Zespół nerczycowy – co lekarz POZ powinien wiedzieć

a chorzy są kierowani do szpitala późno, co utrudnia leczenie i pogarsza rokowanie ¹ .

Definicje związane z zespołem nerczycowym

Zespół nerczycowy jest stanem klinicznym charakteryzującym się występowaniem białkomoczu o nasileniu przekraczającym możliwości kompensacyjne ustroju, współistniejącym z hipoalbuminemią <3,0 g/dl (przy braku możliwości oznaczenia stężenia albumin, z obecnością obrzęków), której towarzyszą zaburzenia lipidowe ² .

Za białkomocz przekraczający możliwości kompensacyjne ustroju uważa się:

• białkomocz dobowy >3,5 g u dorosłych lub >50 mg/kg masy ciała u dzieci
• wskaźnik białko/kreatynina w moczu (uPCR – urine pro­tein to creatinine ratio) ≥2 mg białka/1 mg kreatyniny (≥200 mg białka/1 mmol kreatyniny)
• obecność w teście paskowym białka w moczu na +++ ^{2, 3} .

Interpretację wyniku testów paskowych do oznaczania stężenia białka w moczu przedstawiono w tabeli 1 ² . 

Tabela 1. Wartości białkomoczu oznaczanego testem paskowym²

Zespół nerczycowy może być manifestacją pierwotnej glomerulopatii lub występować wtórnie do innych chorób, jak również w następstwie zatruć oraz stosowania niektórych leków.

Pierwotny zespół nerczycowy

Przyczyną pierwotnego ZN są glomerulopatie, którym nie towarzyszą objawy ze strony innych układów i narządów. Do grupy tej należą idiopatyczny ZN (IZN), najczęstsza przyczyna ZN u dzieci, oraz pierwotne kłębuszkowe zapalenia nerek (KZN), takie jak nefropatia błoniasta, mezangiokapilarne KZN i mezangialne KZN ³ .

U dorosłych glomerulopatie pierwotne są przyczyną ok. 60% przypadków ZN. Najczęstsze z nich to nefropatia błoniasta oraz ogniskowe i segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS – focal segmental glomerulosclerosis) ⁴ . Około 70% pacjentów z pierwotną nefropatią błoniastą ma autoprzeciwciała przeciwko receptorowi dla fosfolipazy A2 (PLA2R – phospholipase A2 receptor) obecnemu na powierzchni podocytów. Co więcej, istnieje silna korelacja między stężeniem tych przeciwciał a kliniczną aktywnością choroby ⁵ .

Idiopatyczny zespół nerczycowy

Idiopatyczny zespół nerczycowy stanowi dominującą postać ZN u dzieci – w grupie do 10 r.ż. stanowi do 90% przypadków. Najwięcej zachorowań występuje ok. 3 r.ż., a po 12 r.ż. IZN jest rozpoznawany znacznie rzadziej. Częstość IZN z uwzględnieniem nawrotów jest szacowana w populacji dziecięcej na 1,15-16,9/100 000, w tym 1,2-6,5/100 000 nowych zachorowań rocznie w zależności od regionu geograficznego i przynależności narodowo-etnicznej. Chłopcy chorują częściej, zwłaszcza w najmłodszych grupach wiekowych, w których ich stosunek do dziewcząt wynosi 3 : 1 ¹ .

Podłożem histopatologicznym IZN są zazwyczaj zmiany minimalne (MCD – minimal change disease), zwane też nefropatią submikroskopową. Obraz kłębuszków nerkowych w MCD jest w mikroskopie świetlnym prawidłowy, poza niewielkim przybytkiem macierzy mezangium i ogniskowym rozplemem komórek mezangialnych. Nie stwierdza się też nieprawidłowości w mikroskopie immunofluorescencyjnym. Natomiast w mikroskopie elektronowym jest widoczny obrzęk podocytów i stopienie ich wyrostków stopowatych ^{3, 4} . W dalszej kolejności u podłoża IZN leży rozplem mezangium (MPGN – mesangial proliferative glomerulonephritis) oraz FSGS ³ .

Etiopatogeneza IZN

Przyczyną wystąpienia białkomoczu nerczycowego w IZN jest uszkodzenie w mechanizmie immunologicznym mikro­struktury bariery filtracyjnej kłębuszków nerkowych. Uważa się, że prowadzą do tego dysfunkcja limfocytów B i T oraz krążące w osoczu cytokiny, tzw. czynniki przepuszczalności białka (tab. 2) ^{6, 7} . 

