Spis treści

Efekty wpływu terapii zastępczej testosteronem (TRT – testosterone replacement therapy) na układ sercowo-naczyniowy u mężczyzn z hipogonadyzmem były przedmiotem wielu badań. Z jednej strony kontrowersje wzbudzały wyniki badań wskazujące na możliwość wzrostu ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych, w tym zawału serca i udaru mózgu, u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego i stosujących TRT 1, 2 . Z drugiej jednak strony starsi pacjenci leczeni testosteronem

charakteryzowali się istotnie mniejszą śmiertelnością, na co nie miała wpływu choroba niedokrwienna serca współistniejąca z niskim początkowym stężeniem testosteronu u tych mężczyzn 3 . W związku z wątpliwościami dotyczącymi ryzyka niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych u starszych pacjentów z niskim stężeniem testosteronu leczonych TRT w marcu 2015 roku amerykańska Food and Drug Administration (FDA) wydała komunikat dotyczący bezpieczeństwa stosowania testosteronu 4 . FDA zaleciła ostrożne stosowanie testosteronu u pacjentów obciążonych podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, a także przeprowadzenie dobrze zaprojektowanych badań klinicznych, które mogłyby potwierdzić istnienie zwiększonego ryzyka zawału serca lub udaru mózgu w tej grupie pacjentów lub temu zaprzeczyć. W tym samym czasie European Medicines Agency (EMA) wydała jedynie oświadczenie zwracające uwagę na brak spójnych dowodów na zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych podczas stosowania leków zawierających testosteron 5 .

Odpowiedzią na zalecenia FDA było badanie Testosterone Replacement Therapy for Assessment of Long-term Vascular Events and Efficacy Response in Hypogonadal Men (TRAVERSE), które miało na celu wyjaśnić, czy testosteron rzeczywiście negatywnie wpływa na układ sercowo-naczyniowy 6 . Wyniki tego badania opublikowano w czerwcu 2023 roku. Wykazano, że u mężczyzn z hipogonadyzmem i istniejącą wcześniej chorobą sercowo-naczyniową lub z wysokim ryzykiem jej wystąpienia częstość poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie leczonej TRT nie była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo 7 . Tym samym badanie TRAVERSE potwierdziło bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe terapii testosteronem stosowanej u mężczyzn w średnim i starszym wieku z potwierdzonym hipogonadyzmem.

Hipogonadyzm

Klasyczna definicja hipogonadyzmu u mężczyzn odnosi się do niewydolności jąder związanej z niedoborem androgenów. Niemniej uwzględnienie fizjologii osi podwzgórze–przysadka–jądro nadaje temu zaburzeniu hormonalnemu szerszy kontekst i pozwala ją analizować w różnych okresach życia mężczyzny 8, 9 . Pogorszenie ogólnej kondycji i sprawności seksualnej mężczyzn następuje wraz z wiekiem i jest między innymi powiązane ze zmniejszeniem produkcji testosteronu. Celem badania European Male Aging Study (EMAS) było określenie związku stylu życia i stanu zdrowia z hormonami rozrodczymi wśród mężczyzn >40 r.ż. 10 Do badania zaproszono 3000 mężczyzn z ośmiu krajów europejskich, u których stwierdzono występowanie istotnych trendów stężenia testosteronu całkowitego i wolnego zależnych od wieku. Stężenie testosteronu całkowitego skorygowane pod względem wieku zmniejszyło się o 1,5 nmol/l lub 8,6% w ciągu 4 dekad (co odpowiada 0,4% rocznie), natomiast testosteronu wolnego o 116 pmol/l lub 33,1% w ciągu 4 dekad (co odpowiada rocznym redukcjom o 1,3%). Co więcej, stężenie testosteronu było zależne od wskaźnika masy ciała (BMI – body mass index) podzielonego na trzy kategorie: <25 kg/m 2 (prawidłowa masa ciała), od ≥25 kg/m 2 do <30 kg/m 2 (nadwaga) i ≥30 kg/m 2 (otyłość). Stężenie testosteronu wolnego było statystycznie istotnie niższe o 2,32 nmol/l (p <0,001) u mężczyzn z BMI świadczącym o nadwadze i o 5,09 nmol/l (p <0,001) u mężczyzn z BMI ≥30 kg/m 2 w porównaniu z grupą referencyjną o prawidłowej masie ciała w każdym przedziale wiekowym. Średnie stężenie testosteronu wolnego było również istotnie niższe u mężczyzn z wyższą masą ciała. U mężczyzn z cho­robą otyłościową średnia różnica wyniosła 17,60 pmol/l (p <0,001) niezależnie od wieku 10 . Inne choroby współistniejące i niezdrowy tryb życia także wpływają na osoczowe stężenie testosteronu, co wykazano w analizie wyników uzyskanych z badania Massachusetts Male Ageing Study (MMAS). Porównano w niej zdrowych mężczyzn oraz pacjentów z chorobami przewlekłymi (cukrzyca, choroby sercowo-naczyniowe, nowotwory, choroba wrzodowa), przyjmujących na stałe leki mogące wpływać na status hormonalny, z BMI >29 kg/m 2 , spożywających alkohol i palących papierosy. Najwyższe stężenie testosteronu udokumentowano u mężczyzn zdrowych, a wśród czynników skorelowanych z niższymi stężeniami testosteronu wymieniono: wiek, podwyższony BMI, choroby przewlekłe i spożywanie alkoholu 11 .

