Toksyna botulinowa w neurologii

pewien egzogenny czynnik – jad kiełbasiany – wywołuje botulizm, którego patomechanizm bardzo trafnie opisał. ^{1 0 3} W 1897 roku belgijski mikrobiolog Emile Pierre Marie van Ermengen jako pierwszy wyizolował bakterię Bacillus botulinus, dzisiaj znaną jako Clostridium botulinum i dowiódł, że toksyna przez nią produkowana jest przyczyną botulizmu. ⁴

W latach 70. ubiegłego stulecia po raz pierwszy toksyna botulinowa (TB) została wykorzystana w leczeniu zeza przez amerykańskiego okulistę Allana B. Scotta. ⁵ Od tego czasu Scott i inni badacze zaczęli używać TB również w innych chorobach przebiegających z nadmiernymi skurczami mięśni, takich jak: kurcz powiek, połowiczy kurcz twarzy czy kręcz karku. ⁶ TB stała się przełomem w leczeniu tych schorzeń, a lista wskazań do jej zastosowania stale się rozszerza i obejmuje również choroby nie związane z nadmierną aktywnością mięśniową, jak bóle głowy czy nadmierne ślinienie i nadpotliwość.

Farmakologia toksyny botulinowej

Preparaty

Tabela 1. Zarejestrowane wskazania do leczenia toksyną botulinową w neurologii

Toksyna botulinowa w przyrodzie występuje w postaci siedmiu serotypów oznaczanych literami A-G. Obecnie na świecie komercyjnie dostępne są dwa serotypy neurotoksyny botulinowej: A i B. W Polsce serotyp A neurotoksyny botulinowej (BTX-A) dostępny jest w preparatach: Botox, Dysport i Xeomin. Serotyp B neurotoksyny botulinowej (BTX-B) dostępny jest w preparacie Neurobloc/Myobloc, ale jego zastosowanie jest bardzo ograniczone, ponieważ został zarejestrowany tylko w jednym wskazaniu (kręczu karku) i zarezerwowany dla chorych, którzy wytworzyli przeciwciała przeciwko serotypowi A. Tabela 1 przedstawia zarejestrowane w Polsce preparaty i wskazania do ich stosowania.

Tabela 2. Porównanie preparatów toksyny botulinowej

Zarejestrowane w Polsce preparaty TB zawierają odpowiedni serotyp neurotoksyny botulinowej i tzw. substancje wspomagające (białka nietoksyczne). Czysta neurotoksyna botulinowa zbudowana jest z dwóch łańcuchów polipeptydowych: lekkiego (50 kDa) i ciężkiego (100 kDa), połączonych mostkami dwusiarczkowymi, których stabilność warunkuje efekt działania TB. W zależności od preparatu BTX-A pochodzi z odmiennego szczepu bakterii Clostridium botulinum, co spowodowało rozróżnienie 4 podtypów – od A1 do A4. Ważne różnice budowy preparatów dostępnych w Polsce przedstawiono w tabeli 2.

Działanie

Po podaniu do docelowej tkanki TB wiąże się z glikoproteinami zlokalizowanymi na cholinergicznych zakończeniach nerwowych. BTX-A wiąże się z białkiem SV2C, ⁷ natomiast BTX-B wiąże się z synaptotagminą, ⁸ dzięki czemu dostaje się do wnętrza komórki nerwowej. Wewnątrzkomórkowo lekki łańcuch rozszczepia białka odpowiedzialne za transport i sekrecję pęcherzyków z acetylocholiną do przestrzeni synaptycznej (SNARE proteins). ⁹ BTX-B hydrolizuje białko VAMP (vesicle-associated membrane protein), natomiast BTX-A rozszczepia białko SNAP-25 (synaptosomal associated protein 25). ¹¹ Botox i Dysport hydrolizują białko SNAP-25 między Gln197 a Arg198, natomiast Xeomin między Gln198 a Arg199, w miejscu charakterystycznym dla toksyny typu C i trypsyny. ¹² Tak zablokowane synapsy w procesie regeneracji zostają zastąpione przez nowe zakończenia (zjawisko znane jako tzw. sprouting), ¹³ z czym związane jest czasowe i wyczerpujące się zwykle po 12 tygodniach działanie TB.

W zależności od docelowej tkanki TB blokuje przekaźnictwo cholinergiczne zarówno w płytce motorycznej mięśni szkieletowych, jak i we włóknach autonomicznych unerwiających gruczoły potowe, łzowe, ślinowe lub mięśnie gładkie. Działanie TB w mięśniu szkieletowym można wykryć po 2 dniach od iniekcji, maksymalny efekt osiąga po dwóch tygodniach i stopniowo zmniejsza się po 2,5 miesiąca. W tkance gruczołowej działanie TB może utrzymywać się od 6 do 9 miesięcy. ¹⁴ Dawniej uznawano, że blok nerwowo-mięśniowy wywołany przez TB jest nieodwracalny, obecnie wiemy jednak, że po zaprzestaniu leczenia po pewnym czasie dochodzi do odtworzenia fizjologicznej funkcji zablokowanej płytki nerwowo-mięśniowej. ¹⁵

Poza blokowaniem wydzielania acetylocholiny TB ma dodatkowo wpływ na wydzielanie substancji istotnych w percepcji bólu: substancji P, ¹⁶ glutaminianu, ¹⁷ peptydu związanego z genem kalcytoniny (calcitonin gene related peptide, CGRP) ¹⁸ i noradrenaliny. ¹⁹ Ostatnio również brane jest pod uwagę działanie przeciwzapalne TB. ²⁰