Tabela 2. Substancje, którym przypisuje się rolę czynników uszkadzających barierę filtracyjną kłębuszków nerkowych^3,6,7

Hipotezę tę potwierdza wysoki odsetek nawrotu białkomoczu po transplantacji nerki, którego ryzyko istotnie maleje w przypadku przeprowadzenia plazmaferezy przed przeszczepieniem tego narządu ^{7, 8} . W najnowszych badaniach wykazano uszkodzenie i dysfunkcję mitochondriów w podocytach u pacjentów z FSGS, co może mieć istotne znaczenie w rozwoju i progresji tej choroby ⁹ . Pod uwagę są brane także czynniki genetyczne predysponujące do zachorowania na IZN. W ostatnio przeprowadzonych badaniach wykazano istotny związek zachorowań na IZN z regionem HLA-DR/DQ kodującym antygeny zgodności tkankowej klasy II. Wiele zaburzeń związanych z tym regionem to choroby z autoagresji. Niedawno wysunięto hipotezę, że IZN u niektórych pacjentów może być wywołany obecnością autoprzeciwciał. W jednym z badań udokumentowano występowanie przeciwciał przeciwko nefrynie u prawie 30% badanych pacjentów z IZN, a ich stężenie korelowało z aktywnością choroby. Co więcej, w kolejnych badaniach stwierdzono obecność autoprzeciwciał przeciwko innym składowym podocytów. Ich znaczenie wymaga jednak przeprowadzenia dalszych badań. Rozważany jest również wpływ alergii na występowanie ZN. Aktualnie przeważa pogląd, że choroby alergiczne i ZN mogą mieć wspólną patogenezę ¹⁰ .

W rezultacie zwiększonej przepuszczalności bariery filtracyjnej dochodzi do utraty wraz z moczem białek o masie <180 000 Da (tzw. białkomocz selektywny) ⁴ . Należy podkreślić, że białkomocz sam w sobie jest czynnikiem uszkadzającym kłębuszki nerkowe. Wraz z białkiem tracone są bowiem składniki błony szczelinowatej, m.in. podocyna, nefryna i białka kontaktowe ³ . Cytotoksyczny wpływ białkomoczu na podocyty prowadzi do uszkodzenia ich struktury, a nawet apoptozy i utraty tych komórek z moczem (podocyturia). Skutkuje to podocytopenią i postępującym stwardnieniem kłębuszków ¹¹ .

Co więcej, nadmiar białka w ultrafiltracie kłębuszkowym indukuje przewlekły proces zapalny w nabłonku cewek proksymalnych, prowadząc do ich atrofii i włóknienia otaczającej je tkanki śródmiąższowej ^{3, 7} .

Charakterystyczne dla IZN u dzieci są:

• wiek zachorowania (między 1 a 10 r.ż., ok. 90% dzieci)
• nawrotowość
• częste poprzedzanie wystąpienia choroby i jej nawrotów przez infekcje
• prawidłowa funkcja nerek
• zwykle prawidłowe ciśnienie tętnicze przed włączeniem leczenia
• rzadkie występowanie krwinkomoczu (ok. 10% pacjentów)
• bardzo dobra reakcja na leczenie glikokortykosteroidami (GKS), steroidowrażliwość u 85% pacjentów
• bardzo dobre rokowanie co do zachowania funkcji nerek u zdecydowanej większości pacjentów ^{1, 3} .

Przebieg IZN

Cechą charakterystyczną IZN są okresy remisji i zaostrzeń. Wystąpienie kolejnych rzutów choroby zazwyczaj jest poprze­dzone zakażeniami górnych dróg oddechowych. Może być także związane z ukąszeniami owadów. Niezwykle ważne jest jak najszybsze rozpoznanie nawrotu i włączenie właściwego leczenia, co zapobiega powikłaniom i poprawia wyniki terapii ¹ . Rokowanie w IZN ściśle wiąże się z reakcją na leczenie przyczynowe i jest najlepsze u dzieci z rzadkimi nawrotami, u których nie ma ryzyka pogorszenia funkcji nerek. Natomiast u pacjentów z ZN opornym na leczenie aż w 30-60% przypadków dochodzi do rozwoju niewydolności nerek po upływie 5 lat od rozpoznania ³ . W ostatnio przeprowadzonych badaniach obejmujących grupę 631 kanadyjskich dzieci z IZN Carter i wsp. stwierdzili niewystępowanie nawrotów ZN po pierwszym rzucie choroby u 25,7% dzieci, podczas gdy 31,2% miało częste nawroty, a u 1% rozwinęła się schyłkowa niewydolność nerek. Aż 77,7% pacjentów nie miało kolejnych nawrotów w wieku 18 lat ¹² . Z innych badań wynika, że ok. 15% dorosłych z rozpoznanym w dzieciństwie steroidowrażliwym IZN ma kolejne nawroty choroby ¹³ .

