najszerzej polecanym schematem eradykacyjnym. Warto odnotować, że obserwuje się wyłącznie śladową oporność H. pylori na tetracyklinę. Nie odnotowano do tej pory oporności bakterii na sole bizmutu, którego mechanizm działania nie został w pełni poznany ²² . Efekt bakteriobójczy przypisuje się między innymi zdolności do hamowania syntezy trójfosforanu adenozyny (ATP) i przylegania bakterii do błony śluzowej żołądka. Skuteczność BQT wynosi 94,6%, jeśli jest pierwszą terapią, i 89,3%, jeśli stanowi terapię drugiej linii ²³ . Według ekspertów BQT powinna trwać optymalnie 14 dni, choć leczenie trwające 10 dni w większości populacji jest również skuteczne ²⁴ . Terapia poczwórna z bizmutem jest dobrym rozwiązaniem u pacjentów z uczuleniem na penicyliny, które może dotyczyć nawet 5-10% osób wymagających eradykacji.

Terapia poczwórna łączona bez bizmutu (równocześnie amoksycylina, metronidazol, klarytromycyna) jest jedyną inną niż BQT, za pomocą której uzyskiwano stałą eradykację w ponad 90% przypadków we wszystkich regionach Europy ^{23, 25} .

Istnieją trzy schematy terapii poczwórnej bez bizmutu ²⁶ :

• łączony (concomitant) – polega na przyjmowaniu wszystkich antybiotyków w sposób ciągły przez określony czas
• sekwencyjny (sequential) – przez połowę leczenia jest przyjmowana amoksycylina w odpowiedniej dawce z PPI, następnie PPI wraz z klarytromycyną i metronidazolem
• hybrydowy (hybrid) – schemat podobny do sekwencyjnego, różnica polega na tym, że w drugiej połowie eradykacji kontynuuje się amoksycylinę.

Porównując powyższe metody eradykacji, trzeba podkreślić, że terapia hybrydowa i sekwencyjna znacząco utrudniają systematyczne, zgodne z zaleceniami przyjmowanie leków. Pojawia się również ryzyko błędnego wydawania, przepisywania leków po stronie opieki medycznej. Różnice w częstości występowania działań niepożądanych między tymi schematami są nieistotne klinicznie. Ograniczone czasowo dawkowanie antybiotyków w tym przypadku nie wpływa korzystnie na zjawisko lekooporności, ponieważ ostatecznie i tak dochodzi do ekspozycji na trzy różne leki przeciwbakteryjne. Biorąc pod uwagę, że terapia łączona stosowana przez 14 dni jako jedyna poza BQT stale uzyskiwała eradykację w ponad 90% przypadków, oraz uwzględniając łatwość wytłumaczenia pacjentowi dawkowania, podobne działania niepożądane i ekspozycję na te same antybiotyki, można stwierdzić, że spośród trzech powyższych jest preferowana. Prowadzono badania, w których porównywano skuteczność terapii 10-dniowej oraz 14-dniowej. W prospektywnym, randomizowanym badaniu z udziałem 364 pacjentów w Grecji skuteczność eradykacji okazała się podobna – 87,9% vs 87,4% dla terapii odpowiednio 14- i 10-dniowych ²⁷ . Nie potwierdzono tego w pracy włoskiej, w której eradykacja 14-dniowa miała skuteczność 96,1%, a 10-dniowa 80% ²⁸ . Można z tego wywnioskować, że docelowo terapia powinna trwać 14 dni, chyba że skuteczność krótszego leczenia zostanie potwierdzona lokalnie.

Schematy oparte na fluorochinolonach powinny pozostać formą ratunkową ze względu na gwałtownie rosnącą w populacji oporność na antybiotyki z tej grupy. Natomiast obecna w zaleceniach konsensusu z Maastricht i Florencji ryfabutyna jest obarczona ryzykiem supresji szpiku, a ponadto aktualnie nie jest dostępna w Polsce.

Warto zauważyć, że na liście proponowanych przez ostatni konsensus z Maastricht i Florencji schematów nie ma często stosowanej w Polsce i wciąż obecnej w zaleceniach Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii terapii potrójnej z amoksycyliną i metronidazolem ²⁹ . Jej skuteczność w Polsce w badaniu z 2022 roku wyniosła maksymalnie 80,6%, co czyni ją coraz mniej przydatną ²⁴ . W celu zwiększenia skuteczności eradykacji można rozważyć dodanie bizmutu do zmodyfikowanej terapii potrójnej, zastosować wonoprazan jako lek hamujący wydzielanie kwasu, zastąpić amoksycylinę cefuroksymem bądź wykorzystać w skojarzeniu z innymi antybiotykami sitafloksacynę lub półsyntetyczne tetracykliny – doksycyklinę albo minocyklinę.

