Śródporodowa profilaktyka zakażeń paciorkowcami grupy B (GBS) Wytyczne WHO 2024 – omówienie i komentarz

Ciągle nie dysponujemy odpowiednim zapleczem do powszechnego wykorzystywania metod molekularnych. Dalsze prace nad immunoprofilaktyką zakażeń GBS mogą w przyszłości zmienić obowiązujące schematy postępowania.

Epidemiologia

Paciorkowce grupy B, najczęściej Streptococcus agalactiae, to Gram(+) bakterie, które po raz pierwszy opisano pod koniec XIX wieku jako źródło zapalenia sutka u byka. Dopiero kilkadziesiąt lat później uznano je za ludzki patogen, powszechnie bytujący w narządach płciowych i przewodzie pokarmowym ¹ . Częstość kolonizacji GBS jest różna w zależności od regionu zamieszkania i może wynosić od 10% do 30% ² . Według danych literaturowych najniższe odsetki kolonizacji notowano w Izraelu (1,6%), a najwyższe w Wielkiej Brytanii (do 28%). W naszym kraju szacowane odsetki nosicielstwa w różnych regionach zawierają się w przedziale 13-19% ³ .

Infekcje GBS u kobiet w ciąży

Kolonizacja pochwy i odbytu paciorkowcami grupy B w ogólnej populacji nie jest szkodliwa, niemniej u kobiet w ciąży pojawia się ryzyko transmisji wertykalnej, do której dochodzi w trakcie porodu. Szacuje się, że blisko połowa noworodków urodzonych przez skolonizowane przez GBS matki również skolonizuje się tym patogenem. Natomiast jedynie u 1-3% z nich pojawią się objawy zakażenia.

Infekcje GBS prowadzą do istotnej zachorowalności i śmiertelności okołoporodowej. Pierwsze doniesienia literaturowe dotyczące 3 śmiertelnych przypadków sepsy noworodkowej o etiologii GBS pochodzą z 1938 roku. W latach 70. ubiegłego wieku paciorkowce z grupy B stanowiły główną przyczynę śmiertelności okołoporodowej noworodków ¹ . Obecnie są one w dalszym ciągu jedną z głównych przyczyn poważnych zakażeń noworodkowych – szacuje się, że dotykają ponad 390 000 noworodków rocznie. W 2020 roku infekcję GBS na świecie powiązano z liczbą około 46 200 martwych urodzeń oraz do 91 900 zgonów niemowląt ⁴ . Okołoporodowe zakażenia noworodków można podzielić na:

• wczesne – tzw. EOD (early onset disease), diagnozowane do 7 doby życia
• późne – tzw. LOD (late onset disease), rozpoznawane od 7 do 89 doby życia.

Postać wczesna przebiega najczęściej pod postacią sepsy, zapalenia płuc i rzadziej zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Postać późna również może przebiegać jako sepsa lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, ale także jako zapalenie układu pokarmowego, oddechowego, tkanki łącznej bądź stawów ⁵ . W wyniku stosowania badań przesiewowych i śródporodowej antybiotykoterapii częstość zakażeń GBS znacząco się zmniejszyła na przełomie ostatnich 20-30 lat. Jednym z dowodów skuteczności powyższego postępowania jest duże retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w Szwecji w latach 1997-2017: częstość wczesnych zakażeń paciorkowcami grupy B zmniejszyła się z 0,9/1000 do 0,45/1000 żywych urodzeń ⁶ .

Szacuje się, że ogólny odsetek umieralności noworodków związany z GBS nie przekracza 4-6%, jest natomiast najwyższy wśród wcześniaków (nawet do 30% u noworodków urodzonych przed 33 tygodniem ciąży), a najniższy wśród dzieci donoszonych (<3%) ³ .

Rekomendacje dotyczące śródporodowej profilaktyki zakażeń GBS

Pierwsze rekomendacje dotyczące śródporodowej profilaktyki zakażeń paciorkowcami z grupy B pojawiły się w roku 1992 – najpierw zostały opublikowane przez American Academy of Pediatrics (AAP), a następnie przez American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Wraz z modyfikacją rekomendacji ACOG w roku 1996 swoje wytyczne opublikowało również Centers for Disease Control and Prevention (CDC). W ramach rekomendacji z 2015 roku także World Health Organization (WHO) zaleciła śródporodową profilaktykę antybiotykową kobietom skolonizowanym przez GBS w celu zapobiegania wczesnej infekcji paciorkowcowej u noworodków ³ . Obo­wiązujące obecnie w naszym kraju rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników (PTGiP) pochodzą z roku 2008 i dotychczas nie zostały zmodyfikowane. Bazują głównie na dokumencie wydanym przez CDC w roku 2002, w którym zaleca się pobieranie posiewu z przedsionka pochwy i odbytu między 35 a 37 tygodniem ciąży w celu wyselekcjonowania kobiet, które miałyby otrzymać śródporodową profilaktykę antybiotykową ⁷ .