Wtórny zespół nerczycowy

Wtórny ZN stanowi jedynie 5% przypadków ZN u dzieci ² i ok. 40% u dorosłych ⁴ . Rozwija się w przebiegu innych chorób. W grupie tej możemy wyróżnić m.in. glomerulopatie towarzyszące chorobom układowym, infekcyjnym, nowotworowym, po zatruciach, polekowe, w reakcjach z nadwrażliwości oraz metaboliczne w przebiegu cukrzycy i amyloidozy ^{1, 14} . Najczęstsze przyczyny wtórnego ZN przedstawiono w tabeli 3. 

Tabela 3. Najczęstsze przyczyny wtórnego zespołu nerczycowego^1,4,14

Częstość poszczególnych przyczyn glomerulopatii wtórnych manifestujących się ZN zależy od wieku pacjentów. Ogółem w populacji osób dorosłych dominuje nefropatia cukrzycowa. W grupie młodych kobiet stosunkowo często przyczyną ZN jest toczeń rumieniowaty układowy, a po 50 r.ż. wzrasta zachorowalność na pierwotną amyloidozę i układowe zapalenia naczyń ^{4, 14} .

Wrodzony i niemowlęcy zespół nerczycowy

Określenie „wrodzony ZN” odnosi się do przypadków zachorowań w okresie okołoporodowym lub w ciągu pierwszych 3 miesięcy życia. Jeżeli ZN rozwinie się po ukończeniu 3 m.ż. do 12 m.ż., rozpoznajemy niemowlęcy zespół nerczycowy. W tym wieku nefropatie są zwykle uwarunkowane genetycznie i stanowią następstwo nieprawidłowej mikrostruktury i funkcji błony filtracyjnej kłębuszków nerkowych. Wyróżniamy formy izolowane, w których objawy zależą od nasilenia białkomoczu, oraz syndromiczne z charakterystycznymi objawami pozanerkowymi ^{3, 15} .

Wrodzone ZN wiążą się z ciężkim przebiegiem, złym rokowaniem i opornością na leczenie immunosupresyjne. Tylko w niektórych przypadkach osiąga się zmniejszenie białkomoczu przy długotrwałym stosowaniu preparatów cyklosporyny, co wynika z jej działania stabilizującego aktynę, białko cytoszkieletu podocytów. W ciężkich przypadkach wrodzonego ZN poza leczeniem objawowym konieczne może być wykonanie obustronnej nefrektomii i rozpoczęcie terapii nerkozastępczej ^{3, 15} .

Uważa się, że ok. 85% przypadków wrodzonego ZN wynika z mutacji jedynie 5 genów: NPHS1, NPHS2, LAMB2, WT1 i PLCE1 (tab. 4). Do innych postaci wrodzonego ZN należą m.in. zespół paznokciowo-rzepkowy i zespół Gallowaya-Mowata ³ . 

Tabela 4. Najczęstsze wrodzone zespoły nerczycowe^3,15

Im młodszy wiek zachorowania na ZN, tym większe ryzyko podłoża genetycznego glomerulopatii. Diagnostyka molekularna ma w tych przypadkach kluczowe znaczenie. Przyczyny genetyczne steroidoopornego ZN stwierdza się prawie u wszystkich noworodków, 57% niemowląt, 36% dzieci, 25% młodocianych i 14% dorosłych ¹⁶ . Do tej pory opisano ponad 40 mutacji odpowiedzialnych za wystąpienia steroidoopornego ZN ² . Większość z nich jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Wyjątek stanowią mutacje genu WT1 (dziedziczone w sposób autosomalny dominujący) i genu LAGE3 (dziedziczenie recesywne sprzężone z chro­mosomem X) ¹⁵ . Rokowanie zależy od rodzaju stwierdzonej mutacji.

Rzadko występują przypadki wrodzonego ZN wtórnego do zakażeń (kiła wrodzona, cytomegalia, toksoplazmoza) lub zatruć ³ .