Skuteczna eradykacja H. pylori wymaga długotrwałej utrzymującej się na stałym poziomie zmniejszonej sekrecji kwasu solnego, szczególnie w czasie godzin nocnych. Docelowe pH żołądka mieści się w przedziale 6-7, wtedy patogen jest szczególnie wrażliwy na klarytromycynę i amoksycylinę. Obecnie dostępne PPI nie mają na tyle skutecznego profilu farmakologicznego. Osiągnięcie za ich pomocą 24-godzinnej supresji kwasu na stałym poziomie jest bardzo trudne. Obiecujące perspektywy niesie wprowadzenie nowych leków z grupy antagonistów kwasu konkurujących z potasem (P-CAB – potassium-competitive acid blockers) charakteryzujących się nagłym początkiem działania i długą aktywnością antysekrecyjną niezależną od cytochromu CYP2C19 czy aktywacji komórek okładzinowych żołądka. Głównym lekiem z tej grupy jest wonoprazan, obecnie niedostępny w Polsce, dopuszczony do obrotu w Japonii i Stanach Zjednoczonych.

Skumulowana skuteczność eradykacji po kilku kolejnych terapiach ratunkowych (uwzględniających ryfabutynę jako trzeci rzut) wynosi do 99,8% ³⁰ . Można więc stwierdzić, że eradykacja jest ostatecznie osiągalna niemal we wszystkich przypadkach, po zastosowaniu kilku następujących po sobie terapii empirycznych.

Kontrola skuteczności eradykacji

Nawet jeśli eradykacja się nie powiedzie, leczenie H. pylori czasowo zmniejsza liczebność bakterii, co może powodować uzyskiwanie fałszywie ujemnych wyników testów diagnostycznych. Dlatego aby uzyskać wiarygodną ocenę efektów terapeutycznych, powinno się ją przeprowadzić w ciągu 4-6 tygodni po eradykacji. Co ważne, na przynajmniej 14 dni przed kontrolą nie powinno się stosować antybiotyków, bizmutu i PPI. Badań serologicznych przeciwciał w klasie IgG przeciwko H. pylori nie należy wykorzystywać do weryfikacji eradykacji. Przeciwciała nie wskazują na aktywne zakażenie, ponieważ ich miano po eradykacji maleje stopniowo i wynik fałszywie pozytywny może być obserwowany nawet przez wiele miesięcy po skutecznym leczeniu.

Rak żołądka i jego prewencja

H. pylori jest głównym czynnikiem etiologicznym gruczolakoraka żołądka odpowiedzialnym za niemal 90% zachorowań, zarówno postaci jelitowej, jak i rozlanej oraz niezależnie od lokalizacji w antrum czy trzonie. Aktualnie uważa się również, że H. pylori obok choroby refluksowej przełyku stanowi czynnik ryzyka gruczolakoraka połączenia żołądkowo-przełykowego (GOJ – gastro-oesophageal junction), dawniej nazywanego gruczolakorakiem wpustu. Jest to nowotwór zlokalizowany 1 cm proksymalnie oraz 1 cm dystalnie od GOJ. Inne czynniki środowiskowe są drugorzędowe w etiologii gruczolakoraka żołądka. Uznaje się szkodliwy wpływ palenia papierosów oraz wysokiego spożycia soli i mięsa. W badaniu kohorty Eurgast-EPIC wykazano, że nadmiar soli w diecie oraz palenie mają jedynie niewielki wpływ, który kumuluje się w przypadku współistnienia infekcji H. pylori ³¹ . Nie ustalono istotnego wpływu spożycia alkoholu. Niezależnie od infekcji H. pylori mogą się rozwijać nowotwory na podłożu dziedzicznym, autoimmunologicznego zapalenia błony śluzowej żołądka (AIG – autoimmune gastritis) czy infekcji wirusem Epsteina-Barr (zwiększa ryzyko raka żołądka 18-krotnie). Szacuje się, że spośród raków żołądka około 10% występuje rodzinnie, z czego 1-3% to formy dziedziczne (mutacja genu E-kadheryny). Rak żołądka może także wystąpić jako prezentacja innych zespołów genetycznych, takich jak zespół Lyncha (dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością), zespół Li-Fraumeni, Peutza-Jeghersa czy polipowatość rodzinna (FAP – familial amyloid polyneuropathy).