Immunogenność

Ponieważ dostępne preparaty TB zawierają białka, organizm człowieka może wytworzyć przeciwko nim przeciwciała, które będą zmniejszać ich biologiczną aktywność i przyczyniać się do niepowodzenia leczenia (antibody-induced therapy failure, ABTF). Czynnikami ryzyka ABTF są zarówno wielkość pojedynczej dawki leku, jak i odstęp między kolejnymi podaniami. Dlatego zaleca się stosowanie najmniejszych skutecznych dawek nie częściej niż co 10-12 tygodni. W dostępnym w Polsce programie terapeutycznym leczenia dystonii ogniskowych TB minimalny odstęp między kolejnymi podaniami leku wynosi 3 miesiące. Dodatkowymi czynnikami ryzyka są płeć żeńska i rodzaj ostrzykiwanej tkanki. Łączna dawka, czas leczenia i wiek nie są czynnikami ryzyka rozwoju ABTF. Obecnie od wprowadzenia nowych postaci preparatów TB na rynek program wtórnej oporności związanej z tworzeniem przeciwciał stracił na znaczeniu, ponieważ dotyczy niewielkiej grupy chorych.

Bezpieczeństwo

Działania niepożądane TB można podzielić na miejscowe, związane z dyfuzją leku z miejsca podania do sąsiednich tkanek (dysfagia, ptoza, diplopia, opadanie kącika ust lub głowy) i systemowe, związane z ogólnoustrojowym działaniem TB. Te drugie to ogólne osłabienie mięśni (dysfagia, zaburzenia oddychania, osłabienie odległych od miejsca podania mięśni) – zwykle subkliniczne, wykrywane tylko w badaniach EMG ²¹ lub objawowe przy stosowaniu bardzo dużych, często przekraczających terapeutyczne dawek leku, oraz zaburzenia autonomiczne (suchość w ustach, podrażnienie rogówki, zaburzenia akomodacji, podrażnienie śluzówek nosa czy narządów płciowych) – również zwykle subkliniczne, dużo częstsze przy stosowaniu BTX-B, ale należy zachować ostrożność u chorych z dysautonomią lub przyjmujących leki o właściwościach antycholinergicznych. Szczyt wystąpienia działań niepożądanych to 2-4 tygodnie od podania leku. Są one zwykle łagodne, samoistnie ustępują i nie wymagają interwencji. Czynnikami ryzyka systemowej dyfuzji TB są: dawka leku, objętość (nadmierne rozcieńczenie) leku, mała liczba miejsc podania, wiek (szczególna podatność dzieci i osób starszych), uraz i stan zapalny w miejscu podania, aktywność płytki nerwowo-mięśniowej (stymulacja mięśni po podaniu TB zwiększa działanie leku), atrofia mięśnia i w końcu rodzaj preparatu TB (znacznie większa dyfuzja z miejsca podania BTX-B). ^{2 2}

Bariera krew-mózg zabezpiecza przed przedostaniem się TB do ośrodkowego układu nerwowego drogą krwionośną. TB jest przeciwwskazana w ciąży. Nie obserwowano reakcji anafilaktycznych po podaniu TB. Do innych możliwych działań niepożądanych należą: zespół grypopodobny i zaczerwienie skóry. Wyjątkowo rzadko obserwowano po podaniu TB autoimmunologiczne pleksopatie oraz poliradikuloneuropatie. ^{23 24}

Bezwzględnymi przeciwwskazaniami do stosowania TB są: miastenia i zespół Lamberta-Eatona. Aminoglikozydy mogą nasilać działanie TB.

Toksynę botulinową podaje się w postaci iniekcji, dlatego należy zachować ostrożność u chorych przyjmujących doustne leki przeciwkrzepliwe, które zwiększają ryzyko wystąpienia krwiaków podskórnych czy śródmięśniowych (zaleca się podawanie TB przy najniższej skutecznej dawce antykoagulantu).

Dawki terapeutyczne TB w zależności od wskazania wahają się od 2-5 MU Botoxu w dystonii krtaniowej do 850 MU Botoxu i 850 MU Xeominu w uogólnionej spastyczności lub uogólnionej dystonii. ²⁵ Trzeba jednak zastrzec, że są to dawki stosowane przez niektórych ekspertów, a nie dawki objęte wskazaniami rejestracyjnymi i zaleceniami grup ekspertów (te podają 600 MU Botoxu i 1500 MU Dysportu jako dawki maksymalne w spastyczności o znacznym nasileniu). ²⁶ Dawka LD50 wyliczona dla małp wynosi 39 MU Botoxu na kg mc., teoretyczna LD50 dla 70-kilogramowego człowieka powinna wynieść 2730 MU, tj. ponad 3-krotnie więcej od maksymalnej dawki terapeutycznej, dużo wyższej od dawek zwykle stosowanych w większości wskazań. Osobnym problemem jest stosowanie szczególnie w medycynie estetycznej preparatów TB niezarejestrowanych, których toksyczność i skuteczność jest nieprzewidywalna. ²⁷

Tabela 3. Zastosowania toksyny botulinowej w praktyce klinicznej, również we wskazaniach pozarejestracyjnych (tzw. off-label)

Za sprawą neuronalnego transportu wstecznego ostatnio dyskutowane jest ośrodkowe działanie TB, której fragmenty stwierdzano w motoneuronach rogów przednich rdzenia ²⁸ albo pośrednio przez produkty rozpadu białka SNAP-25 m.in. w hipokampie kontralateralnym do leczonej TB strony ciała. ²⁹ Z drugiej strony, długoterminowe (do 10 lat obserwacji) badania kliniczne na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania TB w kurczu powiek i dystonii twarzowej, ³⁰ połowiczym kurczu twarzy ³¹ i kręczu karku ³² nie potwierdzają nieodwracalnych denerwacyjnych zmian we włóknach mięśniowych leczonych mięśni, natomiast potwierdzają skuteczność tych samych dawek leku w wieloletniej obserwacji (brak tolerancji na efekt i dawkę), zmniejszającą się z czasem liczbę działań niepożądanych (tolerancja na działania niepożądane), wytworzenie przeciwciał neutralizujących u <2% chorych.