Zaburzenia biochemiczne i metaboliczne w zespole nerczycowym

Konsekwencją utraty albuminy z moczem jest hipoalbuminemia, do której dodatkowo przyczynia się nasilony katabolizm albuminy w cewkach nerkowych. W elektroforezie białek surowicy zwraca uwagę zwiększenie odsetka α₂- i β-globulin. Charakterystyczne dla ZN są zaburzenia lipidowe manifestujące się hipercholesterolemią (ze wzrostem stężenia lipoproteiny o bardzo małej gęstości [VLDL – very low density lipo­protein]) oraz hipertriglicerydemią ^{3, 4} . Typowa jest również hipokalcemia, a zwłaszcza obniżone stężenie wapnia niezjonizowanego związanego z białkami. W układzie krzepnięcia zwraca uwagę zwiększenie stężenia fibrynogenu, czynnika von Willebranda, wzmożona ilość i aktywacja trombocytów oraz zmniejszone stężenia antytrombiny III i białka S. Oprócz albuminy z moczem są też tracone inne białka, m.in transferyna, ceruloplazmina, białko wiążące witaminę D₃, globuliny wiążące tyroksynę i immunoglobuliny. Zwykle stężenie IgG w surowicy jest obniżone, jednak w niektórych wtórnych glomerulopatiach może być zwiększone ⁴ .

Objawy kliniczne i powikłania

Najczęściej przyczyną zgłoszenia się do poradni lekarza POZ są charakterystyczne ciastowate obrzęki o zróżnicowanej dynamice narastania. Pacjenci mogą oddawać mniej moczu, który jest pienisty. Początkowo obrzęki są zlokalizowane na powiekach i widoczne jedynie w godzinach porannych. Z czasem pojawiają się wokół kostek i na podudziach z tendencją do grawitacyjnego przemieszczania. U osób dorosłych zatrzymanie poniżej 4 kg wody może pozostać niezauważone. W zaawansowanych przypadkach dochodzi do wystąpienia masywnych, uogólnionych obrzęków (anasarca), czasem z monstrualnym powiększeniem moszny lub warg sromowych. Obrzękom mogą towarzyszyć przesięki do jam ciała (otrzewnowej, opłucnowej), z powiększeniem obwodu brzucha i uwypukleniem pępka oraz wystąpieniem duszności. Nasilone obrzęki wraz z nieprawidłowościami w układzie krzepnięcia sprzyjają występowaniu powikłań zakrzepowo-zatorowych (np. zakrzep żył i tętnic nerkowych, tętnic mózgowych, płucnych i kończyn). Zakrzepicę rozpoznaje się u ok. 2% dzieci i 10% dorosłych z ZN ^{3, 4} . Obrzęki tkanki podskórnej sprawiają, że pacjent wydaje się blady. Na napiętej skórze kończyn mogą występować pęknięcia naskórka z wylewaniem się płynu obrzękowego na zewnątrz, zmiany troficzne i owrzodzenia ze skłonnością do nadkażeń. Wysięk do worka osierdziowego z tamponadą osierdzia zdarza się wyjątkowo rzadko. Opisywano przypadki wystąpienia obrzęku płuc, mózgu oraz pseudoguza mózgu. Stosunkowo często obrzęki powiek są traktowane przez lekarzy pierwszego kontaktu jako proces alergiczny i leczone lekami przeciwhistaminowymi, co opóźnia właściwe rozpoznanie i grozi wystąpieniem groźnych powikłań ^{1, 3} .

Znaczna hipoalbuminemia skutkuje obniżeniem ciśnienia onkotycznego osocza i hipowolemią w wyniku przechodzenia płynu z naczyń do tkanek. Opisywano także przypadki wystąpienia wstrząsu oligowolemicznego, a pogorszenie ukrwienia nerek może prowadzić do spadku diurezy i wystąpienia ostrego przednerkowego uszkodzenia nerek. Hipowolemia stymuluje układ renina–angiotensyna–aldosteron, co u ok. 30% dorosłych jest przyczyną wystąpienia nadciśnienia tętniczego. Obrzęk błony śluzowej przewodu pokarmowego skutkuje bólem brzucha, nudnościami i utratą apetytu oraz zmniejszeniem skuteczności leczenia doustnego. W ciężkich przypadkach objawy mogą być burzliwe (tzw. przełomy brzuszne z bardzo silnymi bólami brzucha i wymiotami) ⁴ .

Infekcje mogą być groźnym powikłaniem ZN, zwłaszcza u dzieci, u których opisywano zapalenia otrzewnej. Do najczęstszych czynników etiologicznych należą Haemophilus i paciorkowce ^{3, 4} .

