Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B według wytycznych WHO z 2024 roku

• ciężarnych z zakażeniem HBV
• wykorzystanie diagnostyki typu point-of-care (POC; tj. bezpośrednio w miejscu opieki nad pacjentem) w kierunku HBV (w tym wiremii HBV DNA) oraz w kierunku koinfekcji wirusowym zapaleniem wątroby typu D (HDV – hepatitis D virus)
• uproszczenie dostępu do usług medycznych.

Wirusowe zapalenie wątroby typu B jest wywoływane przez otoczkowego DNA wirusa zapalenia wątroby typu B. Zewnętrzna otoczka zawiera silnie immunogenny antygen HBs (HBsAg – HBV surface antigen). W rdzeniu zbudowanym z antygenu HBc jest zamknięta dwuniciowa, kolista kowalencyjna cząsteczka DNA wirusowego (cccDNA – covalently closed circular) wraz z polimerazą DNA. Zdolność wirusa do wytwarzania kolistego cccDNA oraz integracji części materiału genetycznego, z pomocą odwrotnej transkryptazy, z DNA hepatocytu uniemożliwia całkowitą eradykację wirusa z organizmu. Niestety istnieje też ryzyko reaktywacji zakażenia nawet po eliminacji HBsAg (tzw. utajone zakażenie HBV).

Według danych WHO na świecie żyje około 296 mln osób z przewlekłym aktywnym zakażeniem HBV i około 2 mld z zakażeniem utajonym ² . Blisko połowa zakażonych osób żyje w regionach endemicznych, w Azji Centralnej i Południowo-Wschodniej oraz w Afryce Subsaharyjskiej. Szacuje się, że w Polsce około 320 000 osób jest przewlekle zakażonych HBV.

Rezerwuarem wirusa jest wyłącznie człowiek. Wirus jest przenoszony poprzez kontakt przezskórny lub śluzówkowy z zakażonymi płynami ustrojowymi, takimi jak krew, nasienie, wydzielina z pochwy i szyjki macicy, mleko matki. Do zakażenia może dojść również podczas procedur medycznych, wykonywania tatuażu, piercingu, a także drogą kontaktów seksualnych i przez dożylne stosowanie środków odurzających ³ . W niektórych regionach endemicznych istotną drogą nabycia zakażenia jest też transmisja wertykalna z matki na dziecko w czasie porodu lub, znacznie rzadziej, w czasie ciąży. Zakażenie, do którego dochodzi w młodszym wieku, charakteryzuje się około 90% ryzykiem przejścia w formę przewlekłą.

Choroba może się manifestować różnorodnie – od bezobjawowej infekcji do ciężkiej przewlekłej choroby wątroby i do raka wątrobowokomórkowego (HCC – hepatocellular carcinoma). Ostre zakażenie jest zazwyczaj chorobą samoograniczającą, może przebiegać bezobjawowo lub objawowo z gorączką, żółtaczką, ogólnym osłabieniem, bólami mięśniowymi, a nawet jako piorunująca niewydolność wątroby (szczególnie w superinfekcji HBV/HDV) ⁴ . Przewlekłe zakażenie, definiowane jako utrzymująca się przez minimum 6 miesięcy obecność antygenu HBs we krwi, charakteryzuje się długotrwałą aktywnością zapalną i postępującym uszkodzeniem wątroby z następowym włóknieniem miąższu i ostatecznie przebudową marską z wszelkimi jej powikłaniami. Utajone zakażenie HBV oznacza niewykrywalny HBAg we krwi, przy dodatnich przeciwciałach anty-HBc total skierowanych przeciwko cccDNA zintegrowanemu z hepatocytami wykrywanymi we krwi. Farmakologiczna immunosupresja lub współistnienie schorzeń immunosupresyjnych u pacjenta stwarza ryzyko reaktywacji zakażenia HBV rozumiane jako ponowne pojawienie się wiremii we krwi i dodatniego wyniku HBsAg. U blisko 20% osób z zapaleniem wątroby typu B rozwijają się objawy pozawątrobowe, tj. kłębuszkowe zapalenie nerek, zapalenie stawów, guzkowe zapalenie tętnic, krioglobulinemia bądź neuropatie obwodowe ⁵ .