W przypadku zachowania rekomendowanych zasad stosowania TB jest bezpiecznym lekiem, którego farmakologia jest zróżnicowana przede wszystkim w zależności od stosowanego preparatu. Preparaty TB nie są lekami generycznymi. Każdy z nich ma zdefiniowaną siłę działania określoną w różnych testach swoistych dla firmy produkującej lek. Zatem długo trwająca dyskusja na temat zamienników dawek obecnie powinna zostać zakończona. Powszechne w różnych rekomendacjach grup ekspertów jest stwierdzenie o traktowaniu preparatów jako oddzielnych leków z zaleceniem stosowania dawek według charakterystyki każdego produktu. ³³

Zastosowanie

Zastosowanie toksyny botulinowej w medycynie dotyczy stanów, w których dochodzi do nadreaktywności mięśni i układu autonomicznego. W tabeli 3 przedstawiono kliniczne zastosowanie TB w medycynie. W dalszej części artykułu zostaną omówione tylko najważniejsze wskazania w neurologii.

Dystonie

Dystonie należą do heterogennej grupy schorzeń związanych z mimowolnym skurczem grup mięśni, powodujące nieprawidłowe ułożenie, ruchy skręcające, czasem drżenie różnych części ciała. Przed rozpoczęciem leczenia dystonii TB bardzo ważne jest stwierdzenie, z jakim jej rodzajem mamy do czynienia. Większość dystonii, gdzie mimowolne dystoniczne skurcze mięśniowe są jedynym objawem, to dystonie idiopatyczne (pierwotne), często ogniskowe lub segmentalne, w których TB jest lekiem z wyboru. W pierwotnych dystoniach uogólnionych, w których czasem udaje się wykryć tło genetyczne choroby (np. DYT1), ze względu na dużą ilość zajętych mięśni leczeniem z wyboru są leki doustne (np. antycholinergiczne), operacja neurochirurgiczna (głęboka stymulacja mózgu) lub dokanałowo podawany baklofen (tzw. pompa baklofenowa). Do innej grupy należą tzw. dystonie plus, czyli zespoły chorobowe, w których dystoniczne skurcze mięśniowe są często dominującym, ale nie jedynym objawem obok zespołu parkinsonowskiego. Przykładem jest DRD (dopa responsive dystonia, choroba Segawy, DYT5), która często zaczyna się w wieku dziecięcym od dystonii stóp i chodzenia na palcach, bywa mylona z mózgowym porażeniem dziecięcym lub pierwotną dystonią uogólnioną, z charakterystycznym bardzo dobrym i trwałym efektem terapeutycznym po podaniu L-dopy. Dlatego zaleca się próbę leczenia L-dopą przy każdym rozpoznaniu dystonii uogólnionej, zwłaszcza u dzieci lub osób młodych, w celu wykluczenia DRD. Innym przykładem jest zespół mioklonia-dystonia (M-D, DYT11), w którym obok dystonii występują wieloogniskowe mioklonie, z charakterystyczną dobrą odpowiedzią na alkohol. W chorobie Parkinsona i atypowych parkinsonizmach (zanik wieloukładowy, postępujące porażenie nadjądrowe, zwyrodnienie korowo-podstawne) dystonia ogniskowa lub segmentalna jest bardzo częstym objawem (odpowiednio anterocollis, retrocollis i dystonia kończyny górnej).

Ponieważ dystonia może również wystąpić po udarze mózgu lub w przebiegu guza mózgu (dystonia wtórna, objawowa), u wszystkich chorych z dystonią wskazane jest wykonanie badania neuroobrazowego (TK lub MR głowy).

Wywiad w kierunku przyjmowanych leków, zwłaszcza neuroleptyków, leków przeciwwymiotnych, przeciw zawrotom głowy (metoklopramid, tietylperazyna) czy antagonistów kanałów wapniowych (flunaryzyna, cynaryzyna) ma kluczowe znaczenie przy rozpoznaniu dystonii polekowej. Wówczas samo odstawienie leku może przynieść poprawę. Niestety bardzo często mimo odstawienia leku, dystonia utrzymuje się (tardive dystonia)i wymaga leczenia objawowego TB.

Choroba Wilsona, w kierunku której powinno się badać wszystkich chorych przed 50 r.ż. z dystonią, jest przykładem dystonii w przebiegu chorób wrodzonych. Podobnie jak w DRD, obligatoryjne wykluczenie choroby Wilsona u chorych z dystonią znajduje uzasadnienie w postępowaniu terapeutycznym (z zastosowaniem m.in. związków chelatujących miedź), które w przeciwieństwie do czysto objawowego działania TB ma dodatkowo istotny wpływ na patomechanizm choroby i zapobiega rozwojowi objawów. Dlatego to rozpoznanie zawsze trzeba brać pod uwagę mimo rzadkości występowania schorzenia. Do grupy chorób wrodzonych, w których istotnym objawem jest dystonia, należą również: neurodegeneracja z gromadzeniem żelaza (dawniej choroba Hallervordena-Spatza), zespół Lubag czy zespół Retta.

Tabela 4. Pseudodystonie i sposoby ich leczenia

Pseudodystonie to choroby, w których nieprawidłowe ustawienie części ciała czy skręcające ruchy przypominające dystonię nie są wynikiem dystonicznych skurczów mięśniowych. Dlatego w protokole kwalifikacyjnym do polskiego programu terapeutycznego leczenia kręczu karku TB wymagane jest obrazowanie (RTG, TK lub MR) kręgosłupa szyjnego, celem wykluczenia wad pogranicza. Rozpoznanie ich jest o tyle ważne, że leczenie pseudodystonii nie ma nic wspólnego z TB ani innymi metodami terapeutycznymi stosowanymi w dystoniach. Tabela 4 przedstawia najważniejsze przykłady pseudodystonii.