Oprócz ostrych powikłań u pacjentów z ZN może dojść do rozwoju przewlekłych powikłań, do których zaliczamy m.in.: niedożywienie, niedokrwistość, zaburzenia kostne (osteopenia, osteoporoza) i hipotyreozę. U osób dorosłych z ZN istotnie wzrasta ryzyko miażdżycy i nagłego zgonu sercowego (nawet pięciokrotnie). Należy także pamiętać o powikłaniach stosowanego leczenia ^{1, 4} .

Określenia i klasyfikacje związane z leczeniem zespołu nerczycowego

Ze względu na efekt leczenia wprowadzono pojęcie całkowitej i częściowej remisji oraz nawrotu ZN:

1. Całkowita remisja ZN występuje, gdy przez 3 kolejne dni:
   • w pierwszej porannej porcji moczu lub w dobowej zbiórce moczu uPCR ≤0,2 mg białka/1 mg kreatyniny (≤20 mg/mmol)
   • nie stwierdza się obecności białka w moczu lub jest go mniej niż 1+ w teście paskowym
2. Częściowa remisja ZN może być rozpoznana, gdy w pierwszej porannej porcji moczu lub w dobowej zbiórce moczu uPCR >0,2 mg białka/1 mg kreatyniny (>20 mg/mmol), ale <2 mg/1 mg kreatyniny (<200 mg/mmol) i stężenie albuminy w surowicy wynosi >3 g/dl
3. Nawrót ZN jest definiowany jako wystąpienie białkomoczu nerczycowego i utrzymywanie się go >3 dni, obecność w testach paskowych białka >3+ przez 3 kolejne dni i >1+ przez 7 dni ^{1, 2} .

W zależności od odpowiedzi na leczenie wprowadzono następujące definicje i określenia związane z ZN:

1. ZN steroidowrażliwy – ustąpienie białkomoczu w czasie do 4 tygodni od zastosowania GKS w standardowych dawkach
2. ZN steroidozależny – nawrót białkomoczu w trakcie steroidoterapii (bez względu na dawkę) lub w <15 dni po odstawieniu GKS
3. ZN z rzadkimi nawrotami – 1 nawrót w okresie 6 miesięcy od zakończenia wstępnego leczenia lub 1-3 nawroty w ciągu każdego okresu 12-miesięcznego
4. ZN z częstymi nawrotami – ≥2 nawroty w okresie 6 miesięcy lub ≥4 w ciągu roku
5. Późna odpowiedź na leczenie GKS – uzyskanie całkowitej remisji dopiero po 6 tygodniach leczenia GKS pierwszego rzutu ZN
6. Pierwotna steroidooporność – nieuzyskanie całkowitej remisji po 4 tygodniach leczenia GKS pierwszego rzutu ZN
7. Wtórna steroidooporność – brak reakcji na leczenie GKS pacjenta uprzednio steroidowrażliwego lub steroidozależnego ^{1, 2} .

Biorąc pod uwagę reakcję pacjenta na zastosowanie alternatywnego leczenia ZN, możemy wyróżnić:

1. ZN wrażliwy na leczenie inhibitorami kalcyneuryny – gdy uzyskana zostanie częściowa remisja po 6 miesiącach lub całkowita remisja po 12 miesiącach terapii tymi lekami
2. ZN oporny na leczenie inhibitorami kalcyneuryny – gdy nie zostanie uzyskana częściowa remisja ZN po 6 miesiącach terapii tymi lekami w adekwatnych dawkach pod kontrolą stężenia w surowicy
3. ZN oporny na wielolekową farmakoterapię – gdy nie uzyskuje się całkowitej remisji ZN po roku terapii dwoma lekami o różnym punkcie uchwytu działania ^{1, 2} .

Leczenie

Leczenie pacjentów z ZN powinno być prowadzone w ośrodkach nefrologicznych. Doświadczenia ostatniego półwiecza wykazały, że profil kliniczny IZN jest podobny na całym świecie. Dąży się do ujednolicenia schematów postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w IZN na podstawie wieloośrodkowych, randomizowanych i kontrolowanych badań ¹⁷ . W 2022 roku opublikowano uaktualnione zalecenia Polskiego Towarzystwa Nefrologii Dziecięcej (PTNFD) dotyczące postępowania z dzieckiem z ZN w wieku powyżej 1 r.ż. Omówiono w nich szczegółowo leczenie pierwszego i kolejnych rzutów ZN z uwzględnieniem reakcji na terapię GKS ² . W leczeniu IZN podstawowe znaczenie mają GKS, przede wszystkim jako leki służące do uzyskania remisji, co udaje się u ok. 80% dzieci. Pozostałe 20% wykazuje steroidooporność ^{2, 3} .

W leczeniu pierwszego rzutu ZN stosuje się prednizon w dawce 60 mg/m ² /24 h (lub 2 mg/kg/24 h), maksymalnie 60 mg/24 h przez 4 tygodnie. Leczenie należy wydłużyć do 6 tygodni, jeżeli nie uzyskano remisji w ciągu pierwszych 2 tygodni steroidoterapii. Przez kolejne 4 tygodnie podajemy 40 mg/m ² lub 1,5 mg/kg co drugi dzień. Dalsza stopniowa redukcja dawki prednizonu następuje w ciągu kolejnych 4 tygodni. W schemacie tym łączny czas leczenia wynosi 12 tygodni. U małych dzieci w wieku 4-6 lat można rozważyć przedłużenie leczenia GKS do 16-24 tygodni, zwłaszcza gdy remisję osiągnięto stosunkowo późno (po 7-10 dniach). Prednizon należy podawać w jednej porannej dawce. W przypadku wystąpienia infekcji w trakcie redukcji dawek GKS zaleca się stosowanie przez 5-7 dni codziennych dawek prednizonu, co może zmniejszyć ryzyko nawrotu ² . Zalecenia dotyczące długości leczenia GKS są obecnie ukierunkowane na zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki w jak najkrótszym czasie.

Glikokortykosteroidy są jedynymi lekami zalecanymi w terapii steroidowrażliwego ZN przebiegającego z rzadkimi nawrotami ² .

U dzieci z częstymi nawrotami ZN lub steroidozależnością stosuje się terapię alternatywnymi lekami, które mają podtrzymać remisję uzyskaną za pomocą GKS.

Wśród leków alternatywnych znajdują się:

• leki cytotoksyczne – cyklofosfamid (CYC) w dawce 2 mg/kg/24 h przez 8-12 tygodni, nie wolno przekraczać dawki kumulacyjnej wynoszącej 168 mg/kg
• leki immunomodulujące – lewamizol (lek przeciwpasożytniczy) w dawce 2,5 mg/kg co drugi dzień przez rok. Lek ten obecnie jest w Polsce niedostępny
• leki immunosupresyjne:
  • mykofenolan mofetylu (MMF, lek antyproliferacyjny) w dawce 1200 mg/m ² /24 h w dwóch dawkach podzielonych. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub niezadowalającej skuteczności leczenia wskazane jest monitorowanie stężenia aktywnego metabolitu MMF – kwasu mykofenolowego w surowicy
  • inhibitory kalcyneuryny – cyklosporyna A (CsA) – 4-6 mg/kg/24 h w dwóch dawkach podzielonych i takrolimus (TAC) w dawce 0,1 mg/kg/24 h również w dwóch dawkach podzielonych. W przypadku zastosowania inhibitorów kalcyneuryny konieczne jest monitorowanie ich stężenia we krwi
• preparaty biologiczne z przeciwciałami monoklonalnymi – rytuksymab (RTX) – w razie nieskuteczności lub toksyczności dotychczasowej terapii. Prowadzone są badania kliniczne oceniające wcześniejsze zastosowanie RTX. W czasie leczenia podaje się preparat trimetoprimu z sulfametoksazolem jako profilaktykę zakażenia Pneu­mo­cystis jiroveci ² .

Ze względu na brak rejestracji do leczenia ZN zastosowanie CYC, MMF, TAC, lewamizolu i RTX wymaga uzyskania pisemnej zgody opiekunów prawnych, a od ukończenia 16 r.ż. również pacjenta.

Należy pamiętać o działaniach niepożądanych leczenia stosowanego w ZN, które zostały przedstawione w tabeli 5 ^{2, 3, 18} . 

Tabela 5. Wybrane działania niepożądane leków stosowanych w terapii zespołu nerczycowego^2,3,18

W przypadku rozpoznania steroidoopornego ZN zaleca się wykonanie biopsji nerki oraz przeprowadzenie badań genetycznych. Stosuje się leczenie zmniejszające białkomocz. W tym celu podaje się inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI – angiotensin converting enzyme inhibitor) i/lub leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny (ARB – angiotensin receptor blocker). Lekiem pierwszego wyboru u dzieci ze steroidoopornym IZN na podłożu zmian minimalnych, mezangialnego KZN lub FSGS jest CsA. Nieskuteczność leczenia po 6-miesięcznym podawaniu CsA wskazuje na oporność na CsA i jest wskazaniem do zaprzestania podawania tego leku. Po uzyskaniu remisji leczenie CsA kontynuuje się przez co najmniej rok. Z czasem można dokonać zamiany CsA na MMF. W szczególnych przypadkach można stosować leczenie skojarzone CsA i MMF ² .