Infekcję H. pylori od powstania raka żołądka dzieli kilka etapów, które na cześć odkrywcy są nazwane sekwencją według Correa. Składają się na nią: zapalenie, zanik, metaplazja jelitowa, dysplazja i rak. Zanik (atrofia) jest to utrata gruczołów żołądkowych, które mogą być zastępowane tkanką włóknistą lub metaplazją jelitową. Zanik błony śluzowej i metaplazję jelitową zalicza się do stanów przedrakowych. Stany przedrakowe w żołądku nie dają specyficznych objawów klinicznych, mogą być też trudne do zauważenia w trakcie standardowej endoskopii. Są wykrywane w badaniu endoskopowym połączonym z biopsją. W trakcie endoskopii należy pobrać wycinki ze wszystkich zmian podejrzanych o neoplazję oraz z antrum i trzonu żołądka w celu histologicznej oceny zaniku i metaplazji jelitowej. Zaleca się, aby endoskopię, której głównym celem jest wykrywanie wczesnych zmian neoplastycznych, wykonywać z użyciem endoskopów wysokiej rozdzielczości i z wykorzystaniem technik wzmocnienia obrazu, takich jak blue laser imaging, linked-color imaging, narrow band imaging, lub chromoendoskopii ^{32, 33} . Zmiany zanikowe powinny być klasyfikowane przez patologa w skali Operative Link for Gastric Atrophy (OLGA), a zmiany metaplastyczne w skali Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia (OLGIM). Zmiany zaawansowane w stopniu III i IV w którejkolwiek z tych skal są wskazaniem do obserwacji za pomocą powtarzanych co 3 lata badań endoskopowych ³² . Jeżeli zmiany takie występują u osób z rakiem żołądka w wywiadzie rodzinnym, obserwacja powinna być powtarzana nawet co 1-2 lata.

Oprócz infekcji H. pylori za zanik błony śluzowej żołądka może odpowiadać reakcja autoimmunologiczna. W przypadku H. pylori zmiany zapalne i zanikowe dotyczą na początku błony śluzowej antrum i z czasem rozprzestrzeniają się proksymalnie na trzon i dno żołądka. Autoimmunologiczne zapalenie błony śluzowej od początku jest ograniczone do błony śluzowej dna i trzonu ³⁴ . Diagnostykę różnicową można przeprowadzić, badając wzajemny stosunek pepsynogenów typu I i II, stężenie gastryny 17 (zwiększona w atrofii autoimmunologicznej) oraz obecność przeciwciał przeciwko komórkom okładzinowym żołądka. Częstość AIG w populacji szacuje się pomiędzy 0,5% a 4,5% w zależności od regionu geograficznego. Zazwyczaj współwystępuje z innymi chorobami o etiologii autoimmunologicznej, częściej dotyka kobiety, a częstotliwość choroby rośnie wraz z wiekiem. Zanik na tle autoimmunologicznym zwiększa ryzyko raka żołądka w mniejszym stopniu niż zanik na tle przewlekłej infekcji H. pylori. Przekłada się to na dłuższe odstępy (3-5 lat) w zalecanych kontrolnych badaniach endoskopowych ³² . Z drugiej strony zanik na tle autoimmunologicznym zwiększa również ryzyko guzów neuroendokrynnych żołądka typu 1 (tzw. dawniej rakowiaków), są to jednak guzy o niskim ryzyku złośliwienia ³⁵ .

Eradykacja H. pylori powoduje stopniowe wygaszanie się zmian zapalnych (co może trwać nawet rok) i zapobiega progresji zapalenia do atrofii i metaplazji. Eradykacja H. pylori w największym stopniu zapobiega powstawaniu raka żołądka, jeśli jest przeprowadzona przed rozwinięciem się ciężkich zmian zanikowych. Przeprowadzona później może zmniejszyć nasilenie zmian zanikowych i zredukować ryzyko raka u pacjentów z atrofią o połowę. Cofanie się metaplazji jelitowej jest wątpliwe. Choć w związku z powyższym efekt eradykacji na zmniejszenie ryzyka raka jest bardziej wyrażony, jeśli przeprowadza się ją u młodych pacjentów, to według konsensusu z Maastricht i Florencji nie ma takiego wieku, kiedy eradykacji przeprowadzać już nie warto. Dodatkowo eradykacja zmniejsza ryzyko choroby wrzodowej i jej powikłań, a przeprowadzona przed okresem macierzyństwa eliminuje ryzyko transmisji infekcji na potomstwo. Po wytworzeniu się zaawansowanych zmian zanikowych lub metaplastycznych eradykacja H. pylori nie zwalnia z obowiązku dalszej regularnej kontroli endoskopowej pacjentów.