Należy podkreślić, że prowadzony obecnie skrining oparty na metodach hodowlanych ma swoje ograniczenia. Według Valkenburg-van den Berg i wsp. u blisko 6% kobiet pomiędzy 35 a 37 tygodniem ciąży uzyskuje się wyniki fałszywie ujemne ⁸ . W badaniach amerykańskich odsetek takich wyników był nawet wyższy i sięgał 11% ⁹ . Wydaje się, że do zmiany statusu kolonizacji może dochodzić szczególnie u kobiet rodzących po terminie (41-42 tydzień ciąży). Mając na uwadze powyższe oraz fakt, że status nosicielstwa GBS z największą dokładnością przewiduje się w ciągu ostatnich 5 tygodni przed porodem, ACOG w swojej ostatniej opinii dotyczącej zakażeń GBS w perinatologii zmienia sugerowany termin prowadzenia badań przesiewowych na okres między 36 a 37 tygodniem ciąży zamiast wcześniejszej rekomendacji mówiącej o 35-37 tygodniu ¹⁰ . Ze względu na negatywne skutki zakażenia GBS u noworodków, a także trwającą debatę o programach przesie­wowych istnieje potrzeba zweryfikowania, czy strategie skriningu u matek są skuteczne w zapobieganiu EOD i poprawie wyników noworodkowych.

Rekomendacje WHO 2024

W nowym dokumencie dotyczącym badań przesiewowych w kierunku GBS u ciężarnych, wydanym przez WHO w 2024 roku, ponownie podjęto powyższe zagadnienia ⁴ . Możliwe podejścia do oceny ryzyka wystąpienia EOD u noworodków (a tym samym do określenia kwalifikacji do śródporodowej antybiotykoterapii) obejmują:

• uniwersalne wykonywanie badań przesiewowych opartych na metodach hodowlanych (wymaz z przedsionka pochwy i odbytu) i kwalifikowanie do antybiotykoterapii tylko nosicielek GBS
• skrining oparty na czynnikach ryzyka, w przypadku którego śródporodowa antybiotykoterapia jest podawana kobietom, u których występuje jeden lub więcej czynników ryzyka zakażenia EOD
• strategię łączoną uniwersalnego i opartego na ryzyku skriningu
• brak konkretnej strategii badań przesiewowych, a śródporodowa antybiotykoterapia jest podawana na podstawie indywidualnej oceny.

Czynniki ryzyka, które bierze się pod uwagę, obejmują gorączkę u rodzącej, pęknięcie pęcherza płodowego, bakteriurię GBS oraz urodzenie dziecka z wczesną postacią zakażenia GBS w wywiadzie. Niezależnie od strategii u większości ciężarnych z bakteriurią GBS lub tych, które urodziły dziecko z rozpoznanym EOD, będzie zastosowana antybiotykoterapia śródporodowa ⁴ .

Zakres nowych rekomendacji WHO z 2024 roku w ogóle nie obejmuje tematyki szczepień bądź szybkich testów w kierunku GBS. Ich autorzy skupiają się jedynie na dwóch pytaniach klinicznych:

• Czy aktualna strategia badań przesiewowych w kierunku kolonizacji GBS u ciężarnych prowadzona w celu zapobiegania EOD u ich dzieci poprawia wyniki noworodkowe w porównaniu z brakiem skriningu?
• Czy aktualna strategia badań przesiewowych w kierunku kolonizacji GBS u ciężarnych prowadzona w celu zapobiegania EOD u ich dzieci poprawia wyniki noworodkowe w porównaniu z inną strategią skriningową?

Dlaczego takie podejście jest prezentowane w nowym dokumencie WHO? Należy mieć na uwadze, że wytyczne są tworzone przez WHO w taki sposób, by można je było zastosować globalnie, a nie tylko w krajach rozwiniętych. Założeniem nadrzędnym jest to, aby krajowe systemy opieki zdrowotnej mogły zapewnić zarówno narzędzia skriningowe, jak i antybiotyki z podstawowej listy leków pierwszego i drugiego rzutu. WHO wspiera również ogólnoświatowe wysiłki na rzecz redukcji oporności na preparaty przeciwdrobnoustrojowe. Zakłada, że antybiotyki powinny być stosowane tylko wtedy, gdy istnieje wyraźne wskazanie medyczne oraz gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko/szkody w danym kontekście lokalnym. W miarę możliwości profilaktyczne i terapeutyczne stosowanie antybiotyków powinno być oparte na jak najwęższym zakresie działania leku, historii pacjentki (w tym nietolerancji na leki), najprostszym skutecznym dawkowaniu w odniesieniu do klasy i schematu antybiotyku, opłacalności, najbardziej prawdopodobnych czynnikach etiologicznych za­każenia oraz na wzorcach wrażliwości stwierdzonych w danym szpitalu i w danej populacji ⁴ .

Dokument WHO z 2024 roku nie wprowadza żadnych rewolucyjnych zmian do aktualnie obowiązującego w Polsce schematu badań przesiewowych.

World Health Organization zaleca prowadzenie przesiewowych badań u kobiet w ciąży w kierunku kolonizacji paciorkowcami z grupy B w celu właściwego zastosowania śródporodowej profilaktyki antybiotykowej – może to być zarówno skrining uniwersalny, jak i ocena czynników ryzyka podczas porodu oraz zastosowanie profilaktyki antybiotykowej u kobiet zagrożonych urodzeniem noworodka, u którego rozwinie się EOD (tzw. podejście oparte na ryzyku, opisane wcześniej). WHO wydała rekomendację na podstawie dowodów z badań obserwacyjnych, głównie z krajów rozwiniętych, które pokazują, że zarówno uniwersalne, jak i oparte na ryzyku strategie przesiewowe w porównaniu z brakiem skriningu wiążą się ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia EOD u noworodków.

Eksperci WHO przypominają, że uniwersalne prowadzenie badań przesiewowych polega na rutynowym pobieraniu u wszystkich kobiet w ciąży wymazów z odbytnicy i pochwy w kierunku GBS (pobranie w 35-37 tygodniu ciąży, wykonane przez pracownika ochrony zdrowia lub samodzielnie przez kobietę). Profilaktykę antybiotykową od samego początku porodu należy zaoferować kobietom:

• które uzyskały wynik dodatni kolonizacji GBS
• które wcześniej urodziły dziecko z EOD
• u których w trakcie ciąży stwierdzono bakteriurię GBS.

Wspominane przez WHO podejście oparte na czynnikach ryzyka polega na ocenie kobiet podczas porodu pod kątem jakiegokolwiek czynnika ryzyka związanego z urodzeniem noworodka z EOD. Najczęstsze czynniki ryzyka wymieniane w badaniach obserwacyjnych to:

• przedwczesne pęknięcie błon płodowych
• przedłużony czas odpływania płynu owodniowego (>18 godzin)
• urodzenie dziecka z EOD w wywiadzie
• znana matczyna bakteriuria GBS w ciąży
• gorączka u rodzącej (>38°C)
• objawy chorioamnionitis.

Powyższe czynniki ryzyka są zgodne ze wskazaniami do zastosowania śródporodowej antybiotykoterapii zawartymi w zaleceniach WHO z 2015 roku dotyczących zapobiegania infekcjom okołoporodowym u matek i ich leczenia ¹¹ . Są również zgodne z obowiązującymi w Polsce od 2008 roku zaleceniami PTGiP (wówczas Polskie Towarzystwo Ginekologiczne [PTG]) ⁷ .

Według przyjętych w naszym kraju zaleceń za skuteczną i optymalną śródporodową antybiotykoterapię uznaje się sytuacje, w których pierwsza dawka leku będzie podana przed odpłynięciem płynu owodniowego i przynajmniej 4 godziny przed porodem – a to oznacza, że optymalna profilaktyka nie zawsze jest możliwa ⁷ . Na rycinie 1 przedstawiono uproszczony schemat wyboru antybiotykoterapii na podstawie obowiązujących w Polsce rekomendacji, a także ostatnio opublikowanej opinii ACOG ^{7, 10} .

Nieliczne badania uwzględniały również poród przedwczesny przed 37 tygodniem ciąży jako czynnik ryzyka wystąpienia EOD u noworodków. Okazuje się, że WHO nie rekomenduje rutynowego podawania antybiotyków kobietom rodzącym przedwcześnie z zachowanymi błonami płodowymi ⁴ . Powyższe zalecenie jest oparte na rygorystycznych dowodach z badań, w których stwierdzono, że ryzyko szkody dla dziecka (np. porażenie mózgowe) przewyższa wszelkie potencjalne korzyści z interwencji ^{4, 11} . Zalecenie to różni się od obowiązujących w Polsce rekomendacji naszego towarzystwa, w których zaznaczono, że antybiotykoterapię śródporodową należy wdrożyć u kobiet, których poród rozpoczął się przed wykonaniem planowych badań w kierunku nosicielstwa GBS. Ze względu na problem infekcji u noworodków urodzonych przedwcześnie oraz istotnie większe odsetki śmiertelności spowodowane wczesną postacią zakażenia GBS w tej grupie pacjentów śródporodowa profilaktyka antybiotykowa przed 37 tygodniem ciąży jest rekomendowana również przez inne towarzystwa światowe, między innymi ACOG czy RCOG (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists) ^{10, 12} . Niestety żaden z omawianych dokumentów nie bierze pod uwagę możliwości przeprowadzenia tzw. szybkich testów diagnostycznych oceniających kolonizację GBS, które można wykonać u każdej rodzącej z nieokreślonym statusem nosicielstwa. W najnowszych rekomendacjach WHO jedynie wspomina się, że aktualnie trwa rozwój metod szybkiego testowania podczas porodu, które mogą poprawić dokładność narzędzi przesiewowych ⁴ .

Idealnym klinicznie scenariuszem byłoby ocenianie statusu nosicielstwa bezpośrednio przed porodem lub w jego trakcie z wykorzystaniem metod molekularnych. Wówczas populacja, u której należy podawać śródporodowo antybiotykoterapię, byłaby najlepiej wyselekcjonowana. Testy oparte na technice amplifikacji materiału genetycznego (NAAT – nucleic acid amplification test), tj. reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR – polymerase chain reaction), mają potwierdzoną wysoką czułość i specyficzność, co początkowo uznawano za ich największą zaletę ¹³ . Niemniej ACOG zwraca uwagę na 2 podstawowe problemy związane z testami molekularnymi: brak oceny wrażliwości na antybiotyki przy tej metodzie oraz brak możliwości uzyskania wyniku w przypadku 7-10% pobrań (test niejednoznaczny), o którym dowiadujemy się po 1-2 godzinach ¹⁰ .

Kolejną idealną strategią, którą również jako priorytet wskazuje WHO, jest praca nad powszechnym zastosowaniem immunoprofilaktyki zakażeń GBS. Szczepionki skierowane przeciwko wielocukrom otoczkowym i powierzchniowym antygenom białkowym paciorkowców z grupy B mogłyby rozwiązać problem oporności na antybiotykoterapię i ograniczyć jej stosowanie. Jednym z kluczowych problemów skonstruowania skutecznej w różnych populacjach szczepionki jest istnienie wielu serotypów bakterii występujących z różną zmiennością w zależności od szerokości geograficznej ¹⁴ . Prace nad szczepionką trwają już ponad 10 lat i w dalszym ciągu preparaty nie są ogólnie dostępne. Pierwsze doniesienia z badań klinicznych pokazywały, że szczepionka skoniugowana wielocukrowo-białkowa była bezpieczna i skuteczna, jej skuteczność zmniejszała się jednak w czasie z 84% w pierwszym roku do jedynie 55% po mniej więcej 5 latach ³ . Kokori i wsp. w publikacji z 2024 roku zauważają, że szczepionka – owszem – jest skuteczna, ale charakteryzuje się zmiennością w odpowiedzi immunologicznej i zróżnicowanym przekazywaniem przeciwciał przez łożysko ¹⁵ . Madhi i wsp. opisali wyniki badań II fazy nad sześciowalentną szczepionką GBS6 zawierającą otoczkowe polisacharydy różnych serotypów paciorkowców. Wytworzenie przeciwciał IgG i ich stężenia stwierdzane u noworodków matek, które otrzymały szczepionkę, były satysfakcjonujące i wiązały się ze zmniejszonym ryzykiem EOD ¹⁶ .

Na zakończenie należy podkreślić, że stosowana obecnie śródporodowa profilaktyka antybiotykowa stanowi skuteczną metodę prewencji wczesnej postaci zakażenia GBS. Od dawna wiadomo, że aktualnie stosowane badania przesiewowe nosicielstwa oparte na metodach hodowlanych nie są zadowalające, ale wydają się postępowaniem najlepszym z możliwych i – co istotne – są szeroko dostępne. Niestety ciągle nie dysponujemy odpowiednim zapleczem dla powszechnego wykorzystywania metod molekularnych. Dalsze prace nad immunoprofilaktyką zakażeń GBS mogą w przyszłości zmienić obowiązujące schematy postępowania.