Jeżeli podejrzewamy immunologiczne podłoże ZN, można utrzymać małą dawkę GKS 0,5 mg/kg co drugi dzień lub odstawić GKS. W przypadkach wtórnej steroidooporności i stwierdzenia zmian minimalnych w biopsji nerki można spróbować zastosować rytuksymab ^{2, 17} .

Poza zaleceniami PTNFD w leczeniu zespołu nerczycowego należy uwzględnić rodzaj glomerulopatii leżącej u podłoża ZN, wiek pacjenta, dynamikę przebiegu choroby oraz choroby współistniejące.

W przypadkach wtórnego ZN podstawowe znaczenie ma leczenie choroby zasadniczej.

W terapii ZN istotne są także postępowanie objawowe mające na celu leczenie obrzęków, zaburzeń lipidowych (postę­powanie dietetyczne, statyny) oraz profilaktyka zaburzeń kostnych (preparaty witaminy D₃ i wapnia) i powikłań zatorowo-zakrzepowych (heparyna drobnocząsteczkowa, kwas acetylosalicylowy).

Jeżeli dojdzie do obrzęków nerczycowych, należy zmniejszyć podaż soli w diecie do <35 mg/kg/24 h. W hiponatremii konieczne jest ograniczenie podaży płynów. Hipowolemia jest wskazaniem do podaży 20% roztworu albuminy w dawce 0,5-2 g/kg, ewentualnie dekstranu 40 w dawce 5-10 ml/kg w powolnym wlewie dożylnym. Następnie podaje się dożylnie furosemid. W normo- i hiperwolemii stosowane są doustne leki moczopędne – hydrochlorotiazyd 1-2 mg/kg/24 h w 2-4 dawkach, spironolakton 1-4 mg/kg/24 h w 2-4 dawkach i furosemid 1-3 mg/kg/24 h w 3-4 dawkach ¹ .

Niezwykle istotna jest profilaktyka i eradykacja ognisk przewlekłego zapalenia (zęby, zatoki), które mogą prowadzić do nawrotów choroby.

Ostatnio Srivastava i wsp. przeprowadzili badania pilotażowe nad wspomagającym zastosowaniem diety bezglutenowej u dzieci z trudnym do leczenia IZN przed rozpoczęciem terapii immunosupresyjnej drugiego rzutu. Skuteczność takiego postępowania potwierdzono u 29% badanych, a oznaczenie stężenia zonuliny (białko ścisłych połączeń między enterocytami) w osoczu jako biomarkera do przewidywania skuteczności leczenia mogłoby ułatwić racjonalne stosowanie tej metody u pacjentów z ZN. Konieczne jest jednak przeprowadzenie dalszych badań z udziałem większych grup pacjentów ¹⁹ .

Wskazania do wykonania biopsji nerki

U dzieci najczęściej występuje IZN ze zmianami minimalnymi, który bardzo dobrze reaguje na leczenie GKS. Z tego względu biopsja nerki nie jest rutynowo wykonywana przed rozpoczęciem terapii. Wskazaniami do jej przeprowadzenia u dzieci są:

• zachorowanie na ZN >12 r.ż.
• pierwotna steroidooporność
• upośledzona filtracja kłębuszkowa
• ZN z towarzyszącym zespołem nefrytycznym, tj. z krwinkomoczem i/lub nadciśnieniem tętniczym, i/lub hipokomplementemią ¹ .

U dorosłych biopsja nerki jest wykonywana w większości przypadków, chyba że przyczyna ZN jest oczywista (np. amyloidoza, cukrzyca) ⁴ .

Szczepienia dzieci z zespołem nerczycowym

Dzieci z ZN w przebiegu choroby oraz na skutek leczenia immunosupresyjnego mają osłabioną odporność i są szcze­gólnie narażone na zakażenia, zwłaszcza paciorkowcowe i pneumokokowe, oraz wystąpienie choroby inwazyjnej. Z tego względu zaleca się szczepienie wszystkich dzieci z rozpoznanym ZN przeciwko inwazyjnej chorobie pneumokokowej oraz grypie ²⁰ . Szczepienie przeciwko grypie należy powtarzać co roku. Wskazane jest także szczepienie członków rodziny mieszkających razem z chorym dzieckiem. Należy pamiętać, że dzieci z ZN powinny być szczepione 13-walentną skoniugowaną szczepionką przeciwko pneumokokom (PCV13). Dotyczy to także dzieci w wieku 6-18 lat. Ponadto dzieci z ZN >2 r.ż. powinny dodatkowo otrzymać szczepionkę polisacharydową PPV23 ² .