Dystonia szyjna – kręcz karku

Kręcz karku jest najczęstszą dystonią ogniskową. Częstość występowania szacuje się na 1,2-9 na 100 000 osób, choć w dostępnych badaniach epidemiologicznych rozrzut częstości występowania jest bardzo duży i wynosi od 2 do 410 na 100 000. U kobiet kręcz karku występuje 1,5-1,9 razy częściej. ³⁴ Szczyt zachorowania przypada na 4-6 dekadę życia. Dodatkowymi cechami kręczu karku są: ból (70% chorych), drżenie głowy i bardzo charakterystyczne tzw. sensory tricks, gestes antagoniste, które polegają na chwilowym ustępowaniu objawów np. pod wpływem dotyku. W przeszłości gestes antagoniste były jednym z dowodów na psychogenność choroby, obecnie wiadomo, że jest to schorzenie organiczne, będące wyrazem zmian w jądrach podkorowych na poziomie neuroprzekaźników, bez wyraźnych zmian neuropatologicznych. Objawy mogą być zmienne w ciągu dnia lub pory roku. Wysiłek, chodzenie, stres i zmęczenie zwykle je nasilają, a podczas snu zupełnie ustępują. Nieleczona dystonia szyjna jest często przyczyną absencji lub niezdolności do pracy, izolacji społecznej i depresji.

Dotychczas opublikowano wyniki 13 badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem BTX-A i 3 badania kontrolowane placebo w zastosowaniem BTX-B, w tym jedno klasy I dla Botoxu, ³⁵ trzy badania klasy I dla Dysportu, ^{36 0 38} jedno badanie klasy I dla Xeominu ³⁹ oraz trzy badania klasy I dla Neuroblocu. ^{40 0 42} Zarówno Amerykańska Akademia Neurologii (AAN), jak i Europejska Federacja Towarzystw Neurologicznych (EFNS) dały najwyższą rekomendację A dla TB w kręczu karku. ^{43 44} Dlatego wszystkim chorym z dystonią szyjną powinniśmy w pierwszej kolejności proponować leczenie preparatami TB. Niestety bardzo mała świadomość tego typu schorzenia i możliwości terapeutycznych wśród pacjentów i przede wszystkim lekarzy powoduje, że średni czas od wystąpienia pierwszych objawów do rozpoznania to 5 lat (zakres 0-61), a od rozpoznania do pierwszych iniekcji TB – 1,1 roku. ⁴⁵ Dłuższy czas do rozpoznania stwarza ryzyko rozwoju przykurczów i później gorszej odpowiedzi na leczenie.

Rycina 1. Dystonia szyjna – najczęściej spotykane wzorce kręczu karku.

Do najczęstszych wzorców ruchowych dystonii szyjnej należą: torticollis, czyli skręcenie głowy wokół pionowej osi szyi, laterocollis, czyli pochylenie głowy do boku, retrocollis, czyli odgięcie głowy do tyłu, i anterocollis, czyli zgięcie głowy do przodu (ryc. 1). W praktyce u każdego pacjenta stwierdza się połączenia powyższych wzorców. Dlatego bardzo istotne jest szczegółowe badanie pacjenta, zwłaszcza przed pierwszym podaniem TB, aby wybrać właściwe mięśnie, czyli najbardziej odpowiedzialne za zgłaszane przez pacjenta i obserwowane przez lekarza objawy. Nieprawidłowe ruchy obserwuje się podczas chodzenia, siedzenia, rozmowy z pacjentem czy wykonywania przez chorego różnych czynności (np. pisania), należy ocenić zakres ruchów dowolnych głowy oraz sprawdzić, które ruchy pacjent wykonuje z większym wysiłkiem lub wcale nie jest w stanie wykonać lub przy jakich ruchach pojawia się drżenie. Unikamy stosowania sensory tricks, które mogą zamazać prawdziwy obraz choroby. Dodatkowo badamy palpacyjnie mięśnie i oceniamy hipertrofię mięśniową. Celem zobiektywizowania oceny przed podaniem leku i kontroli efektu terapeutycznego warto użyć skal klinimetrycznych (np. Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale, TWSTRS) i wideometrii. Kontrolę wyników leczenia najlepiej przeprowadzić po około 4 tygodniach od podania leku.

W dostępnych badaniach aż 70% chorych z dystonią szyjną dobrze odpowiada na leczenie TB. Najczęstszymi przyczynami niepowodzeń są: dystonia objawowa (guz mózgu, choroba Wilsona), niewłaściwy wybór mięśnia, próba iniekcji do trudno dostępnych mięśni, długotrwała dystonia z przykurczami, niewłaściwa dawka leku i na końcu bardzo rzadka oporność pierwotna i wtórna (1-2%) na lek. Dlatego kluczem do sukcesu w leczeniu dystonii szyjnej TB jest wybór właściwych mięśni i odpowiedniej dawki leku. W celu optymalizacji leczenia, zwłaszcza na początku nauki pomocne są wstrzyknięcia pod kontrolą elektromiografii (EMG).

Dawki całkowite najczęściej stosowane w dystonii szyjnej w zależności od preparatu wynoszą 50-200 MU dla Botoxu i Xeominu, 200-1000 MU dla Dysportu i 4000-10 000 MU dla Neuroblocu. Takie dawki maksymalne (200 MU dla Botoxu i Xeominu i 1000 MU dla Dysportu) dopuszczone są w polskim programie terapeutycznym leczenia dystonii ogniskowych.

Bardzo ważne jest, aby po jednorazowym niepowodzeniu nie wykluczać chorego z terapii. Po jednej stronie szyi są 23 mięśnie, wybór tych kluczowych dla wzorca dystonii decyduje o powodzeniu terapii. Niekiedy jednak wynik leczenia jest suboptymalny, co wiąże się z ograniczonym dostępem do niektórych z nich. Wówczas najlepiej rozważyć inny schemat podania leku lub zwiększyć jego dawkę, użyć EMG w celu lepszej identyfikacji mięśni, w końcu skonsultować pacjenta z bardziej doświadczonym w podawaniu TB lekarzem.