Dane z badania MMAS posłużyły do wyznaczenia progów w przedziałach wiekowych, poniżej których uważa się, że mężczyzna ma zbyt niskie stężenie testosteronu. Dla testosteronu całkowitego badacze zaproponowali 8,7 nmol/l (251 ng/dl) dla mężczyzn w wieku 40-49 lat, 7,5 nmol/l (216 ng/dl) dla mężczyzn w wieku 50-59 lat, 6,8 nmol/l (196 ng/dl) dla mężczyzn w wieku 60-69 lat i 5,4 nmol/l (156 ng/dl) dla mężczyzn w wieku 70-79 lat 11 . W odróżnieniu od innych zaburzeń hormonalnych w przypadku hipogonadyzmu nie wystarczy potwierdzenie niedoboru androgenów w badaniach laboratoryjnych, co wykazano w analizie obejmującej 3369 uczestników badania EMAS w wieku od 40 do 70 lat, w której wzięto pod uwagę ich odpowiedzi udzielone w badaniach kwestionariuszowych 12 . Badanie miało na celu powiązanie wybranych objawów z odpowiadającym im stężeniem testosteronu. Z początkowej puli 32 potencjalnych objawów niedoboru testosteronu wybrano 9, które istotnie różnicowały pacjentów bez objawów z chorymi, którzy je mieli. Wyróżniono trzy grupy objawów hipogonadyzmu późnego 12 :

  1. Objawy seksualne: zmniejszona częstotliwość porannych erekcji, zmniejszona częstotliwość myśli o tematyce seksualnej i zaburzenia erekcji
  2. Objawy fizyczne: niezdolność do angażowania się w energiczną aktywność fizyczną, np. bieganie, podnoszenie ciężarów lub uprawianie forsownych sportów, niezdolność do przejścia więcej niż 1 km oraz niemożność zginania się, klękania lub pochylania
  3. Objawy psychologiczne: utrata energii, smutek i zmęczenie.

Oprócz wskazania objawów charakterystycznych dla niedoboru androgenów w badaniu EMAS potwierdzono, że prawdopodobieństwo ich pojawienia się wzrasta wraz z malejącym stężeniem testosteronu 12 . W badaniu podano progi stężenia testosteronu dla poszczególnych objawów. I tak dla testosteronu całkowitego zmniejszenie częstotliwości myśli seksualnych pojawia się przy stężeniu około 8 nmol/l (2,3 ng/ml), zaburzenia erekcji przy 8,5 nmol/l (2,5 ng/ml), zmniejszenie częstotliwości porannych erekcji przy 11 nmol/l (3,2 ng/ml) i obniżenie wigoru przy 13 nmol/l (3,7 ng/ml). Dla testosteronu wolnego progi dla trzech objawów seksualnych wynosiły odpowiednio 160, 280 i 280 pmol/l (46, 81 i 81 pg/ml), a dla poczucia smutku i zmęczenia 160 pmol/l. Nie udało się ustalić progów ani dla objawów fizycznych związanych z testosteronem wolnym, ani dla objawów psychologicznych skorelowanych z testosteronem całkowitym. Co natomiast istotne, prawdopodobieństwo wystąpienia objawów hipogonadyzmu było stosunkowo wysokie (>25%) nawet wtedy, gdy stężenie testosteronu jednoznacznie mieściło się w granicach normy 12 .

Związek pomiędzy występowaniem objawów hipogonadyzmu a stężeniem testosteronu stanowił również przedmiot badań przeprowadzonych w grupie 4890 mężczyzn zgłaszających się do poradni ambulatoryjnej z powodu zaburzeń seksualnych we Włoszech. Stwierdzono, że jednoczesne występowanie zmniejszenia częstości porannych erekcji, obniżonego libido i zaburzeń erekcji jest znacznie częstsze u pacjentów ze zmniejszonym stężeniem testosteronu, nie udało się jednak ustalić wartości progowej hormonu dla wystąpienia tych objawów. Prawdopodobieństwo zaburzeń porannych wzwodów z jednoczesnym niskim libido jest praktycznie zerowe, jeśli stężenie testosteronu całkowitego wynosi 38 nmol/l. Natomiast prawdopodobieństwo wystąpienia tych obu objawów dramatycznie wzrasta, gdy stężenie testosteronu całkowitego spada <22 nmol/l 13 .

Wskazania do TRT

W 2023 roku European Association of Urology (EAU) opublikowało zaktualizowane wytyczne dotyczące zdrowia seksualnego i reprodukcyjnego 14 . Eksperci EAU rekomendują oznaczanie stężenia testosteronu u wszystkich mężczyzn z objawami hipogonadyzmu na początku terapii tym hormonem, a następnie wykonywanie badań kontrolnych po 3, 6 i 12 miesiącach, a potem każdego roku w trakcie TRT. U pacjentów z hipogonadyzmem terapię testosteronem uznaje się za nieskuteczną, gdy stężenie wyjściowe testosteronu całkowitego wynosi >12 nmol/l (3,5 ng/ml). Pozytywne efekty terapeutyczne uzyskuje się u pacjentów ze stężeniem testosteronu <12 nmol/l, a w szczególności u mężczyzn z cięższymi postaciami hipogonadyzmu (<8 nmol/l). Stąd stężenie testosteronu <12 nmol/l uznaje się za możliwy próg rozpoczęcia TRT w przypadku wystąpienia objawów hipogonadyzmu 14 . Dla testosteronu wolnego dane z badań klinicznych EAU uznało za niewystarczające, aby rekomendować próg odpowiedni do wprowadzenia TRT. Dotychczasowe wytyczne wskazują jednak, że stężenie testosteronu wolnego <225 pmol/l (6,5 ng/dl) koreluje z objawami hipogonadyzmu 14 . Uzupełnieniem tego stanowiska jest opublikowane w październiku 2023 roku oświadczenie EAU w sprawie prowadzenia TRT u starszych mężczyzn 15 . Rekomenduje się w nim stosowanie TRT wyłącznie u mężczyzn w starszym wieku, którzy mają objawy hipogonadyzmu. Terapię można rozpocząć po potwierdzeniu niskiego stężenia testosteronu i wyjaśnieniu wątpliwości dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa stosowania tego hormonu. TRT można zaproponować mężczyznom z ciężkim hipogonadyzmem i zaburzeniami erekcji w celu poprawy pożądania seksualnego, erekcji i orgazmu. Stosowanie TRT można również rozważyć u mężczyzn z hipogonadyzmem i ciężką insulinoopornością lub ze stanem przedcukrzycowym 15 .