Wirus zapalenia wątroby typu D to defektywny wirus RNA (wiroid) z otoczką zbudowaną z HBsAg, który może się replikować jedynie w obecności HBV. Rozróżnia się koinfekcję (jednoczesne zakażenie HBV i HDV) oraz nadkażenie nosiciela HBV. Pacjenci z koinfekcją HBV/HDV są bardziej narażeni na rozwój ciężkiego zapalenia wątroby, zaostrzenia istniejącej wcześniej choroby wątroby – aż do ostrej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepienia narządu, a także na szybszą progresję do marskości wątroby oraz większe ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego ⁶ .

W dalszej części artykułu przedstawimy skrótowo najważniejsze wytyczne WHO, uzupełniając je komentarzami dotyczącymi ich realizacji w warunkach polskich na podstawie zaleceń Polskiej Grupy Ekspertów HBV i programu lekowego terapii przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B ^{7, 8} .

Profilaktyka

Podstawową formę profilaktyki zakażenia HBV stanowią powszechne, populacyjne szczepienia przeciwko wirusowi. Eksperci WHO utrzymali dotychczasowe zalecenia obowiązujące od 2009 roku:

• wszystkie noworodki powinny otrzymać pierwszą dawkę szczepienia tak szybko, jak to możliwe, optymalnie w ciągu 24 godzin od urodzenia
• podanie dawki szczepienia w ciągu 24 godzin powinno być wskaźnikiem skuteczności programów szczepień, a systemy raportowania i monitorowania powinny zostać wzmocnione, aby poprawić jakość danych
• po dawce urodzeniowej należy podać kolejne 2 lub 3 dawki szczepienia podstawowego w kolejnych miesiącach życia.

W Polsce od 1996 roku wszystkie noworodki są szczepione przeciwko HBV; dodatkowo w latach 2000-2011 realizowano tzw. uzupełniające szczepienia młodzieży w wieku 14 lat. Ponadto jest to szczepienie obowiązkowe bezpłatne dla osób szczególnie narażonych w związku z przesłankami klinicznymi lub epidemiologicznymi z grup ryzyka zgodnie z obowiązującym Programem Szczepień Ochronnych i zalecane płatne dla osób, które wcześniej się nie zaszczepiły ⁹ .

Profilaktyka zakażeń wertykalnych HBV

Formą profilaktyki zakażeń wertykalnych są badania ciężarnych w kierunku HBV. Wszystkie kobiety w ciąży, a także nastoletnie dziewczęta powinny być przebadane w kierunku kiły i zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV – human immunodeficiency virus), powinny mieć oznaczony antygen HBs minimum raz, możliwie wcześnie w trakcie ciąży (zalecenie silne, niski poziom dowodów).

W Polsce obowiązuje rozporządzenie Ministra Zdrowia w sprawie standardu organizacyjnego opieki okołoporodowej, w którym badanie HBsAg jest obowiązkowe w I i III trymestrze ciąży ¹⁰ .

Ryzyko transmisji wertykalnej zakażenia HBV wynosi 5-15%. Do większości zakażeń wertykalnych dochodzi w okresie okołoporodowym. Głównym czynnikiem ryzyka transmisji jest replikacja HBV.

Według zaktualizowanego dokumentu WHO, jeśli jest możliwość oznaczenia HBV DNA lub antygenu HBe, to profilaktykę dizoproksylem tenofowiru (TDF) zaleca się kobietom z wiremią HBV DNA >200 000 j.m./ml lub dodatnim wynikiem w kierunku antygenu HBe – optymalnie od II trymestru ciąży do porodu lub do ukończenia cyklu szczepień ochronnych u noworodka (zalecenie silne, umiarkowany poziom dowodów). Jeżeli zaś nie ma możliwości oznaczenia HBV DNA oraz antygenu HBe, należy rozważyć profilaktykę zakażenia wertykalnego TDF u wszystkich ciężarnych z dodatnim wynikiem antygenu HBs, optymalnie od II trymestru ciąży do czasu rozwiązania lub ukończenia cyklu szczepień ochronnych u noworodka (zalecenie warunkowe, niski poziom dowodów).

Wszystkie powyższe interwencje powinny być stosowane jako uzupełnienie minimum 3-dawkowego (w tym dawka urodzeniowa) schematu szczepień ochronnych u noworodków i niemowląt.

Polska Grupa Ekspertów HBV na podstawie zaleceń z 2018 roku rekomenduje oznaczenie wiremii HBV DNA na przełomie II i III trymestru ciąży, a w przypadku wysokiej wiremii (>200 000 j.m./ml) zaleca podawanie TDF w III trymestrze ciąży oraz rozważenie rozwiązania ciąży cięciem elektywnym ⁷ .

Niezależnie od wiremii HBV DNA noworodek matki zakażonej HBV powinien w ciągu pierwszych 12 godzin życia otrzymać immunoglobulinę anty-HBs oraz pierwszą dawkę szczepionki przeciwko HBV. Realizacja polskiego programu lekowego dotyczącego zakażenia HBV jest spójna z powyższymi rekomendacjami, gdyż do programu mogą zostać zakwalifikowane kobiety w III trymestrze ciąży z wiremią HBV DNA >200 000 j.m./ml, jeśli lekarz uzna to za zasadne ⁸ . W Polsce nie ma problemów z dostępem do oznaczania HBV DNA ani z zakwalifikowaniem się do programu lekowego oraz uzyskaniem odpowiedniej profilaktyki okołoporodowej dla noworodka matki zakażonej HBV. W związku z tym ryzyko zakażeń wertykalnych nie stanowi u nas problemu w porównaniu z krajami rozwijającymi się.

Diagnostyka

Podstawowym narzędziem diagnostycznym zakażenia HBV zalecanym przez WHO jest oznaczenie antygenu HBs w surowicy (testy laboratoryjne: enzymatyczny test immunologiczny ELISA [enzyme-linked immunosorbent assay], chemiluminescencyjny test immunologiczny CLIA [clinical laboratory improvement amendments] lub szybki test diagnostyczny RDT [rapid diagnostic test]). Istotnymi badaniami dodatkowymi są również: oznaczanie antygenu HBe oraz swoistych przeciwciał anty-HBs, anty-HBe i anty-HBc.

Antygen HBc nie pojawia się w surowicy, ale możliwe jest jego pośrednie oznaczenie poprzez kompleks związany z antygenem rdzeniowym „c” – HBcrAg (wspólny kompleks białkowy do syntezy HBc, HBe, białka p22c). Niemniej obecnie metody jego oznaczania nie są wystandaryzowane i powszechnie dostępne. Wykorzystuje się je wyłącznie do badań naukowych.

Badania przesiewowe powinny być wykonywane wśród osób z grup wysokiego ryzyka, które obejmują między innymi: osoby mieszkające i/lub pozostające w kontaktach seksualnych z osobami zakażonymi HBV, pracowników seksualnych, mężczyzn uprawiających seks z mężczyznami, osoby transpłciowe, ludności rdzenne, więźniów, a także migrantów z krajów endemicznego występowania HBV.

Eksperci WHO utrzymali zalecenie wykonania badania DNA HBV PCR (jakościowo lub ilościowo) po uzyskaniu dodatniego wyniku oznaczenia antygenu HBs jako preferowaną strategię określenia wiremii oraz oceny pod kątem kwalifikacji do leczenia i dalszego jego monitorowania (zalecenie silne, dowody o umiarkowanej pewności).

Nowością w rekomendacjach jest zalecenie, by po uzyskaniu dodatniego wyniku na obecność antygenu HBs, „odruchowo” (reflex testing) oznaczać wiremię HBV DNA. Można to osiągnąć przez laboratoryjne, automatyczne badanie HBV DNA z wykorzystaniem tej samej próbki krwi lub klinicznie poprzez niezwłoczne pobranie próbki krwi po uzyskaniu dodatniego wyniku w RDT (zalecenie warunkowe, dowody o niskiej pewności).

Skutkuje to skróceniem czasu diagnostyki i czasu do włączenia leczenia, zmniejsza koszty w systemie ochrony zdrowia i ogranicza konieczność dodatkowych wizyt w ośrodkach zdrowotnych.

Kolejną innowacją w tegorocznych rekomendacjach jest wprowadzenie badań point-of-care, czyli w miejscu przebywania pacjenta. Badanie amplifikacji kwasów nukleinowych HBV DNA w miejscu sprawowania opieki nad pacjentem może być użyte alternatywnie dla testów laboratoryjnych (wykonywanych w laboratorium poza ośrodkiem zdrowia) w celu kwalifikacji do terapii i monitorowania jej wyników (zalecenie warunkowe, niski poziom dowodów).

Takie postępowanie może umożliwić decentralizację badań laboratoryjnych, poprawić stosowanie się pacjentów do zaleceń i kontrolowanie postępów terapii u osób, które mogą zniknąć z obserwacji klinicznej, a także obniżyć koszty diagnostyki i leczenia. Podobne zalecenia, oparte na silnych dowodach, randomizowanych badaniach klinicznych i dużych kohortach, eksperci WHO wprowadzili już dla innych chorób zakaźnych, takich jak gruźlica, HIV i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV – hepatitis C virus).

Postępowanie diagnostyczne zakażenia HBV w Polsce nie odbiega od rekomendowanego przez WHO. Zaleca się oznaczanie HBsAg, a najlepiej przeciwciał anty-HBc total w celu wykluczenia/potwierdzenia utajonego zakażenia HBV, szczególnie w grupie osób poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu z uwagi na możliwość reaktywacji zakażenia HBV i kwalifikację do programu lekowego profilaktyki reaktywacji zakażenia HBV. Diagnostyka w kierunku zakażenia HBV powinna być realizowana w grupach ryzyka (opisane powyżej), a najlepiej u każdej osoby w ramach badania profilaktycznego. W Polsce jest możliwość bezpłatnego badania HBsAg na podstawie skierowania wystawionego przez lekarza podstawowej opieki zdrowotnej. Diagnostyka i dalsze leczenie odbywają się w poradni chorób zakaźnych.

Eksperci WHO utrzymali zalecenie stosowania wskaźnika stosunku aminotransferazy asparaginowej do liczby płytek krwi (APRI – aspartate aminotransferase to platelet ratio index) jako preferowany nieinwazyjny test do oceny obecności znacznego zwłóknienia lub marskości wątroby u dorosłych w warunkach ograniczonych możliwości finansowych. Elastografia (transient elastography; Fibro­Scan^®) może być preferowanym badaniem nieinwazyjnym w warunkach, w których jest dostępna, a koszt badania nie stanowi większego ograniczenia (silne zalecenie, dowody o umiarkowanej pewności).

W tegorocznej edycji zaleceń WHO wskazano wartości graniczne istotnego zwłóknienia. Dowody istotnego zwłóknienia (≥F2 w 5-punktowej skali METAVIR) powinny się opierać na wyniku APRI >0,5 lub wartości elastografii >7,0 kPa, a rozpoznanie marskości wątroby (F4 według METAVIR) należy ustalić na podstawie kryteriów klinicznych (nadciśnienie wrotne: żylaki przełyku z krwawieniem lub bez niego, wodobrzusze, żółtaczka, rumień dłoniowy, bóle stawowe, obrzęki obwodowe) lub wyniku APRI >1,0, lub elastografii >12,5 kPa (dorośli: mocne zalecenie, umiarkowany stopień dowodów; młodzież: silne zalecenie, niski poziom dowodów).

W zaleceniach WHO z 2015 roku nieinwazyjne testy oceniające poziom zwłóknienia wątroby również były preferowane w stosunku do biopsji wątroby, szczególnie w krajach o niskich i średnich dochodach ¹¹ . W obecnej edycji rekomendacji wartości graniczne dla nieinwazyjnych testów oceniających stopień zwłóknienia wątroby obniżono, co skutkuje redukcją odsetka osób z wynikami fałszywie ujemnymi, ale jednocześnie wpływa na uzyskiwanie większej liczby wyników fałszywie dodatnich.

Osoby z dodatnim wynikiem na obecność antygenu HBs powinny być ocenione pod kątem obecności antygenu HBe i wiremii HBV DNA. Wśród dodatkowych badań należy uwzględnić: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT – alanine aminotransferase), aminotransferazy asparaginowej (AspAT – aspartate aminotransferase) i fosfatazy zasadowej (ALP – alkaline phosphatase), stężenie bilirubiny całkowitej i albumin, czas protrombinowy, a także morfologię krwi obwodowej. Należy ocenić stopień zwłóknienia wątroby metodami nieinwazyjnymi: testami APRI, Fibrosis-4 (FIB-4) lub FibroTest albo za pomocą pomiaru sztywności wątroby w elastografii FibroScan^®. Wśród innych badań dodatkowych należy wymienić USG jamy brzusznej, stężenie α-fetoproteiny oraz badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego (ocena pod kątem obecności żylaków przełyku i żołądka).

W Polsce od kilku lat w miarę dostępu do nieinwazyjnych metod oceny włóknienia wątroby rezygnuje się z konieczności potwierdzenia zapalenia i włóknienia w badaniu histopatologicznym wycinka wątroby. Wyjątek stanowią pacjenci z podejrzeniem innych schorzeń wątroby. Od 2018 roku w kryteriach kwalifikacyjnych programu leczenia HBV alternatywnie dla potwierdzenia zmian zapalnych w bio­ptacie wątroby można się opierać na ocenie sztywności tkanki wątrobowej >7 kPA. Niestety metody laboratoryjne FIB-4 i APRI nie są uwzględnione w kryteriach włączenia do leczenia. Dostęp do badań elastograficznych wzrósł znacząco w ostatnich latach i jest to metoda dostępna niemalże w każdym ośrodku sprawującym opiekę nad pacjentami zakażonymi wirusami hepatotropowymi. Badania obrazowe (ultrasonografia, tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny), endoskopowe, uzupełniające i kontrolne badania krwi są realizowane zgodnie z zaleceniami Polskiej Grupy Ekspertów HBV oraz wytycznymi European Association for the Study of the Liver (EASL) ¹² .

Nową rekomendacją WHO jest zalecenie oznaczania przeciwciał w kierunku zakażenia HDV u wszystkich osób z obecnym w surowicy antygenem HBs (zalecenie warunkowe, dowody o bardzo niskiej wartości).

Jeśli przeciwciała anty-HDV są dodatnie, diagnostykę należy poszerzyć o oznaczenie wiremii HDV RNA (zalecenie warunkowe, dowody o niskiej wartości).

Oznaczanie przeciwciał anty-HDV priorytetowo należy wykonać u zakażonych HBV:

• pochodzących z krajów endemicznego występowania HDV
• osób z zaawansowaną chorobą wątroby
• osób leczonych z powodu HBV, u których podejrzewa się zakażenie HDV (np. niska wiremia HBV DNA z wysokimi aktywnościami aminotransferaz)
• osób o podwyższonym ryzyku zakażenia HDV, np. hemodializowanych, zakażonych HCV, HIV, przyjmujących dożylne środki odurzające, pracowników seksualnych, mężczyzn uprawiających seks z mężczyznami (zalecenie warunkowe, bardzo niska jakość dowodów).

Dodatkową strategią promującą diagnostykę HDV może być odruchowe/automatyczne (reflex testing) badanie przeciwciał anty-HDV (i w razie wskazań HDV RNA) u osób z dodatnim wynikiem HBsAg (warunkowa rekomendacja, niski poziom dowodów).

Wirus zapalenia wątroby typu D jest małym, defektywnym wirusem RNA, który może replikować jedynie w obecności HBV. W związku z tym do zakażenia HDV dochodzi wyłącznie w postaci koinfekcji HBV/HDV lub nadkażenia osoby już zakażonej HBV. HDV przenosi się drogą krwiopochodną i kontaktów seksualnych. Zakażenia płodu i około­porodowe są rzadkie, ale możliwe. Według WHO wirusem jest zakażonych ok. 4,5% osób z przewlekłym zakażeniem HBV (z obecnym HBsAg), od ok. 3% w Europie do ok. 6% w Afryce ¹³ . HDV występuje endemicznie m.in. w Afryce Środkowej, Azji Środkowej, Europie Wschodniej, rejonie Amazonii, na wyspach Oceanu Spokojnego. Pro­blemem diagnostycznym zakażenia HDV jest niski wskaźnik oznaczania przeciwciał anty-HDV, także w krajach rozwiniętych, co prowadzi do niedodiagnozowania osób chorych, a także braku dobrych jakościowo danych epidemiologicznych. Koinfekcja HBV/HDV wiąże się z szybszą progresją choroby wątroby do marskości.

Do niedawna jedyną formą leczenia zakażenia HDV pozostawał pegylowany interferon α. Terapia jest skuteczna jedynie w ok. 30% i obarczona licznymi działaniami niepożądanymi oraz przeciwwskazaniami do jej prowadzenia. W 2020 roku European Medicines Agency (EMA) dopuściła do leczenia HDV bulewirtyd (BLV) ¹⁴ . Lek nie został zaakceptowany przez Food and Drug Administration (FDA). Syntetyczny lipoproteid blokuje przyłączenie HBsAg do receptora NTCP wejścia do komórki.

Powszechne oznaczanie przeciwciał anty-HDV u osób z dodatnim wynikiem w kierunku HBsAg ma umożliwić wykrywanie zakażeń, wczesną diagnostykę i leczenie, przerwanie transmisji oraz ocenę dalszego rokowania, a w przyszłości powstanie nowych metod terapii. Podobnie jak w diagnostyce HBV badania „odruchowe” mają skrócić czas diagnostyki i zmniejszyć koszty.

W Polsce epidemiologia koinfekcji HBV/DNA nie jest do końca poznana, powstały opracowania w ramach badań naukowych dotyczące regionalnych niedużych populacji pacjentów. W najnowszej publikacji dotyczącej populacji pacjentów z HBsAg z Górnego Śląska odnotowano wykrycie przeciwciał anty-HDV u 3,4% osób ¹⁵ . Wytyczne programu lekowego HBV nie uwzględniają diagnostyki w kierunku HDV, podobnie jak zalecenia Grupy Ekspertów HBV z 2018 roku. Nie ma również żadnego programu lekowego leczenia HDV, preparaty pegylowanego interferonu α są trudno dostępne, a bulewirtyd w ogóle nie jest dostępny.

Leczenie

Rekomendacje WHO z 2024 roku wprowadziły nowe zalecenia dotyczące wskazań i kwalifikacji do leczenia przewlekłego zakażenia HBV u osób, u których przez ≥6 miesięcy obserwuje się obecność antygenu HBs. Obejmują one dorosłych i młodzież ≥12 lat, w tym kobiety w ciąży i w wieku reprodukcyjnym, u których:

• stwierdzono istotne zwłóknienie wątroby (≥F2) na podstawie wskaźnika APRI >0,5 lub sztywności wątroby >7,0 kPa w badaniu elastografii, lub z potwierdzoną marskością wątroby (F4) (na podstawie kryteriów klinicznych lub wartości wskaźnika APRI >1,0, lub sztywności wątroby w elastografii >12,5 kPa), niezależnie od wiremii HBV DNA bądź aktywności AlAT (dorośli: silne zalecenie, umiarkowany poziom dowodów; młodzież: silne zalecenie, niski poziom dowodów)

lub

• wiremia HBV DNA wynosi >2000 j.m./ml i aktywność AlAT znajduje się powyżej górnej granicy normy (>30 j./l dla mężczyzn i chłopców, >19 j./l dla kobiet i dziewcząt). U młodzieży należy wykazać podwyższenie aktywności AlAT dwukrotnie w odstępie 6-12 miesięcy (dorośli: silne zalecenie, dowody o dużej [HBV DNA >20 000 j.m./ml] i małej pewności [HBV DNA 2000-20 000 j.m./ml]; młodzież: zalecenie warunkowe, niski poziom dowodów),

lub

• stwierdza się obecność koinfekcji (np. HIV, HDV, HCV), wywiad rodzinny obciążony rakiem wątrobowokomórkowym, immunosupresja (np. przewlekła glikokortykosteroidoterapia, chemioterapia, stan po przeszczepieniu narządów litych), choroby współistniejące (np. cukrzyca, metaboliczna stłuszczeniowa choroba wątroby) lub pozawątrobowa manifestacja zakażenia (np. kłębuszkowe zapalenie nerek, zapalenie naczyń krwionośnych) niezależnie od wyniku wskaźnika APRI, HBV DNA i aktywności AlAT (dorośli: silne zalecenie, umiarkowany poziom dowodów; młodzież: zalecenie warunkowe, niski poziom dowodów),

lub

• w przypadku braku możliwości oznaczenia wiremii HBV DNA: przewlekle podwyższona aktywność AlAT (definiowana jako AlAT powyżej górnej granicy normy w ciągu 6-12 miesięcy), niezależnie od wyniku wskaźnika APRI (dorośli i młodzież: warunkowe zalecenie, bardzo niski poziom dowodów).

Podstawowymi celami leczenia zakażenia HBV są: ograniczenie skutków przewlekłego stanu zapalnego, zahamowanie i niekiedy zmniejszenie zwłóknienia wątroby oraz ograniczenie rozwoju marskości wątroby z wszelkimi powikłaniami, do zgonu włącznie. Pośrednie cele to: normalizacja biochemicznych wskaźników uszkodzenia wątroby, poprawa jakości życia, wydłużenie życia, zahamowanie pozawątrobowych manifestacji zakażenia HBV oraz ograniczenie rozprzestrzeniania się wirusa wśród ludzi.

Na podstawie aktualnie dostępnych danych uznaje się, że osoby zakażone HBV z ujemnym antygenem HBe, prawidłową aktywnością AlAT, niską wiremią HBV DNA (<2000 j.m./ml) i brakiem lub łagodnym zwłóknieniem wątroby są obciążone bardzo niskim ryzykiem progresji choroby i związanej z tym śmiertelności, dlatego stosowanie leków przeciwwirusowych może im nie przynieść dodatkowych korzyści.

Realia polskiego programu lekowego HBV obowiązującego od 2022 roku, który zapewnia bezpłatną terapię, leki i opiekę specjalistyczną dla pacjentów, opierają się na innych rekomendacjach wskazań do leczenia HBV (tab. 1). Uproszczenie kryteriów leczenia zgodnie z zaleceniami WHO do pacjentów z istotnym włóknieniem ≥F2 nieza­leżnie od wiremii HBV DNA oraz aktywności AlAT i uwzględnienie tych rekomendacji w innych światowych, europejskich dokumentach towarzystw naukowych, w tym polskich, to zapewne kwestia czasu.

Tabela 1. Aktualne kryteria kwalifikacji do programu lekowego dla chorych na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B w Polsce⁸

Wybór leku

Eksperci WHO utrzymali zalecenie o niestosowaniu w terapii analogów nukleotydów z niską barierą genetyczną – lamiwudyny, adefowiru, telbiwudyny. Stosowanie tych leków może doprowadzić do rozwoju oporności (silne zalecenie).

Nowe zalecenia:

• u dorosłych, młodzieży i dzieci (>2 lat), u których terapia przeciwwirusowa jest wskazana, preferuje się leczenie analogami nukleozydowymi/nukleotydowymi o wysokiej barierze genetycznej – dizoproksylem tenofowiru (TDF) i entekawirem (ETV). Alternatywnie, jeśli nie można zastosować monoterapii TDF, można zlecić połączenia lekowe TDF + lamiwudyna (3TC) lub TDF + emtrycytabina (FTC) (zalecenie silne, umiarkowany poziom dowodów)
• ETV lub alafenamid tenofowiru (TAF), jeśli wskazane jest leczenie, są zalecane u osób z osteoporozą i/lub przewlekłą chorobą nerek oraz u dzieci i młodzieży (ETV >2 lat; TAF >12 lat) (silne zalecenie, umiarkowany poziom dowodów).

Zastosowanie TDF lub ETV w leczeniu zakażenia HBV było rekomendowane już w 2015 roku. Wcześniejsze, częste podawanie lamiwudyny, adefowiru i telbiwudyny doprowadziło do rozwoju oporności wirusa na te leki, a w konsekwencji do nieskuteczności leczenia i dalszej progresji choroby wątroby. Należy również dodać, że w koinfekcji HIV/HBV lekami pierwszego wyboru spośród nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI – nucleoside reverse transcriptase inhibitors) powinny być TDF + 3TC, TDF + FTC lub TAF w połączeniu z innym NRTI w wybranych grupach chorych (przewlekła choroba nerek, osteoporoza).

Aktualny polski program lekowy zaleca stosowanie preparatów pegylowanego interferonu α u pacjentów, którzy nie mają przeciwwskazań do tej terapii. W zaleceniach programowych niestety nadal figuruje również lamiwudyna, choć nie jest już powszechnie stosowana. Głównymi lekami dostępnymi w terapii HBV są obecnie tenofowir w formie dizoproksylu (TDF) oraz entekawir. Niestety alafenamid tenofowiru, nowocześniejsza wersja tenofowiru, nie jest dostępny w Polsce dla pacjentów zakażonych HBV.

Wydaje się, że praktyka kliniczna jest zgodna z najnowszymi światowymi wytycznymi, natomiast polski program lekowy wymaga aktualizacji, aby uwzględniał dostępne i aktualne opcje terapeutyczne. Obecnie nie ma trudności w realizacji programów lekowych ani długich kolejek oczekujących pacjentów. Głównymi warunkami dostępu do leczenia pozostają kryteria kwalifikacyjne określone w programie.

Monitorowanie pacjentów zakażonych HBV

W przypadku osób otrzymujących leczenie zaleca się kontrolę co najmniej raz w roku. W tym celu należy przeprowadzić nieinwazyjne testy (APRI lub elastografia), by ocenić stadium choroby i postęp włóknienia lub marskości wątroby, oznaczyć aktywność AlAT (i AspAT w przypadku APRI), HBV DNA (gdy dostępne są testy DNA HBV), HBsAg i HBeAg/anty-HBe (silne zalecenie, dowody o umiarkowanej pewności).

Częstsze monitorowanie w trakcie leczenia (co 3-6 miesięcy w pierwszym roku) można przeprowadzać:

• u osób z bardziej zaawansowaną chorobą (marskość wątroby skompensowana lub zdekompensowana)
• w pierwszym roku leczenia w celu oceny odpowiedzi na terapię i jej przestrzegania
• jeśli przestrzeganie leczenia budzi obawy
• u osób współzakażonych wirusem HIV i u osób z niewydolnością nerek (zalecenie warunkowe, dowody o bardzo niskiej pewności).

Osoby, które obecnie nie spełniają kryteriów terapii przeciwwirusowej, mogą być kontrolowane corocznie pod kątem postępu choroby oraz AlAT i HBV DNA (zalecenie warunkowe, dowody o niskiej pewności).

Rutynowe monitorowanie w kierunku HCC z USG jamy brzusznej i badaniem α-fetoproteiny co 6 miesięcy jest zalecane dla:

• osób z marskością wątroby, niezależnie od wieku lub innych czynników ryzyka (silne zalecenie, dowody o umiarkowanej pewności)
• osób z historią rodzinną HCC (silne zalecenie, dowody o umiarkowanej pewności)
• osób w wieku >40 lat, jeśli nie ma historii rodzinnej HCC lub dowodów na marskość wątroby (warunkowe zalecenie, dowody o niskiej pewności).

Kontrola pacjentów zakażonych HBV odbywa się obligatoryjnie w ramach programu leczenia co 3 miesiące z regularnym wykonywaniem badań krwi i USG jamy brzusznej raz w roku (pacjenci z marskością wątroby co 6 miesięcy). Natomiast pacjenci bez wskazań do terapii co najmniej raz w roku odbywają konsultację specjalistyczną z wykonaniem badań krwi i USG.

Podsumowanie

W 2024 roku WHO opublikowała najnowsze wytyczne dotyczące postępowania z pacjentami zakażonymi wirusem HBV. Są to globalne zalecenia, które uwzględniają również sytuacje w krajach rozwijających się, gdzie dostęp do diagnostyki i leczenia jest ograniczony. Wytyczne te mają na celu uproszczenie procedur medycznych, zwłaszcza w miejscach o trudnym dostępie do zasobów medycznych. Opracowane zostały na podstawie najnowszych badań naukowych, więc możemy się spodziewać, że wkrótce inne renomowane towarzystwa, takie jak EASL czy Polska Grupa Ekspertów HBV, zaktualizują swoje rekomendacje.

Niezmiennie kluczową rolę w walce z HBV odgrywa profilaktyka realizowana poprzez obowiązkowe szczepienia populacyjne, wykrywanie zakażeń wśród osób dotychczas nieszczepionych oraz zapewnienie prostego dostępu do terapii. Mimo postępu w nauce dostępne terapie nie umożliwiają jeszcze całkowitej eliminacji wirusa, jednak pozwalają osiągnąć ważne cele pośrednie, takie jak zahamo­wanie jego replikacji. Dodatkowo niskie koszty leków zwiększają ich dostępność, co jest kluczowe w skali globalnej.

Z czasem należy się spodziewać, że wytyczne WHO zostaną zaadaptowane do lokalnych programów lekowych oraz wdrożone w codziennej praktyce specjalistycznej.