Do działań niepożądanych leczenia dystonii szyjnej TB należą: reakcje nadwrażliwości (wysypka), infekcje i krwawienia (krwiaki) w miejscu wstrzyknięcia, suchość w ustach, dysfagia, infekcje górnych dróg oddechowych, ból szyi, ból i opadanie głowy. Jak już wspomniano w większości przypadków działania te są przemijające, a ich nasilenie niewielkie. Wieloletnie obserwacje chorych (6- i 10-letnie) potwierdzają długoterminową, stabilną poprawę aż u 2/3 pacjentów. ^{32 46} Na uwagę zasługuje również fakt, że jakość życia chorych (mierzona za pomocą skali SF-36) z kręczem karku, którzy są skutecznie leczeni TB, zrównuje się z jakością życia grupy kontrolnej. ⁴⁷ W przypadku oporności na leczenie albo skrajnego nasilenia objawów można rozważyć zabieg głębokiej stymulacji mózgu (DBS).

Kurcz powiek – blefarospazm

Rycina 2. Kurcz powiek (blefarospazm).

Kurcz powiek (ryc. 2) charakteryzuje się mimowolnym zaciskaniem powiek, które często zaczyna się uczuciem pieczenia oczu, piasku pod powiekami, nadmiernym łzawieniem, częstszym mruganiem, światłowstrętem, które powoli postępuje, prowadząc nierzadko do funkcjonalnej ślepoty. Może zacząć się jednostronnie. Częstość występowania szacuje się na 1,6-13,3 na 100 000 osób. ⁴⁸ U kobiet występuje około dwukrotnie częściej. ⁴⁹ Średni wiek zachorowania wynosi 55,7 roku. ⁵⁰ U ponad 1/3 chorych kurcz powiek ulega progresji do dystonii segmentalnej z zajęciem także mięśni dolnej części twarzy (zespół Meige’a). ⁵¹ Tylko 20% chorych ma izolowane zaciskanie powiek, a 80% pacjentów ma dodatkowe skurcze innych mięśni twarzy (w tym mięśni krtani i szyi). Ma to istotne znaczenie przy planowaniu leczenia TB.

Kurcz powiek zwykle jest samoistny i sporadyczny. Występowanie rodzinne (ok. 10%) dotyczy zwykle pacjentów, u których kurcz powiek jest składową dystonii segmentalnej lub uogólnionej. Bardzo rzadko może mieć charakter objawowy (wskazane neuroobrazowanie). Blefarospazm może wystąpić również w przebiegu przyjmowania leków (np. neuroleptyków, leków przeciwhistaminowych) lub w przebiegu chorób neurozwyrodnieniowych (np. choroba Parkinsona, postępujące porażenie nadjądrowe [PSP], choroba Huntingtona, choroba Wilsona, neuroakantocytoza).

W różnicowaniu kurczu powiek należy pamiętać o apraksji otwierania powiek, czyli niemożności natychmiastowego otwarcia powiek po ich zamknięciu, które związane jest z chwilowym zablokowaniem funkcji dźwigacza powieki. Jest to objaw typowy dla chorób neurozwyrodnieniowych (np. PSP), choć szacuje się, że może też występować aż u 1/3 chorych z blefarospazmem. ⁵² Innymi chorobami, które należy wziąć pod uwagę w różnicowaniu kurczu powiek, są: obustronny połowiczy kurcz twarzy, tiki, blefaroklonus (np. w stwardnieniu rozsianym) oraz miastenia, w której leczenie TB jest bezwzględnie przeciwwskazane.

Amerykańskie FDA już w 1989 roku zarejestrowało preparat Botox w kurczu powiek. Obecnie dysponujemy wieloma dowodami z badań kontrolowanych: trzema badaniami klasy I, ^{53 0 55} czterema badaniami klasy II ^{56 0 59} oraz jednym badaniem klasy III, ⁶⁰ w sumie obejmującymi 866 pacjentów. Dlatego EFNS przyznała TB w kurczu powiek najwyższą rekomendację A. ⁴⁵

Około 90% pacjentów odczuwa poprawę po leczeniu TB. ⁶¹ Znajomość anatomii mięśni twarzy jest kluczowa w leczeniu TB chorych z blefarospazmem. Mięsień okrężny oka jest podstawowym mięśniem powodującym kurcz powiek, zarówno jego część dystalna, jak i proksymalna (przedtarczkowa). Ta ostatnia jako cel iniekcji jest bardziej bolesna dla pacjenta, ale skuteczniejsza (dłuższy i lepszy efekt przy mniejszych dawkach leku) i powoduje mniej powikłań. ⁶² Do innych często zajętych mięśni należą: mięsień podłużny, czołowy i marszczący brwi. Dawki TB wahają się od 25-50 MU dla Botoxu i Xeominu oraz 100-200 MU dla Dysportu. Te same dawki maksymalne dopuszczone są w polskim programie terapeutycznym leczenia dystonii ogniskowych. W przypadku niewystarczającej odpowiedzi na TB warto rozważyć większe dawki leku (np. 100 MU Botoxu czy Xeominu na jedną sesję), zanim skierujemy chorego np. do leczenia operacyjnego. Najczęstsze powikłanie leczenia to opadanie powiek (4-18%), którego występowanie możemy ograniczyć przez unikanie podawania leku w środkowej części powieki górnej. Częstość pozostałych działań niepożądanych mieści się w granicach 2% i są to: podwójne widzenie, zamazane widzenie, suchość spojówek, epiphora (wywinięcie dolnej powieki), osłabienie mięśni dolnej części twarzy. Leczenie blefarospazmu TB istotnie poprawia jakość życia chorych, ⁶⁴ a w długoterminowej obserwacji (18 lat, do 41 podań leku) jej skuteczność jest stabilna. ⁶⁵