Wytyczne British Society for Sexual Medicine (BSSM) dotyczące niedoboru testosteronu opublikowano w czerwcu 2023 roku w formie systematycznego przeglądu literatury 16 i są one zgodne z zaleceniami International Society for Sexual Medi­cine (ISSM) 17 . Przed rozpoczęciem TRT należy przeprowadzić ocenę układu krążenia, gruczołu krokowego, sutka i parametrów hematologicznych. TRT można wdrażać u pacjentów z objawami hipogonadyzmu, u których na podstawie dwóch niezależnych pomiarów przeprowadzonych między godziną 8 a 11 stwierdzono stężenie testosteronu całkowitego <12 nmol/l lub testosteronu wolnego <225 pmol/l (<0,225 nmol/l). Pacjenci ze stężeniem testosteronu całkowitego >12 nmol/l lub testosteronu wolnego >225 pmol/l (>0,225 nmol/) nie wymagają TRT. U pacjentów z objawami, u których stężenie testosteronu całkowitego mieści się w granicach 8-14 nmol/l, należy rozważyć przeprowadzenie minimum półrocznej terapii tym hormonem. Rozpoczęcie TRT należy również rozpatrzyć u mężczyzn z objawami hipogonadyzmu oraz stężeniem testosteronu całkowitego <14 nmol/l, jeśli rozpoznano u nich stan przedcukrzycowy, aby zapobiec progresji do jawnej cukrzycy typu 2.

Kliniczne korzyści z prawidłowego stężenia testosteronu

W badaniach wykazano, że testosteron wielorako działa na organizm, gdyż receptory androgenowe są obecne w wielu tkankach. Niskie osoczowe stężenie testosteronu wiąże się z pogorszeniem stanu zdrowia i wzrostem ryzyka wystąpienia chorób przewlekłych.

Niskie stężenie testosteronu koreluje ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Metaanaliza z 2011 roku 18 miała na celu określić powiązanie niskiego stężenia testosteronu z zachorowalnością i śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych. Do analizy włączono ogółem 70 badań. W badaniach przekrojowych stwierdzono, że pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową mają istotnie niższe stężenie testosteronu i wyższe stężenie 17β-estradiolu, które pozostały istotnymi markerami ryzyka sercowo-naczyniowego po uwzględnieniu wieku i BMI.

W badaniach podłużnych u osób zmarłych z przyczyn sercowo-naczyniowych wyjściowe stężenie testosteronu było niższe niż u osób, u których nie doszło do rozwoju chorób układu krążenia 18 . Wyniki innych badań pokazały, że pacjenci z cukrzycą 19, 20 , chorobą wieńcową 21 lub z podwyższonym ryzykiem chorób układu krążenia określonym za pomocą skali ryzyka Framingham 22 mają jednocześnie obniżone stężenie testosteronu. Wykazano również, że pacjenci z cukrzycą typu 2 i niedoborem testosteronu charakteryzują się zwiększoną śmiertelnością, podczas gdy TRT poprawia ich przeżycie 23 .

W mózgu testosteron wspomaga funkcje poznawcze, pamięć i reguluje stan emocjonalny. W badaniu Rancho Bernardo zaraportowano, że stężenie biodostępnego testosteronu było o 17% niższe u pacjentów z depresją w porównaniu z pozostałymi mężczyznami (p = 0,01) 24 . W innym badaniu stwierdzono, że u mężczyzn z hipogonadyzmem testosteron może zwiększać płynność werbalną i wpływać na niektóre aspekty funkcji poznawczych 25 .

Anaboliczne działanie testosteronu obejmuje układ ruchu, a także wigor. W badaniu Rancho Bernardo wykazano, że niskie stężenie biodostępnego testosteronu i występowanie objawów depresyjnych korelowało z utratą masy ciała i brakiem aktywności fizycznej 24 . W badaniu TOM z udziałem starszych mężczyzn z zespołem kruchości i wielochorobowością pacjenci przyjmujący testosteron charakteryzowali się znacznie większym wzrostem siły mięśni nóg i klatki piersiowej oraz zdolności wchodzenia po schodach z obciążeniem 26 . Wpływ testosteronu na zmiany masy mięśniowej, składu ciała oraz jakość tkanki kostnej również został dość gruntownie przebadany. Pacjenci z hipogonadyzmem charakteryzowali się istotnie większym odsetkiem tkanki tłuszczowej i istotnie niższą gęstością tkanki kostnej niż mężczyźni eugonadalni. Po wdrożeniu TRT u pacjentów hipogonadalnych doszło do istotnych spadków w zakresie procentowego udziału tkanki tłuszczowej, spadku ilości podskórnej tkanki tłuszczowej, wzrostu beztłuszczowej masy mięśniowej oraz wzrostu gęstości tkanki kostnej 27 .

Nie bez znaczenia jest też wpływ testosteronu na zdrowie seksualne, który jest dwutorowy poprzez poprawę libido i funkcji poznawczych oraz poprawę funkcji erekcyjnej. W badaniu International, multicenter, Post-Authorisation Surveil­lance Study (IPASS) z udziałem 1493 mężczyzn z hipogonadyzmem leczonych iniekcjami testosteronu wykazano znaczną poprawę funkcji psychicznych i psychoseksualnych (libido, wigor, ogólny nastrój i zdolność koncentracji). Ponadto odsetek pacjentów z „niskim” lub „bardzo niskim” poziomem pożądania seksualnego/libido spadł z 64% na początku badania do 10%, a odsetek mężczyzn z umiarkowanymi, ciężkimi lub bardzo ciężkimi zaburzeniami erekcji zmniejszył się z 67% do 19% 28 .