Autorzy konsensusu z Maastricht i Florencji proponują, aby w krajach o wysokiej i średniej zachorowalności na raka żołądka prowadzić badania przesiewowe w celu wykrywania wczesnego raka i stanów przedrakowych w żołądku, na przykład jednocześnie z programami przesiewowymi w kierunku raka jelita grubego. Proponowanym badaniem przesiewowym jest oznaczenie przeciwciał przeciw H. pylori oraz proporcji stężenia pepsynogenu typu I (sPG-I) do typu II (sPG-II) w surowicy. Zmniejszenie stosunku sPG-I produkowanego przez komórki główne trzonu i sklepienia żołądka do sPG-II wytwarzanego także w gruczołach odźwiernikowych i w dwunastnicy wskazuje na zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka z czułością 74,7% i swoistością 95,6% ³⁶ . Pacjentom zakażonym H. pylori powinna być proponowana eradykacja, a pacjentom z niskim wskaźnikiem sPG-I/sPG-II również gastroskopia. Strategia populacyjnej profilaktyki raka żołądka jest uważana za kosztowo efektywną, jeśli lokalna zachorowalność wynosi więcej niż 15-20 osób na 100 000 mieszkańców. W Polsce według danych z serwisu GLOBOCAN zapadalność wynosi 12,1 na 100 000 mieszkańców ³⁷ . Innym godnym polecenia podejściem jest diagnostyka i leczenie H. pylori w populacji osób w wieku 20-40 lat, czyli zanim u pacjentów zakażonych rozwiną się stany przedrakowe.

Choć istnieją prace dotyczące korzystnego wpływu diety bogatej w antyoksydanty, witaminę C i β-karoten na prewencję raka żołądka ^{38, 39} , aktualnie nie ma wystarczających dowodów, na podstawie których można by rekomendować jakiekolwiek suplementy diety. Pewne nadzieje wiąże się z chemoprewencją raka żołądka poprzez stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego, inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX2 – cyclooxygenase), metforminy lub statyn, jednak brakuje ostatecznych dowodów z randomizowanych badań klinicznych.

Zależności pomiędzy H. pylori a mikrobiotą przewodu pokarmowego

Jak dotąd nie przeprowadzono wieloletnich badań prospektywnych dotyczących wpływu antybiotyków stosowanych w celu eradykacji H. pylori na ludzki mikrobiom jelitowy. Niemniej badania dotyczące zwierząt i dzieci wskazują, że prawdopodobnie takie oddziaływanie może się utrzymywać latami ^{40, 41, 42} . Udowodniono, że w populacji zdrowych, fińskich dzieci w wieku 2-7 lat nawet po 24 miesiącach od podania antybiotyków obserwowano zmianę we florze bakteryjnej, bardziej wyrażoną w przypadku grupy przyjmującej makrolidy w porównaniu z grupą stosującą antybiotyki β-laktamowe ⁴³ . Ekspozycja na makrolidy sprzyja wzrostowi ryzyka astmy i zwiększeniu masy ciała. Powtarzające się antybiotykoterapie u dzieci do 3 lat mają ogromny negatywny wpływ na kompozycję i różnorodność bakterii jelitowych, zmniejszają występowanie pożytecznych gatunków należących do Ruminococcaceae i Lachnospiraceae – induktorów odpowiedzi T-komórkowej – i przyczyniają się do zwiększenia puli genów oporności na antybiotyki wśród mikrobioty. Należy również odnotować, że antybiotyki są istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci <18 r.ż. ⁴⁴ Zmiany we florze bakteryjnej zmniejszały się wraz z czasem, jednak pełen powrót do mikrobioty sprzed kontaktu z lekami przeciwdrobnoustrojowymi uważa się za mało prawdopodobny.

Aktualnie wiemy, że ludzki żołądek zawiera zróżnicowaną florę bakteryjną. Co prawda tylko H. pylori jest w stanie przetrwać w tym wymagającym środowisku (jest rezydentem), jednak wiele innych bakterii, których źródłem jest jama ustna, może przejściowo kolonizować żołądek. Wykazano, że najczęściej dominującymi typami tych drobnoustrojów są Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes, Fusobacteria, Proteobacteria, a dominującym rodzajem Streptococcus ^{45, 46} . U osób niezainfekowanych H. pylori wykazuje się większą różnorodność bakterii w błonie śluzowej żołądka niż u pacjentów zakażonych. Wraz ze zmianami nabłonka żołądka według sekwencji Correa (zapalenie–zanik–metaplazja jelitowa–dysplazja–rak) dochodzi do dysbiozy: obserwuje się tendencję do wzrostu kolonii Firmicutes, Proteobacteria oraz znaczącego zmniejszania się kolonii Bacteroidetes i H. pylori. Zmniejszone wydzielanie kwasu w atroficznym żołądku tworzy dogodne warunki dla mikroorganizmów, które w innych okolicznościach nie byłyby w stanie się tu rozwijać ⁴⁷ . Mimo że H. pylori pozostaje główną bakterią powodującą choroby żołądka, to pojawia się rosnąca liczba badań wskazujących na to, że inne mikroorganizmy również mogą mieć w tym udział ⁴⁸ .

Zidentyfikowano nowe gatunki Helicobacter występujące zarówno w żołądkach zwierząt, jak i ludzi, m.in.: H. bilis, H. cinae­di, H. fennelliae, H. caesarodunensis, H. burdigalensis i H. labetoulli ⁴⁹ . Pojawiły się doniesienia o związku tych bakterii z przypadkami dyspepsji, zapalenia błony śluzowej, choroby wrzodowej i raka żołądka, chłoniaka MALT, raka zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, choroby Parkinsona i raka jelita grubego. Dane te w większości są oparte na dowodach o ograniczonej wiarygodności i wymagają dalszych badań.

W raporcie Maastricht VI/Florencja omówiono rolę probiotyków w terapii eradykacyjnej H. pylori. Hamują one infekcję H. pylori na wiele sposobów, m.in. poprzez działanie kompetycyjne czy produkowanie substancji hamujących wzrost. Liczne metaanalizy wykazały ogólnie pozytywny wpływ probiotyków na skuteczność eradykacji, lecz efekt ten zależy ściśle od rodzaju szczepu i wynika w głównej mierze z lepszej tolerancji leczenia antybiotykiem. Zwiększoną skuteczność udowodniono jedynie przy zastosowaniu Saccharomyces boulardi, Lactobacillus spp. i Bifidobacterium spp. Co ciekawe, spożywanie zsiadłego mleka zawierającego określone szczepy L. paracasei oraz L. rhamnosus nie złagodziło dolegliwości ze strony układu pokarmowego oraz biegunki poantybiotykowej w populacji młodych dorosłych, którzy przeszli 14-dniową eradykację. Jest to przesłanką do dalszej pracy w kierunku uzyskania dokładniejszego wglądu w ocenę skuteczności probiotyków.

Potencjalnie ujemne skutki eradykacji H. pylori

U pacjentów poddanych eradykacji H. pylori z powodu choroby wrzodowej dwunastnicy zaobserwowano wzrost częstości łagodnego refluksowego zapalenia przełyku. Nie stwierdzono natomiast zwiększonego ryzyka ciężkich uszkodzeń przełyku, przełyku Barretta ani raka przełyku. Wykazano także ujemny związek między infekcją H. pylori a eozynofilowym zapaleniem przełyku. Wciąż trwa dyskusja na temat wpływu infekcji na masę ciała i zespół metaboliczny; istnieją dane o korzystnym wpływie infekcji na parametry metaboliczne. Znane są także doniesienia o przypadkach rozwoju chorób autoimmunologicznych, w tym chorób zapalnych jelit po eradykacji. Według konsensusu z Maastricht i Florencji żadne z powyższych zagadnień nie jest na tyle istotne i na tyle potwierdzone, aby rezygnować z eradykacji H. pylori jako środka prewencji raka żołądka.

Cele na przyszłość

Najważniejsze zadania, którym przyjdzie sprostać w przyszłości, to globalna prewencja raka żołądka. Można ten cel osiągnąć poprzez obejmujące całe populacje diagnostykę i leczenie H. pylori, przeciwdziałanie dramatycznie narastającej antybiotykooporności H. pylori, w tym dogłębne poznanie mechanizmów oporności na leki przeciwdrobnoustrojowe. Kolejny krok to optymalizacja leczenia farmakologicznego poprzez upowszechnienie testów molekularnych oraz zastosowanie nowych antybiotyków, leków przeciwsekrecyjnych czy selektywnych probiotyków. Cele te są ambitne i trudne do realizacji ze względów logistycznych, ekonomicznych i różnic w narodowych systemach zdrowotnych. Świat wciąż oczekuje na skuteczną szczepionkę przeciwko H. pylori.