Dystonia twarzowa (dystonia ustno-żuchwowa, zespół Meige’a)

Dystonia ustno-żuchwowa (oromandibular dystonia, OMD) jest odmianą dystonii ogniskowej zajmującą mięśnie dolnej połowy twarzy: ust, języka, gardła i mięśnie żwacze. Jak już wspomniano, nierzadko współwystępuje z kurczem powiek, tworząc dystonię segmentalną nazywaną zespołem Meige’a. ⁶⁶ Dystonia ustno-żuchwowa częściej dotyczy kobiet, szczyt zachorowania występuje między 50-60 rokiem życia, a jej częstość występowania szacowana jest na ok. 7 na 100 000. ⁴⁹ Może wywoływać szczękościsk, zgrzytanie zębami (bruksizm), przygryzanie języka i wewnętrznych części policzków, utrudniać żucie pokarmów, mowę, oddychanie. Może wywoływać ból spowodowany wtórnymi zmianami w stawie skroniowo-żuchwowym.

Dystonia ustno-żuchwowa najczęściej jest schorzeniem idiopatycznym, w drugiej kolejności jest postacią późnej dyskinezy związanej z przyjmowaniem neuroleptyków (także metoklopramidu czy tietylperazyny), dużo rzadziej może wystąpić w przebiegu zmian ogniskowych mózgowia lub chorób neurodegeneracyjnych, takich jak neuroakantocytoza, zespół Lesch-Nyhana czy w zespole poanoksycznym. ⁶⁷

Dostępne są tylko dwa badania klasy II oceniające skuteczność TB w OMD. Pierwsze potwierdziło skuteczność Botoxu u 10 chorych z OMD, ⁶⁸ drugie potwierdziło skuteczność Dysportu u 12 pacjentów z OMD pod postacią zaciskania żuchwy (poziom dowodów C). ⁶⁹ Różnorodność zajętych dystonią mięśni, a przez to schematów podania leku stanowi naturalną przeszkodę w zaplanowaniu wiarygodnego zaślepionego badania. Dlatego dostępnych jest aż 7 badań otwartych z udziałem łącznie ok. 200 pacjentów, potwierdzających skuteczność Botoxu, Dysportu i Myoblocu.

Schemat podania leku zależy od obserwowanej u pacjenta postaci dystonii ustno-żuchwowej. Jeżeli dominuje zaciskanie szczęki i żuchwy (jaw-closing dystonia) mięśniami ostrzykiwanymi powinny być żwacze. Innymi mięśniami odpowiedzialnymi za zaciskanie szczęki są: skrzydłowy przyśrodkowy i skroniowy. W mimowolnym otwieraniu ust (jaw-opening dystonia) dominujący jest mięsień skrzydłowy boczny, drugim jest miesień dwubrzuścowy. Kluczowa jest tutaj znajomość anatomii i cenną pomocą przy podaniu leku do mięśni małych lub położonych głębiej jest kontrola EMG. Dawki leku wahają się od 10 MU Botoxu i 30 MU Dysportu do 50 MU Botoxu i 200 MU Dysportu. Procedura leczenia OMD jest w Polsce objęta programem lekowym.

Dystonie ogniskowe kończyny górnej

Dystonie ogniskowe kończyny górnej najczęściej są idiopatyczne i związane z wykonywaniem czynności daną kończyną. Dlatego zwykle występują u pacjentów wykonujących wielokrotne, stereotypowe czynności, często wymagające dużej precyzji i koordynacji. Takie dystonie nazywamy dystoniami zależnymi od czynności (task specific dystonia). Najczęstszą postacią tego typu dystonii jest kurcz pisarski (1,4 na 100 000) i dotyczy zwykle osób, które w swojej pracy bardzo dużo piszą, tj. studentów, nauczycieli, urzędników. Do innych przykładów tego typu dystonii należą: dystonie muzyków, sportowców, typistów, chirurgów, zegarmistrzów lub, coraz częściej, pracujących przy klawiaturze komputera. Idiopatyczne dystonie ogniskowe kończyn najczęściej dotyczą chorych po 26 r.ż. U osób młodszych należy rozważyć dystonię uwarunkowaną genetycznie (DYT1), dystonię odpowiadającą na lewodopę (DRD), młodzieńczą postać choroby Parkinsona lub choroby Huntingtona. Zawsze u chorych poniżej 50 r.ż. należy wykluczyć chorobę Wilsona. W przebiegu zmian ogniskowych OUN najczęściej mamy do czynienia z hemidystonią.

Dotychczasowe dowody dotyczące stosowania TB w dystonii ogniskowej kończyny górnej (przede wszystkim w kurczu pisarskim) obejmują jedno badanie klasy I, ⁷⁰ jedno badanie klasy II ⁷¹ dla Dysportu i trzy badania klasy II ^{72 0 74} dla Botoxu z udziałem łącznie 116 pacjentów (poziom dowodów B). Niestety mimo dowodów skuteczności w Polsce leczenie TB w tym wskazaniu nie jest refundowane przez Narodowy Fundusz Zdrowia (NFZ).

Dystonia krtaniowa

Dystonia krtaniowa jest rzadko rozpoznawaną postacią dystonii ogniskowej, ponieważ chorzy najczęściej zgłaszają się lub kierowani są do foniatry, a neurolog objawów „przerywanego” chrapliwego głosu nie łączy z dystonicznym skurczem strun głosowych. Leczenie jest bardzo skuteczne, podanie odbywa się pod kontrolą EMG i jest to również wskazanie refundowane w ramach programu lekowego.

Połowiczy kurcz twarzy

Rycina 3. Połowiczy kurcz twarzy (hemifacial spasm).