Wpływ testosteronu na parametry hematologiczne

Testosteron jest podstawowym endogennym męskim hormonem steroidowym. Jego mechanizm działania jest dwutorowy: genomowy oparty na wiązaniu się z jądrowymi receptorami androgenowymi poprzez indukcję transkrypcji genów i syntezy białek oraz niegenomowy (nietranskrypcyjny) polegający na szybkiej interakcji z kanałami w błonach komórkowych, skutkujący wazorelaksacją 29 . W badaniach eksperymentalnych wykazano, że wazorelaksacyjne działanie testosteronu jest niezależne od śródbłonka. Niemniej stwierdzono również, że hormon ten stymuluje wytwarzanie różnych mediatorów śródbłonka rozszerzających naczynia, w tym pobudza syntezę tlenku azotu oraz otwiera kanały potasowe bramkowane napięciem i kanały potasowe o dużej przewodności aktywowane jonami wapnia w mięśniach gładkich naczyń 29 . Mechanizm działania testosteronu dostarcza przesłanek do potwierdzenia protekcyjnego działania na układ sercowo-naczyniowy. Ocenę wpływu testosteronu na układ sercowo-naczyniowy komplikuje malejące z wiekiem stężenie tego hormonu w organizmie 10 , stąd pacjenci z hipogonadyzmem są w grupie podwyższonego ryzyka sercowo-naczyniowego z powodu częstszego występowania w niej czynników tego ryzyka. Ponadto niższe stężenie testosteronu i wyższe stężenie 17β-estradiolu korelują ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności z ich powodu 30 . Kolejnym czynnikiem komplikującym ocenę są różnice efektu działania endogennego i egzogennego testosteronu 31, 32 . Część badaczy zwróciła uwagę na negatywne efekty działania egzogennego testosteronu na parametry hematologiczne i układ krążenia.

W badaniu eksperymentalnym leczenie testosteronem wiązało się z istotnym wzrostem agregacji płytek krwi. Wnioski z badania dotyczącego trombogenności steroidów androgennych oparto na zdolności testosteronu do regulacji ekspresji płytkowych receptorów TXA2 u ludzi 33 . W badaniu z udziałem kulturystów i trójboistów nadużywających steroidów anaboliczno-androgennych wykazano istotnie wyższe poziomy hemoglobiny (+5%), leukocytów (+33%) i płytek krwi (+38%) w porównaniu ze sportowcami nieprzyjmującymi steroidów. Stężenie cholesterolu HDL było wyraźnie niższe u sportowców obecnie nadużywających steroidów w porównaniu z tymi, którzy nadużywali ich w przeszłości (17 ±11 vs 43 ±11 mg/dl; p <0,001), i ujemnie korelowało ze stopniem ich nadużywania (r = –0,50; p <0,05) 34 .

Leczenie testosteronem może wpływać na zwiększenie hematokrytu, choć mechanizm tego działania jest słabo poznany. Działanie to nie jest jednakowe w różnych grupach pacjentów 35 . Wielkość wpływu testosteronu na parametry hematologiczne zależy od drogi podania leku. Zmiany hematokrytu u mężczyzn z niedoborem testosteronu leczonych donosowym żelem testosteronowym lub domięśniowym cypionianem testosteronu porównano w randomizowanym badaniu klinicznym. U mężczyzn otrzymujących lek w postaci iniekcji po 4 miesiącach leczenia średni hematokryt istotnie wzrósł z 42,7% do 46,6% (p <0,0001), natomiast u mężczyzn otrzymujących żel donosowy nie zaobserwowano istotnej zmiany w zakresie tego parametru (p = 0,233). U mężczyzn, którzy otrzymali testosteron w formie iniekcji, wystąpił również istotny wzrost stężenia estradiolu, spadek stężenia 17-hydroksyprogesteronu, wzrost punktacji w International Index of Erectile Function (IIEF) oraz istotnie większy wzrost stężenia testosteronu całkowitego w porównaniu z mężczyznami leczonymi żelem donosowym 36 .

Testosteron jest nierozerwalnie związany z metabolizmem lipidów i gospodarką energetyczną organizmu. Wykazano, że TRT obniża stężenie cholesterolu całkowitego i LDL u mężczyzn z hipogonadyzmem i eugonadyzmem, a także zwiększa stężenie HDL 37 . Dokładne mechanizmy, za sprawą których testosteron wpływa na stężenie lipidów we krwi, nie zostały w pełni poznane, ale uważa się, że hormon ten może regulować metabolizm komórkowy i dynamikę energii, prowadząc do zmian w metabolizmie lipidów, głównie poprzez wpływ na procesy β-oksydacji 38 .

Wpływ testosteronu na układ sercowo-naczyniowy przedstawiono na rycinie 1.

Rycina 1. Wpływ testosteronu na układ sercowo-naczyniowy

Rycina 1. Wpływ testosteronu na układ sercowo-naczyniowy

Ryzyko sercowo-naczyniowe a TRT

Wątpliwości kliniczne dotyczące TRT u starszych mężczyzn zostały zasiane przez przedwcześnie zakończone badanie Testosterone in Older Men with Mobility Limitations (TOM) 26 . Włączono do niego 209 starszych mężczyzn z zespołem kruchości, których średni wiek wynosił 74 lata. Podczas badania niekorzystne zdarzenia związane z układem sercowo-naczyniowym wystąpiły u 23 pacjentów w grupie stosującej testosteron w porównaniu z 5 w grupie placebo, dlatego też badanie przerwano. Nie przeprowadzono jednak systematycznej oceny zdarzeń sercowo-naczyniowych, ponieważ projekt badania nie zakładał zdarzeń sercowo-naczyniowych jako punktów końcowych badania. Ponadto do badania włączono mężczyzn w wieku 65 lat i starszych ze znacznymi ograniczeniami mobilności i dużą częstością występowania chorób przewlekłych, w tym chorób układu sercowo-naczyniowego, choroby otyłościowej i cukrzycy, czyli pacjentów, którzy już z tych powodów charakteryzowali się wyższym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych 26 .