Wszystkie dzieci z rozpoznanym ZN powinny być szczepione zgodnie z obowiązującym kalendarzem szczepień. Przeciwwskazania do szczepień są takie same jak w populacji ogólnej z pewnymi modyfikacjami wynikającymi ze stosowanego leczenia. Nieuzasadnione jest natomiast odraczanie szczepień w obawie przed ryzykiem wyindukowania nawrotu ZN.

W ZN nie ma przeciwwskazań do szczepienia szczepionkami zabitymi. Natomiast aktualne zalecenia dotyczące szczepienia żywymi szczepionkami przedstawiono w tabeli 6 ² . 

Tabela 6. Szczepienie dzieci z zespołem nerczycowym szczepionkami żywymi²

Lekarz rodzinny powinien pamiętać, by zalecić zachowanie środków szczególnej ostrożności po szczepieniu szczepionkami żywymi domowników dzieci z ZN leczonych immunosupresyjnie ² .

Wszystkie dzieci do ukończenia 12 lat przed planowanym leczeniem immunosupresyjnym, z upośledzeniem odporności bądź o wysokim ryzyku ciężkiego przebiegu choroby są objęte obowiązkowym szczepieniem przeciwko ospie wietrznej. To samo dotyczy rodzeństwa tych dzieci, o ile wcześniej nie przechorowało ospy wietrznej ²⁰ . Przebieg ospy wietrznej u pacjentów z ZN leczonych immunosupresyjnie jest szczególnie ciężki i może stanowić zagrożenie życia. Z tego względu, jeżeli dojdzie do kontaktu nieszczepionego dziecka z ZN, będącego w trakcie leczenia immunosupresyjnego, z chorym na ospę wietrzną zaleca się podanie w ciągu 72 godzin preparatu immunoglobuliny przeciwko ospie wietrznej. W przypadku zachorowania na ospę wietrzną dzieci leczone immunosupresyjnie powinny otrzymać acyklowir albo walacyklowir ² .

Podsumowanie

Zespół nerczycowy jest jedną z najczęstszych glomerulopatii, występuje na całym świecie i dotyczy wszystkich grup wiekowych. Charakteryzuje się masywnym białkomoczem prowadzącym do hipoalbuminemii, wystąpienia obrzęków i zaburzeń lipidowych. Późno rozpoznany i nieleczony stanowi zagrożenie dla życia pacjentów. Najczęściej, zwłaszcza u dzieci, występuje pierwotny ZN o podłożu immunologicznym, któremu nie towarzyszą objawy ze strony innych narządów i układów. Leczenie pierwszego rzutu stanowią GKS, a odpowiedź na ich zastosowanie jest ważnym czynnikiem rokowniczym i warunkującym dalsze postępowanie. U noworodków i niemowląt ZN jest zwykle wynikiem mutacji genów kodujących białka kłębuszków nerkowych. Wtórne ZN najczęściej towarzyszą chorobom infekcyjnym, układowym, cukrzycy, amyloidozie i występują po zatruciach czy też na skutek przyjmowania niektórych leków. Ich częstość rośnie wraz z wiekiem pacjentów. Należy pamiętać, że kluczowe znaczenie ma szybkie rozpoznanie ZN, które jest możliwe przy użyciu prostych i tanich badań laboratoryjnych (oznaczenie białka w moczu i stężenia albuminy w surowicy). Pacjenci w pierwszej kolejności zgłaszają się do lekarzy POZ, którzy powinni niezwłocznie skierować ich na oddział nefrologii. W związku z tym znajomość objawów i przebiegu ZN jest niezwykle ważna dla lekarza rodzinnego, chociaż rozpoznanie ZN u pacjentów z chorobami współistniejącymi, zwłaszcza układu krążenia i wątroby, może być niezwykle trudne i wymaga dużej wnikliwości oraz intuicji. Lekarze pierwszego kontaktu powinni ściśle współpracować z nefrologami leczącymi ich podopiecznych z ZN. Do nich też należy przeprowadzenie szczepień ochronnych, które u dzieci z ZN wykonuje się zgodnie z obowiązującym kalendarzem szczepień z uwzględnieniem modyfikacji wynikających ze stosowanego leczenia immunosupresyjnego.