Połowiczy kurcz twarzy (ryc. 3) (hemifacial spasm, HFS), mimo że związany z mimowolnym skurczem mięśni połowy twarzy, nie jest dystonią, a wynikiem ucisku (konfliktu) tętnicy mózgu (najczęściej przedniej dolnej móżdżku [anterior inferior cerebellar artery, AICA] lub tylnej dolnej móżdżku [posterior inferior cerebellar artery, PICA) na nerw twarzowy w miejscu jego wyjścia z pnia mózgu (root exit zone). ⁷⁵ Częstość występowania wynosi 7,4 na 100 000 dla mężczyzn i 14,5 na 100 000 dla kobiet. ⁷⁶ Szczyt zachorowania przypada na 5. i 6. dekadę życia. Bardzo rzadko (0,4%) połowiczy kurcz twarzy może być wtórny do łagodnych guzów w obrębie kąta mostowo-móżdżkowego (torbiel naskórkowa, nerwiak nerwu VIII, tłuszczak), dlatego rutynowo nie jest wymagane neuroobrazowanie przy kwalifikacji pacjenta z HFS do leczenia TB w programie terapeutycznym finansowanym przez NFZ.

Dostępne dane oparte na wynikach dwóch badań klasy II ^{60 77} dla Botoxu i jednego klasy II ⁶⁰ dla Dysportu pozwalają na rekomendację na poziomie dowodów B. Niemniej skuteczność leczenia HFS w licznych (ok. 30) badaniach otwartych z udziałem łącznie ponad 2000 chorych ⁷⁸ wynosi ponad 90%. Do najczęstszych, łagodnych i przemijających działań niepożądanych związanych z leczeniem należą: osłabienie mięśni twarzy (opadnięcie kącika ust, opadnięcie powieki), zasinienie w miejscu podania. ⁷⁹ Duża skuteczność i bezpieczeństwo powoduje, że TB w HFS, mimo możliwego leczenia neurochirurgicznego, jest leczeniem z wyboru. Jest to leczenie o wiele prostsze i bezpieczniejsze.

Mięsień okrężny oka (podobnie jak w kurczu powiek) jest głównym celem podania leku. Dodatkowym celem są mięśnie jarzmowe, rzadziej mięsień śmiechowy lub szeroki szyi (platysma). Dawki leku wahają się od 10 MU Botoxu i 50 MU Dysportu do 25 MU Botoxu i 100 MU Dysportu.

Spastyczność

Spastyczność to zaburzenie ruchowe charakteryzujące się wzmożonym napięciem mięśniowym w wyniku odhamowania odruchu na rozciąganie w przebiegu uszkodzenia ośrodkowego motoneuronu. ⁸⁰ Do najczęstszych przyczyn uszkodzenia górnego motoneuronu u dorosłych należą: udar mózgu, uraz i stwardnienie rozsiane. U dzieci najczęstszą przyczyną spastyczności jest mózgowe porażenie dziecięce (MPD). Częstość powyższych przyczyn uszkodzenia górnego motoneuronu powoduje, że spastyczność jest zjawiskiem, z którym praktykujący neurolog styka się prawie codziennie.

Rycina 4. Algorytm terapeutyczny w spastyczności.

W planowaniu postępowania terapeutycznego w spastyczności podstawową kwestią jest ustalenie przyczyny spastyczności i dokładna ocena neurologiczna (m.in. zakres i nasilenie spastyczności, obecność nieodwracalnych zmian w mięśniach i stawach). Kluczowe jest dokładne określenie celu terapii: eliminacja bólu, zmniejszenie napięcia mięśni, poprawa funkcji, ułatwienie higieny, rehabilitacji. Trzeba mieć świadomość, że TB jest tylko jedną z metod w zwykle kompleksowym leczeniu spastyczności, w którym podstawą jest leczenie usprawniające (m.in. fizjo- i fizykoterapia). Rycina 4 przedstawia algorytm terapeutyczny w spastyczności.

Toksyna botulinowa w spastyczności po raz pierwszy została użyta u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym przez Komana i wsp. w latach 90. ubiegłego stulecia. ⁸¹ Od tego czasu opublikowano wyniki 14 badań (906 pacjentów) klasy I oceniających skuteczność TB w spastyczności dorosłych i 6 badań klasy I (376 pacjentów) w spastyczności dzieci z MPD. ⁸² Aż 11 badań klasy I dotyczyło spastyczności kończyny górnej, a głównym parametrem oceniającym skuteczność terapii TB był spadek napięcia mięśniowego w trakcie wykonywania ruchów biernych mierzonego ogólnie dostępnymi skalami klinicznymi (m.in. Modified Ashworth Scale, MAS). Tylko jedno badanie klasy I oceniało przede wszystkim poprawę w zakresie ruchów czynnych w chorej kończynie za pomocą Disability Assessment Score (DAS). ⁸³ Trzy badania klasy I oceniały skuteczność TB w spastyczności kończyny dolnej przede wszystkim na podstawie redukcji napięcia mięśniowego przy wykonywaniu ruchów biernych chorą kończyną. Niestety tylko jedno wykazało nieistotną 17% poprawę szybkości chodu. ⁸⁴ W nowszym badaniu z użyciem preparatu Xeomin w dawkach do 400 MU potwierdzono dużą skuteczność w założonych celach leczenia, dodatkowo w próbie otwartej, która trwała 69 tygodni i obejmowała 5 kolejnych podań leku stwierdzono utrzymujący się dobry efekt terapii. ⁸⁵ U chorych na stwardnienie rozsiane z bardzo nasiloną spastycznością przywodzicieli leczenie TB przyniosło istotną poprawę chorym w codziennym funkcjonowaniu, utrzymywaniu higieny i zwiększyło komfort siedzenia w wózku inwalidzkim. ⁸⁶

Dostępne dane pozwalają na przyznanie TB poziomu dowodów A w leczeniu spastyczności dorosłych jako skutecznej w obniżaniu napięcia mięśniowego przy wykonywaniu ruchów biernych. ⁸² W Polsce TB zarejestrowana jest w leczeniu spastyczności kończyny górnej u dorosłych, którzy przebyli udar mózgu. Niestety, procedura ta nie jest refundowana przez NFZ w tym wskazaniu. Dawki leków zależą od nasilenia spastyczności, ale według wytycznych Europejskiej Grupy Ekspertów nie zaleca się przekraczania 1500 MU Dysportu oraz 600 MU Botoxu. ²⁶ Brak rekomendacji dla preparatu Xeomin w tym dokumencie wynika z tego, że gdy powstawał lek jeszcze nie miał rejestracji w tym wskazaniu.

U dzieci z MPD TB powinna być stosowana w przypadku stopy końsko-szpotawej, ponieważ istotnie poprawia chód w trzymiesięcznej obserwacji (poziom dowodów A). Należy rozważyć stosowanie TB w spastyczności przywodzicieli, szczególnie jako leczenie przeciwbólowe u dzieci po chirurgicznym wydłużaniu przywodzicieli, jak również w spastyczności kończyny górnej (poziom dowodów B). ⁸² Powyższe wytyczne znajdują odzwierciedlenie w refundowanym przez NFZ programie terapeutycznym leczenia spastyczności w MPD, niestety dostępnym dla pacjentów tylko do 18 r.ż. i obejmującym tylko spastyczność w zakresie kończyn dolnych. Zalecane dawki dla Dysportu to 30 MU/kg mc., a dla Botoxu 6 MU/kg mc. przy podawaniu co 3 miesiące i 12 MU/kg mc. przy podawaniu co 6 miesięcy.

Bóle głowy

W dotychczasowych badaniach (trzy klasy I i dwa klasy II) TB okazała się prawdopodobnie nieskuteczna (poziom dowodów B) w leczeniu epizodycznej migreny i bólów głowy typu napięciowego. ⁸⁷ Natomiast aktualne badanie klasy I ⁸⁸ pokazało istotne zmniejszenie liczby dni i godzin z bólem głowy u chorych z migreną przewlekłą, u których stosowano Botox, w porównaniu z placebo. W migrenie przewlekłej bóle głowy pojawiają się przynamniej przez 15 dni w miesiącu. Na podstawie tego badania Botox został zarejestrowany w tym wskazaniu w Stanach Zjednoczonych w 2010 roku, a obecnie ma także rejestrację w Polsce. Ostrzykiwano mięśnie okolicy czołowej, skroniowej, potylicznej i mięśnie czworoboczne. Skuteczna dawka leku wynosiła 150 MU. Stwarza to obiecującą alternatywę dla chorych, którzy nie tolerują lub nie odpowiadają na leki doustne.

Inne wskazania w neurologii

Toksyna botulinowa jest także zarejestrowana w leczeniu pęcherza nadreaktywnego, co stwarza ogromną szansę na uniknięcie poważnych powikłań (np. niewydolności nerek, nawracających infekcji dróg moczowych), szczególnie u chorych ze stwardnieniem rozsianym oraz po urazach kręgosłupowo-rdzeniowych czy chorych z przepuklinami oponowo-rdzeniowymi. Lek podają cystoskopowo urolodzy do ściany pęcherza moczowego. Efekty są dłuższe niż po podaniu do mięśni poprzecznie prążkowanych i sięgają nawet 9 miesięcy. Lek też może być stosowany w nadpotliwości (podanie śródskórne) i jest to także zarejestrowane wskazanie. Dobre efekty (ale nie jest to wskazanie zarejestrowane) opisuje się także po ostrzykiwaniu ślinianek u chorych z nadmiernym ślinieniem (np. z chorobą Parkinsona i innymi atypowymi postaciami parkinsonizmu, MPD).

Podsumowanie

Toksyna botulinowa w neurologii jest bardzo cennym lekiem, który dzięki medycynie opartej na dowodach naukowych w wielu wskazaniach neurologicznych, takich jak dystonia szyjna, połowiczy kurcz twarzy, czy kurcz powiek, stała się leczeniem z wyboru. Dzięki coraz szerszej wiedzy na temat mechanizmów działania samej toksyny botulinowej oraz patomechanizmów niektórych chorób liczba wskazań do stosowania TB będzie rosła. W artykule autorzy skupili się na tych najważniejszych w neurologii, w których skuteczność TB została poparta wieloośrodkowymi badaniami z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, często z udziałem reprezentatywnej liczby pacjentów. W Polsce dzięki programom terapeutycznym refundowanym przez NFZ dla pacjentów z dystonią szyjną, kurczem powiek, połowiczym kurczem twarzy, dystonią twarzy oraz dla pacjentów do 18 r.ż. ze spastycznością w przebiegu MPD leczenie TB jest całkowicie bezpłatne. Oczywiście osobną kwestią są sumy kontraktów podpisywanych przez NFZ w ramach tych programów terapeutycznych, co może stwarzać pewne ograniczenia dla chorych w dostępności do bezpłatnego leczenia. Autorzy uważają, że spastyczność u dorosłych jest pierwszym wskazaniem, które powinno zostać dopisane do listy chorób, w których TB będzie dla pacjenta bezpłatna. Niestety jako lekarze praktycy, którzy na co dzień leczą chorych toksyną botulinową, odnosimy wrażenie, że dodatkowym ograniczeniem w dostępności tego leczenia dla chorych jest wciąż stosunkowo niewielka świadomość wśród pacjentów, a przede wszystkim wśród lekarzy (rodzinnych, neurologów, okulistów, psychiatrów), że takie choroby istnieją i że można je skutecznie leczyć m.in. toksyną botulinową.