Autorzy innych badań donosili o istotnie zwiększonej objętości nieuwapnionych blaszek miażdżycowych w tętnicach wieńcowych 39 , wyższym ryzyku zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem u starszych pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie 1 czy wyższym ryzyku wystąpienia zdarzeń niepożądanych (zgon z jakiejkolwiek przyczyny, zawał mięśnia sercowego lub udar) u starszych mężczyzn, którzy zostali poddani angiografii tętnic wieńcowych 2 .

Część badań nie wskazała jednak na zwiększenie ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów leczonych testosteronem. W amerykańskim badaniu z udziałem 6355 pacjentów, którym podano domięśniowo co najmniej jedną dawkę testosteronu, nie potwierdzono zwiększonego ryzyka zawału serca u starszych mężczyzn 40 . Co więcej, w przypadku mężczyzn z wysokim ryzykiem zawału serca stosowanie testosteronu w umiarkowanym stopniu chroniło przed tym incydentem. W metaanalizie z 2022 roku przeanalizowano występowanie niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności u mężczyzn podczas leczenia testosteronem 41 . Analizie poddano dane poszczególnych pacjentów (IPD – individual patient data) oraz dane zagregowane uzyskane z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych trwających co najmniej 3 miesiące. Ryzyko sercowo-naczyniowe w grupie leczonej testosteronem i otrzymującej placebo oceniono na porównywalne (7,5% vs 7,2%; iloraz szans [OR – odds ratio] 1,07; 95% przedział ufności (CI – confidence interval): 0,81-1,42; p = 0,62). Do często występujących zdarzeń sercowo-naczyniowych należały: arytmia (52 ze 166 vs 47 ze 176), choroba niedokrwienna serca (33 ze 166 vs 33 ze 176), niewydolność serca (22 ze 166 vs 28 ze 176) i zawał mięśnia sercowego (10 ze 166 vs 16 ze 176). Żaden z takich czynników, jak wiek pacjenta, wyjściowe stężenie testosteronu, palenie tytoniu czy cukrzyca, nie był związany z ryzykiem sercowo-naczyniowym 41 .

Badanie TRAVERSE

Badanie TRAVERSE 7 zostało przeprowadzone, by rozwiać wątpliwości dotyczące sprzecznych doniesień na temat bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego testosteronu. Jego celem było określenie wpływu testosteronu na częstość występowania niepożądanych zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego wśród mężczyzn w średnim i starszym wieku z hipogonadyzmem i istniejącą wcześniej chorobą sercowo-naczyniową lub z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Było to badanie fazy IV, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, równoważności typu non-inferiority i oparte na zdarzeniach (NCT03518034) 7 .

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa było wystąpienie jakiegokolwiek poważnego niepożądanego zdarzenia sercowo-naczyniowego (MACE – major adverse cardiovascular events), zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru niezakończonego zgonem w analizie czasu do zdarzenia. Drugorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym było pierwsze wystąpienie zdarzeń obejmujących: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych w analizie czasu do zdarzenia. Na trzeciorzędowy punkt końcowy składały się: zgon z dowolnej przyczyny, hospitalizacja lub pilna wizyta z powodu niewydolności serca, rewaskularyzacja tętnic obwodowych i żylne zdarzenie zakrzepowo-zatorowe 7 .

W badaniu TRAVERSE wzięło udział 5246 mężczyzn w wieku 45-80 lat z istniejącą wcześniej chorobą sercowo-naczyniową lub podwyższonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, objawami hipogonadyzmu oraz dwoma niezależnymi wynikami oznaczenia stężenia testosteronu całkowitego na czczo <300 ng/dl (<10,4 nmol/l). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1 : 1 do grup badawczych. Populacja, w której przeanalizowano działania niepożądane (n = 5198), składała się z grupy leczonej testosteronem w formie żelu przezskórnego 1,62% (n = 2596) z dawką dostosowaną do utrzymania stężenia testosteronu w zakresie 350-750 ng/dl (12,1-26,0 nmol/l) oraz żelu placebo (n = 2602) 7 .

Pacjenci byli leczeni średnio przez 21,7 ±14,1 miesiąca, a następnie obserwowani średnio przez 33,0 ±12,1 miesiąca. Odsetek pacjentów przerywających leczenie był porównywalny w obu grupach (61,4% w grupie testosteronu i 61,7% w grupie placebo). Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego, tj. liczba MACE, wystąpił u 182 pacjentów (7,0%) w grupie testosteronu i u 190 pacjentów (7,3%) w grupie placebo (iloraz ryzyka [HR – hazard ratio] 0,96; 95% CI: 0,78-1,17; p <0,001 dla równoważności non-inferiority testosteronu w porównaniu z placebo). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic pomiędzy grupami w zakresie częstości występowania zdarzeń określonych jako drugorzędowe punkty końcowe ani w zakresie MACE analizowanych indywidualnie. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami pod względem działań niepożądanych, z wyjątkiem arytmii niezakończonych zgonem wymagających interwencji, migotania przedsionków i ostrego uszkodzenia nerek, które występowały częściej w grupie leczonej testosteronem 7 .

Badanie TRAVERSE dostarczyło nowych danych na temat bezpieczeństwa stosowania testosteronu u mężczyzn w średnim i starszym wieku. Wśród mężczyzn z hipogonadyzmem i stwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową lub wieloma czynnikami ryzyka incydentów sercowych testosteron nie był gorszy niż placebo pod względem występowania MACE podczas obserwacji trwającej średnio 33 miesiące, a – co należy szczególnie podkreślić – ogólna częstość występowania działań niepożądanych była niska. Wyniki badania TRAVERSE stanowią wiarygodne dowody na bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe stosowania testosteronu w leczeniu hipogonadyzmu u mężczyzn w średnim i starszym wieku oraz pozwalają na świadomą, opartą na dowodach naukowych ocenę potencjalnych korzyści i ryzyka stosowania testosteronu w tej populacji 7 .

Po opublikowaniu wyników badania TRAVERSE badacze przeprowadzili dodatkową analizę post-hoc (TRAVERSE Sexual Function Substudy) 42 oceniającą wpływ rocznego stosowania testosteronu u mężczyzn z hipogonadyzmem i niskim libido na ogólną aktywność seksualną i objawy hipogonadyzmu w porównaniu z placebo. Leczenie testosteronem wiązało się z istotną poprawą aktywności seksualnej w porównaniu z placebo, a efekt leczenia utrzymywał się przez 24 miesiące. Testosteron przyniósł poprawę w zakresie objawów hipogonadyzmu, w tym w odniesieniu do popędu seksualnego, ale nie miał wpływu na polepszenie funkcji erekcyjnej w porównaniu z placebo 42 .

Preparaty testosteronu

Eksperci EAU zalecają, aby przy rozpoczynaniu TRT u starszych mężczyzn wybierać krótko działające preparaty przezskórne, natomiast w późniejszym czasie można również rozważyć leczenie w postaci iniekcji 15 . Dostępne są preparaty podawane donosowo, podskórnie, przezskórnie i domięśniowo 43 , przy czym w Polsce na rynku farmaceutycznym są jedynie te dwie ostatnie postaci podawania testosteronu. Wybór preparatu zależy od wielu czynników, w tym od jego właściwości farmakokinetycznych, zaangażowania pacjenta w leczenie i jego stylu życia oraz kosztów leczenia. Należy również brać pod uwagę możliwą konieczność zmiany preparatu na inny już po rozpoczęciu leczenia w zależności od reakcji pacjenta, preferencji i potencjalnych działań niepożądanych. Zatem preparat do TRT należy wybierać indywidualnie z udziałem pacjenta jako podmiotu podejmującego decyzję o leczeniu 43 .

Różne drogi podania preparatów testosteronu wpływają na częstość stosowania, charakterystykę farmakokinetyczną i działania niepożądane.

Żele testosteronowe do aplikacji przezskórnej charakteryzują się komfortem użytkowania, wyborem kilku miejsc podania i stosowaniem raz dziennie w godzinach porannych.

W żelu przezskórnym 1,62%, który został użyty do TRT w badaniu TRAVERSE, lek osiąga terapeutyczne stężenie w surowicy już po 4 godzinach i jest wchłaniany w sposób ciągły przez 24 godziny bez kumulacji dawki, co naśladuje normalny rytm dobowy 7 . Testosteron zawarty w innych preparatach wykorzystujących żel jako nośnik daje znaczny i szybki maksymalny wzrost jego stężenia w osoczu, po którym dochodzi do równie dynamicznego jego spadku 43 . Skutkuje to zupełnym zanikiem działania terapii już po 12 godzinach od aplikacji preparatu. Różnice w farmakokinetyce preparatów powodują, że wyników badania TRAVERSE nie należy odnosić do wszystkich produktów zawierających testosteron w żelu.

Istotnym elementem podczas TRT opartej na wykorzystaniu żelu jest ryzyko przeniesienia substancji aktywnej na inne osoby, dlatego zaleca się aplikację na części ciała, które następnie zostają osłonięte przez elementy ubrania. W miejscu podania możliwe jest wystąpienie podrażnienia skóry. Zaletą tej formy leczenia jest przede wszystkim możliwość szybkiego przerwania terapii lub zmiany preparatu na inny w przypadku jego nietolerancji.

Aplikacje donosowe należy wykonywać 3 razy dziennie w odstępach co 6-8 godzin. Maksymalne stężenie leku w surowicy jest osiągane po 40 minutach, a okres półtrwania wynosi 10-100 minut. Zaletą jest nieinwazyjne podanie, a wadą częste dawkowanie przyczyniające się do pomijania dawek. Możliwe działania niepożądane to miejscowe uczucie dyskomfortu, krwawienia z nosa i katar.

W przypadku preparatów podskórnych peletki z odpowiednią dawką od 150 mg do 450 mg są wszczepiane podskórnie w okolicę bioder lub inną okolicę obfitującą w podskórną tkankę tłuszczową w odstępach od 3 do 6 miesięcy. Maksymalne stężenie testosteronu w surowicy jest osiągane po miesiącu, a okres półtrwania wynosi 2,5 miesiąca. Zaletą jest rzadkie dawkowanie, a wadami konieczność znieczulenia i nacięcia skóry w celu podania leku, możliwość wystąpienia miejscowych działań niepożądanych, w tym zwłóknienia, a także brak możliwości zmiany leku po jego aplikacji.

Preparaty domięśniowe są podawane zwykle co 2-4 tygodnie. Wadą jest występowanie supraterapeutycznych stężeń testosteronu w surowicy po kilku dniach od wykonania iniekcji, a następnie ich spadek do poziomów subterapeutycznych. Długo działający testosteron podawany domięśniowo może prowadzić do podwyższenia poziomu hematokrytu, ale jednocześnie jest skuteczniejszy w łagodzeniu objawów niedokrwistości, co jest szczególnie ważne u otyłych starszych mężczyzn z hipogonadyzmem czynnościowym. Zaletą preparatów domięśniowych jest również rzadsze dawkowanie w porównaniu z preparatami transdermalnymi, a wadą występowanie wahań nastroju i libido podczas leczenia 43, 44, 45 .

Wnioski

Badanie TRAVERSE dostarczyło nowych danych na temat prowadzenia TRT u mężczyzn z hipogonadyzmem i istniejącą wcześniej chorobą sercowo-naczyniową lub z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Dzięki wynikom badania TRAVERSE zestawionym z dotychczas znanymi faktami pochodzącymi z poprzednich badań klinicznych uzyskano dodatkową wiedzę na temat potencjalnych korzyści i ryzyka leczenia testosteronem pacjentów z hipogonadyzmem. Dzięki temu lekarze i ich pacjenci mogą podejmować bardziej świadome decyzje o rozpoczynaniu i kontynuacji TRT w tej szczególnej i zarazem bardzo licznej grupie pacjentów, mając na względzie nie tylko korzyści związane z suplementacją testosteronu, lecz także bezpieczeństwo tej terapii.


Artykuł sponsorowany

Piśmiennictwo
  1. 1. Finkle WD, Greenland S, Ridgeway GK, et al. Increased risk of non-fatal myocardial infarction following testosterone therapy prescription in men. PLoS One 2014;9:e85805. doi: 10.1371/journal.pone.0085805
  2. 2. Vigen R, O’Donnell CI, Barón AE, et al. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. Jama 2013;310:1829-36. doi: 10.1001/jama.2013.280386
  3. 3. Shores MM, Smith NL, Forsberg CW, et al. Testosterone treatment and mortality in men with low testosterone levels. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2050-8. doi: 10.1210/jc.2011-2591
  4. 4. FDA Drug Safety Communication: FDA cautions about using testosterone products for low testosterone due to aging; requires labeling change to inform of possible increased risk of heart attack and stroke with use. US Food and Drug Administration. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-cautions-about-using-testosterone-products-low-testosterone-due [Dostęp: 25.10.2023]
  5. 5. No consistent evidence of an increased risk of heart problems with testosterone medicines (EMA/706140/2014). European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/testosterone-article-31-referral-no-consistent-evidence-increased-risk-heart-problems-testosterone_en.pdf [Dostęp: 27.10.2023]
  6. 6. Bhasin S, Lincoff AM, Basaria S, et al. Effects of long-term testosterone treatment on cardiovascular outcomes in men with hypogonadism: Rationale and design of the TRAVERSE study. Am Heart J 2022;245:41-50. doi: 10.1016/j.ahj.2021.11.016
  7. 7. Lincoff AM, Bhasin S, Flevaris P, et al. Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy. N Engl J Med 2023;389:107-17. doi: 10.1056/NEJMoa2215025
  8. 8. Rey RA, Grinspon RP, Gottlieb S, et al. Male hypogonadism: an extended classification based on a developmental, endocrine physiology-based approach. Andrology 2013;1:3-16. doi: 10.1111/j.2047-2927.2012.00008.x
  9. 9. Kałka D, Biernikiewicz M, Gebala J, et al. Diagnosis of hypogonadism in patients treated with low energy shock wave therapy for erectile dysfunction: a narrative review. Transl Androl Urol 2020;9:2786-96. doi: 10.21037/tau-20-796
  10. 10. Wu FC, Tajar A, Pye SR, et al. Hypothalamic-pituitary-testicular axis disruptions in older men are differentially linked to age and modifiable risk factors: the European Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2737-45. doi: 10.1210/jc.2007-1972
  11. 11. Mohr BA, Guay AT, O’Donnell AB, et al. Normal, bound and nonbound testosterone levels in normally ageing men: results from the Massachusetts Male Ageing Study. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;62:64-73. doi: 10.1111/j.1365-2265.2004.02174.x
  12. 12. Wu FC, Tajar A, Beynon JM, et al. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med 2010;363:123-35. doi: 10.1056/NEJMoa0911101
  13. 13. Rastrelli G, Corona G, Tarocchi M, et al. How to define hypogonadism? Results from a population of men consulting for sexual dysfunction. J Endocrinol Invest 2016;39:473-84. doi: 10.1007/s40618-015-0425-1
  14. 14. Salonia A, Bettocchi C, Capogrosso P, et al. EAU Guidelines on Sexual and Reproductive Health. European Assotiation of Urology. https://d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/full-guideline/EAU-Guidelines-on-Sexual-and-Reproductive-Health-2023.pdf [Dostęp: 25.10.2023]
  15. 15. Kanakis GA, Pofi R, Goulis DG, et al. EMAS position statement: Testosterone replacement therapy in older men. Maturitas 2023;178:107854. doi: 10.1016/j.maturitas.2023.107854
  16. 16. Hackett G, Kirby M, Rees RW, et al. The British Society for Sexual Medicine Guidelines on Male Adult Testosterone Deficiency, with Statements for Practice. World J Mens Health 2023;41:508-37. doi: 10.5534/wjmh.221027
  17. 17. Dean JD, McMahon CG, Guay AT, et al. The International Society for Sexual Medicine’s Process of Care for the Assessment and Management of Testosterone Deficiency in Adult Men. J Sex Med 2015;12:1660-86. doi: 10.1111/jsm.12952
  18. 18. Corona G, Rastrelli G, Monami M, et al. Hypogonadism as a risk factor for cardiovascular mortality in men: a meta-analytic study. Eur J Endocrinol 2011;165:687-701. doi: 10.1530/eje-11-0447
  19. 19. Hak AE, Witteman JC, de Jong FH, et al. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam study. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3632-9. doi: 10.1210/jcem.87.8.8762
  20. 20. Farias JM, Tinetti M, Khoury M, et al. Low testosterone concentration and atherosclerotic disease markers in male patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:4698-703. doi: 10.1210/jc.2014-2585
  21. 21. Hu X, Rui L, Zhu T, et al. Low testosterone level in middle-aged male patients with coronary artery disease. Eur J Intern Med 2011;22:e133-6. doi: 10.1016/j.ejim.2011.08.016
  22. 22. Lee WC, Kim MT, Ko KT, et al. Relationship between Serum Testosterone and Cardiovascular Disease Risk Determined Using the Framingham Risk Score in Male Patients with Sexual Dysfunction. World J Mens Health 2014;32:139-44. doi: 10.5534/wjmh.2014.32.3.139
  23. 23. Muraleedharan V, Marsh H, Kapoor D, et al. Testosterone deficiency is associated with increased risk of mortality and testosterone replacement improves survival in men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol 2013;169:725-33. doi: 10.1530/eje-13-0321
  24. 24. Barrett-Connor E, von Mühlen DG, Kritz-Silverstein D. Bioavailable testosterone and depressed mood in older men: the Rancho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:573-7. doi: 10.1210/jcem.84.2.5495
  25. 25. Alexander GM, Swerdloff RS, Wang C, et al. Androgen–Behavior Correlations in Hypogonadal Men and Eugonadal Men. Hormones and Behavior 1998;33:85-94. doi: https://doi.org/10.1006/hbeh.1998.1439
  26. 26. Basaria S, Coviello AD, Travison TG, et al. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med 2010;363:109-22. doi: 10.1056/NEJMoa1000485
  27. 27. Katznelson L, Finkelstein JS, Schoenfeld DA, et al. Increase in bone density and lean body mass during testosterone administration in men with acquired hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:4358-65. doi: 10.1210/jcem.81.12.8954042
  28. 28. Zitzmann M, Mattern A, Hanisch J, et al. IPASS: a study on the tolerability and effectiveness of injectable testosterone undecanoate for the treatment of male hypogonadism in a worldwide sample of 1,438 men. J Sex Med 2013;10:579-88. doi: 10.1111/j.1743-6109.2012.02853.x
  29. 29. Lorigo M, Mariana M, Lemos MC, et al. Vascular mechanisms of testosterone: The non-genomic point of view. J Steroid Biochem Mol Biol 2020;196:105496. doi: 10.1016/j.jsbmb.2019.105496
  30. 30. Bajelan M, Etehad Roodi N, Hasanzadeh Daloee M, et al. The Effect of Low Testosterone and Estrogen Levels on Progressive Coronary Artery Disease in Men. Rep Biochem Mol Biol 2019;8:168-171
  31. 31. Xu L, Freeman G, Cowling BJ, et al. Testosterone therapy and cardiovascular events among men: a systematic review and meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. BMC Medicine 2013;11:108. doi: 10.1186/1741-7015-11-108
  32. 32. Thirumalai A, Anawalt BD. Relationships between endogenous and exogenous testosterone and cardiovascular disease in men. Rev Endocr Metab Disord 2022;23:1305-22. doi: 10.1007/s11154-022-09752-7
  33. 33. Ajayi AA, Mathur R, Halushka PV. Testosterone increases human platelet thromboxane A2 receptor density and aggregation responses. Circulation 1995;91:2742-7. doi: 10.1161/01.cir.91.11.2742
  34. 34. Urhausen A, Torsten A, Wilfried K. Reversibility of the effects on blood cells, lipids, liver function and hormones in former anabolic-androgenic steroid abusers. J Steroid Biochem Mol Biol 2003;84:369-75. doi: 10.1016/s0960-0760(03)00105-5
  35. 35. König CS, Balabani S, Hackett GI, et al. Testosterone Therapy: An Assessment of the Clinical Consequences of Changes in Hematocrit and Blood Flow Characteristics. Sex Med Rev 2019;7:650-60. doi: 10.1016/j.sxmr.2019.01.003
  36. 36. Rivero MJ, Ory J, Diaz P, et al. Comparison of Hematocrit Change in Testosterone-deficient Men Treated With Intranasal Testosterone Gel vs Intramuscular Testosterone Cypionate: A Randomized Clinical Trial. J Urol 2023;210:162-70. doi: 10.1097/ju.0000000000003487
  37. 37. Jones TH, Saad F. The effects of testosterone on risk factors for, and the mediators of, the atherosclerotic process. Atherosclerosis 2009;207:318-27. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.04.016
  38. 38. Kelly DM, Jones TH. Testosterone and obesity. Obes Rev 2015;16:581-606. doi: 10.1111/obr.12282
  39. 39. Budoff MJ, Ellenberg SS, Lewis CE, et al. Testosterone Treatment and Coronary Artery Plaque Volume in Older Men With Low Testosterone. Jama 2017;317:708-16. doi: 10.1001/jama.2016.21043
  40. 40. Baillargeon J, Urban RJ, Kuo YF, et al. Risk of Myocardial Infarction in Older Men Receiving Testosterone Therapy. Ann Pharmacother 2014;48:1138-44. doi: 10.1177/1060028014539918
  41. 41. Hudson J, Cruickshank M, Quinton R, et al. Adverse cardiovascular events and mortality in men during testosterone treatment: an individual patient and aggregate data meta-analysis. Lancet Healthy Longev 2022;3:e381-e393. doi: 10.1016/s2666-7568(22)00096-4
  42. 42. Pencina KM, Travison TG, Cunningham GR, et al. Effect of Testosterone Replacement Therapy on Sexual Function and Hypogonadal Symptoms in Men with Hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2023. doi: 10.1210/clinem/dgad484
  43. 43. Shoskes JJ, Wilson MK, Spinner ML. Pharmacology of testosterone replacement therapy preparations. Transl Androl Urol 2016;5:834-43. doi: 10.21037/tau.2016.07.10
  44. 44. Swerdloff RS, Wang C, Cunningham G, et al. Long-term pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4500-10. doi: 10.1210/jcem.85.12.7045
  45. 45. Zitzmann M, Cremers JF, Krallmann C, et al. The HEAT-Registry (HEmatopoietic Affection by Testosterone): comparison of a transdermal gel vs long-acting intramuscular testosterone undecanoate in hypogonadal men. Aging Male 2022;25:134-144. doi: 10.1080/13685538.2022.2063830

Następny artykuł:

Diagnostyka AZS u dorosłych

prof. dr hab. n. med. Dariusz Kałka
prof. dr hab. n. med. Dariusz Kałka
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych