Spis treści

Wprowadzenie

Limbiczne zapalenie mózgu (limbic encephalitis, LE) jest kliniczno-patologicznym zespołem objawów, najczęściej obejmującym zaburzenia poznawcze, napady ogniskowe z zaburzeniami świadomości lub uogólnione napady padaczkowe i zaburzenia psychiczne. LE ma zróżnicowaną etiologię i może towarzyszyć chorobom układowym, być objawem zespołów paranowotworowych lub chorób zakaźnych. Jedną z najczęstszych przyczyn infekcyjnych LE jest pierwotne zakażenie lub reaktywacja wirusów z rodziny Her

pesvridae. 1 2

Etiologia

W rodzinie Herpesviridae wyróżniamy 8 typów: HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, CMV, HHV-6, HHV-7, HHV-8. Większość wirusów z tej rodziny cechuje się neurotropizmem i w określonych warunkach może prowadzić do powstania zmian zapalnych w OUN. O ile powszechna jest wiedza na temat patomechanizmu i objawów klinicznych zapalenia mózgu wywoływanego np. przez HSV-1 i HSV-2, to później odkryte wirusy, taki jak HHV-6 są znacznie mniej znane. Wirus HHV-6 po raz pierwszy został wyizolowany w 1986 roku z krwi obwodowej pacjentów z chorobą limfoproliferacyjną. 3 Wyróżnia się 2 podtypy HHV6: A i B. 4 Rezerwuarem wirusa jest człowiek – chory, ozdrowieniec lub zdrowy. Materiałem zakaźnym jest ślina. Obecność wirusa stwierdzano też w wydzielinie szyjki macicy, co wskazuje na możliwość zakażeń okołoporodowych.

Epidemiologia

Zakażenia HHV-6 są powszechne i dochodzi do nich najczęściej we wczesnym dzieciństwie (między 6 a 24 miesiącem życia) przez kontakt z rodzicami. 5 Prawie 70-90% dzieci do 2 roku życia i niemal 100% dorosłych przebyło zakażenie tym wirusem. Wyjątkiem są tu niektóre kraje (np. Maroko), w których jedynie u 20% populacji wykrywa się przeciwciała przeciwko HHV-6. 6

Patofizjologia

Jedynym znanym receptorem wirusa HHV-6 jest białko przezbłonowe CD46 powszechnie występujące w ludzkim organizmie. 7 W związku z tym wirus może atakować wiele różnych komórek, w tym komórki ośrodkowego układu nerwowego. Po zakażeniu pierwotnym wirus pozostaje w tkankach w postaci latentnej. Obecność DNA HHV-6 stwierdzano m.in. w limfocytach, komórkach śródbłonka, komórkach progenitorowych szpiku, skórze, śledzionie, płucach, sercu, nerkach, nadnerczach, przełyku, jelicie, wątrobie, przy czym HHV-6A dominował w skórze. 8

Niektóre badania wskazują, że HHV-6 może odgrywać rolę w patogenezie niektórych chorób, takich jak ostra niewydolność wątroby, zespół przewlekłego zmęczenia, nowotwory. 9 0 12

Część badaczy twierdzi, że HHV-6 bierze udział w rozwoju stwardnienia rozsianego. Udowodniono, że wirus może wnikać do oligodendrocytów i komórek prekursorowych gleju i zaburzać ich prawidłowe różnicowanie. Ponadto mRNA HHV-6 wykryto w krwi 16 ze 105 chorych z rzutowo-remisyjną postacią SM, a także stwierdzono, że liczba kopii wirusa rosła w czasie zaostrzeń choroby. 13 14 Inne badania nie potwierdzają jednak związku HHV-6 z rozwojem SM. 15 0 17

Niewiele wiadomo o mechanizmie wnikania wirusa do OUN. Uważa się, że HHV-6B przedostaje się do mózgu i wywołuje przewlekłe zakażenie bezpośrednio po zakażeniu pierwotnym. 18 19 Niektóre doniesienia sugerują, że HHV-6A może mieć zdolność do zakażania wyspecjalizowanych komórek glejowych zlokalizowanych w jamie nosowej i wnikania do OUN drogą nerwu węchowego. 18 20

Istnieje kilka patomechanizmów, na drodze których wirus może wywoływać zmiany zapalne w OUN: 18

  • mimikra molekuarna – podobieństwo antygenowe między wirusem a białkami występującymi w OUN może prowokować reakcje autoagresji przez stymulację limfocytów T,
  • wnikanie do komórek nerwowych i indukcja procesu zapalnego – HHV-6A może zakażać astrocyty i indukować ekspresję genów prozapalnych, zwłaszcza jeśli zostały wcześniej poddane działaniu cytokin prozapalnych; w związku z tym HHV-6A może też nasilać odpowiedź zapalną astrocytów u pacjentów z już trwającym zapaleniem OUN,
  • dowiedziono, że HHV-6B może indukować produkcję IFNλ-1 przez przekaźnictwo TLR-9,
  • chemotaksja leukocytów przez ekspresję wirokin – gen U83 wirusa HHV-6B koduje agonistę receptora CCR-2 znajdującego się na monocytach i makrofagach; gen U83 na HHV-6A koduje homologiczne białko mogące się wiązać z wieloma receptorami, w tym CCR-1, CCR-4, CCR-5, CCR-8 znajdującymi się na wielu leukocytach,
  • zakażenie komórek śródbłonka i rekrutacja komórek immunologicznych do OUN – wniknięcie wirusa HHV-6A do komórek śródbłonka może indukować produkcję chemokin prozapalnych, takich jak CCL-5, CCL-2, CXCL-8 i w ten sposób przyciągać leukocyty do bariery krew-mózg; HHV-6 może również stymulować ekspresję białek adhezyjnych, zwiększając przepuszczalność bariery i umożliwiając przenikanie leukocytów,
  • wykorzystanie CD46 – CD46 jest jedynym znanym receptorem zarówno HHV-6A, jak i HHV-6B; białko to pełni funkcję regulatorową, modulując odpowiedź T-komórkową, przez co HHV-6 może stymulować produkcję interleukin prozapalnych,
  • interakcja z innymi czynnikami zakaźnymi – HHV-6 może stymulować działanie odwrotnej transkryptazy endogennych retrowirusów (HERV), co może indukować proces zapalny.

Obraz kliniczny

Zakażenie pierwotne

Objawy zakażenia pierwotnego podtypem A wirusa nie są znane. Przypuszcza się, że wykazuje on wyższy niż podtyp B neurotropizm. HHV-6B najczęściej wywołuje u dzieci tzw. rumień nagły. Okres inkubacji wynosi 5-15 dni. Choroba najczęściej rozpoczyna się gorączką, a następnie na szyi i tułowiu pojawia się plamisto-grudkowa lub rumieniowa wysypka. U starszych dzieci i dorosłych zakażenie pierwotne może przebiegać jako zespół mononukleozopodobny z limfadenopatią lub zapaleniem wątroby. Opisywano również zajęcie przez wirusa OUN z napadami drgawkowymi, a także z ataksją. Najcięższe przypadki zapalenia mózgu związanego z rumieniem nagłym mogą kończyć się zgonem. 9 21 22

Po przebyciu zakażenia pierwotnego wirus pozostaje w fazie latencji, najczęściej w śliniankach, monocytach lub komórkach progenitorowych szpiku. W tym okresie zakażenie u osób bez zaburzeń odporności jest najczęściej bezobjawowe.

Reaktywacja – zapalenie mózgu

W stanach obniżonej odporności dochodzi do reaktywacji zakażenia. Do reaktywacji zakażenia HHV-6 dochodzi u 30-70% biorców przeszczepów allogenicznych szpiku, zwykle w ciągu 2-4 tygodni po zabiegu. 23 0 26 U osób z upośledzoną odpornością wirus może wywoływać groźne dla życia objawy – m.in. zapalenie mózgu, supresję szpiku, zapalenie płuc.

Zapalenie mózgu w przebiegu HHV-6 rozwija się najczęściej 2-6 tygodni po przeszczepieniu szpiku. Zwykle pierwszym objawem jest splątanie, a następnie w ciągu kilku dni pojawiają się zaburzenia pamięci, zarówno dotyczące wydarzeń z przeszłości, jak i trudności w zapamiętywaniu nowych zdarzeń. Napady drgawkowe (częściowe i uogólnione) występują u 40-70% chorych. Objawom neurologicznym często nie towarzyszy wzrost temperatury ciała. 27 28

W piśmiennictwie istnieją doniesienia o możliwości występowania zapaleń mózgu o etiologii HHV-6 u osób bez zaburzeń odporności, głównie dzieci i młodzieży. Badanie McCulers i wsp. wykazało obecność DNA HHV-6B w płynie mózgowo-rdzeniowym u 9 ze 138 przebadanych osób z zapaleniem mózgu o niewyjaśnionej etiologii (5 z 9 osób miało mniej niż 18 lat). 29 Podobnie Isaacson i wsp. wykazali obecność DNA HHV-6 w płynie mózgowo-rdzeniowym 4 osób z rozpoznanym zapaleniem mózgu. 30

Sawada i wsp. opisali przypadek nawracającego zapalenia mózgu o etiologii HHV-6 u 73-letniej kobiety bez wyraźnych zaburzeń odporności. Głównymi objawami klinicznymi u tej chorej były zaburzenia świadomości i napady drgawkowe. Badania serologiczne w kierunku HHV-6 wykazały 4-krotny wzrost miana przeciwciał w klasie IgG między nawrotami (z 1:80 do 1:320). 31

Diagnostyka

Hodowla wirusa z krwi jest uważana za złoty standard diagnostyki zakażenia HHV-6. Proces ten wymaga jednak długiego czasu i specjalistycznych laboratoriów.

Najczęściej w diagnostyce wykorzystuje się metodę PCR. Materiał genetyczny wirusa można wykryć w płynie mózgowo-rdzeniowym u większości chorych z objawami zapalenia mózgu. 32 33 Obecność DNA HHV-6 w surowicy koreluje z wiremią i serokonwersją, nie pozwala jednak potwierdzić zapalenia mózgu.

Badania serologiczne są mniej przydatne w rozpoznawaniu zakażenia HHV-6. Metody te nie różnicują podtypu wirusa. Możliwe są również reakcje krzyżowe z HHV-7. Ponadto uwzględnić należy fakt, że większość populacji posiada przeciwciała przeciwko HHV-6. Dlatego dopiero czterokrotny wzrost miana jest uważany za diagnostyczny.

Płyn mózgowo-rdzeniowy chorych na zapalenie mózgu w przebiegu zakażenia HHV-6 cechuje się prawidłową lub nieznacznie podwyższoną pleocytozą (1-41 komórek) i stężeniem białka 19-189 mg/dl. 27 Często opisywanym objawem w przebiegu zapalenia mózgu o etiologii HHV-6 jest hiponatremia w przebiegu SIADH. 27

W diagnostyce obrazowej zaleca się wykorzystanie raczej MR niż TK. Tomografia komputerowa najczęściej nie wykazuje zmian patologicznych we wczesnym okresie choroby, natomiast w MR obserwuje się hiperintensywne zmiany w układzie limbicznym w obrębie płatów skroniowych przyśrodkowych, zwłaszcza ciał migdałowatych i hipokampa. 27 34 W EEG obserwuje się zmiany ogniskowe w okolicach skroniowych i czołowo-skroniowych. 25 27 28

Leczenie

Brakuje wytycznych dotyczących optymalnej terapii chorych z zapaleniem mózgu w przebiegu zakażenia HHV-6. Dowiedziono, że foskarnet, gancyklowir i cydofowir in vitro są skuteczne w zwalczaniu wirusa. Opisywano również związek między terapią foskarnetem i gancyklowirem a zmniejszeniem stężenia DNA wirusa w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym chorych na zapalenie mózgu o etiologii HHV-6. 35 Dlatego w leczeniu zalecane jest stosowanie foskarnetu i gancyklowiru. Cydofowir jest zalecany jako lek drugiego rzutu ze względu na silną neurotoksyczność. 35 36

Podsumowanie

Brakuje dotychczas pełnych danych odnośnie epidemiologii i obrazu klinicznego zakażeń HHV-6. Zakażenie tym wirusem powinno być brane pod uwagę jako przyczyna zapaleń mózgu przede wszystkim u osób z upośledzoną odpornością, np. po przeszczepieniu szpiku czy u chorych na AIDS, ale również u osób z prawidłową odpornością. Objawy mogą przypominać opryszczkowe zapalenie mózgu. Ważne jest różnicowanie tych chorób u pacjentów z grupy ryzyka, ponieważ acyklowir stosowany w opryszczkowym zapaleniu mózgu nie jest skuteczny w zakażeniu HHV-6.

Piśmiennictwo
  1. 1. Gołab-Janowska M, Nowacki P. Limbic encephalitis: a review of the literature Ann Acad Med Stetin 2011; 57 (3): 5-11.
  2. 2. Schott JM. Limbic encephalitis: a clinician’s guide. Pract Neurol 2006; 6: (3): 143-153.
  3. 3. Salahuddin SZ, Ablashi DV, Markham PD, et al. Isolation of a new virus, HBLV, in patients with lymphoproliferative disorders. Science 1986; 234 (4776): 596.
  4. 4. Campadelli-Fiume G, Mirandola P, Menotti L. Human herpesvirus 6: An emerging pathogen. Emerg Infect Dis 1999; 5(3): 353-366.
  5. 5. Ward KN. The natural history and laboratory diagnosis of human herpesviruses-6 and -7 infections in the immunocompetent. J Clin Virol 2005; 32 (3): 183-193.
  6. 6. Ranger S, Patillaud S, Denis F, et al. Seroepidemiology of human herpesvirus-6 in pregnant women from different parts of the world. J Med Virol 1991; 34 (3): 194.
  7. 7. Santoro F, Kennedy PE, Locatelli G, et al. CD46 is a cellular receptor for human herpesvirus 6. Cell 1999; 99 (7): 817-827.
  8. 8. Di Luca D, Mirandola P, Ravaioli T, et al. Distribution of HHV-6 variants in human tissues. Infect Agents Dis 1996; 5: 203-214.
  9. 9. Härmä M, Höckerstedt K, Lautenschlager I. Human herpesvirus-6 and acute liver failure.Transplantation. 2003; 76 (3): 536.
  10. 10. Yadav M, Chandrashekran A, Vasudevan DM, Ablashi DV. Frequent detection of human herpesvirus 6 in oral carcinoma. J Natl Cancer Inst 1994; 86 (23): 1792.
  11. 11. Chi J, Gu B, Zhang C, et al. Human herpesvirus 6 latent infection in patients with glioma. J Infect Dis 2012; 206 (9): 1394-1398.
  12. 12. Ablashi DV, Eastman HB, Owen CB, et al. Frequent HHV-6 reactivation in multiple sclerosis (MS) and chronic fatigue syndrome (CFS) patients. J Clin Virol 2000; 16 (3): 179.
  13. 13. Challoner PB, Smith KT, Parker JD, et al. Plaque-associated expression of human herpesvirus 6 in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 1995; 92 (16): 7440.
  14. 14. Alvarez-Lafuente R, de las Heras V, García-Montojo M, et al. Human herpesvirus-6 and multiple sclerosis: relapsing-remitting versus secondary progressive. Mult Scler 2007; 13 (5): 578.
  15. 15. Tuke PW, Hawke S, Griffiths PD, Clark DA. Distribution and quantification of human herpesvirus 6 in multiple sclerosis and control brains. Mult Scler 2004; 10 (4): 355.
  16. 16. Rotola A, Cassai E, Tola MR, et al. Human herpesvirus 6 is latent in peripheral blood of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67 (4): 529.
  17. 17. Hay KA, Tenser RB. Leukotropic herpesviruses in multiple sclerosis. Mult Scler 2000; 6 (2): 66.
  18. 18. Reynaud JM, Horvat B. Human Herpesvirus 6 and Neuroinflammation. ISRN Virology, 2013. doi:10.5402/2013/834890
  19. 19. Caserta MT, Hall CB, Schnabel K, et al. Neuroinvasion and persistence of human herpesvirus 6 in children. J Infect Dis 1994; 170 (6): 1586-1589.
  20. 20. Harberts E, Yao K, Wohler JE, et al. Human herpesvirus-6 entry into the central nervous system through the olfactory pathway. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108 (33): 13734-13739.
  21. 21. Yoshikawa T, Ohashi M, Miyake F, et al. Exanthem subitum-associated encephalitis: nationwide survey in Japan. Pediatr Neurol 2009; 41 (5): 353-358.
  22. 22. Matsumoto H, Hatanaka D, Ogura Y, et al. Severe human herpesvirus 6-associated encephalopathy in three children: analysis of cytokine profiles and the carnitine palmitoyltransferase 2 gene. Pediatr Infect Dis J 2011; (11): 999-1001.
  23. 23. Ljungman P, Wang FZ, Clark DA, et al. High levels of human herpesvirus 6 DNA in peripheral blood leucocytes are correlated to platelet engraftment and disease in allogeneic stem cell transplant patients. J Haematol 2000; 111 (3): 774.
  24. 24. Ogata M, Satou T, Kadota J, et al. Human herpesvirus 6 (HHV-6) reactivation and HHV-6 encephalitis after allogeneic hematopoietic cell transplantation: a multicenter, prospective study. Clin Infect Dis 2013; 57 (5): 671-681.
  25. 25. Gewurz BE, Marty FM, Baden LR, Katz JT. Human herpesvirus 6 encephalitis. Curr Infect Dis Rep 2008; 10 (4): 292-299.
  26. 26. Dzieciątkowski T, Przybylski M, Kawecki D, et al. Częstość wykrywania DNA ludzkiego herpeswirusa typu 6 u pacjentów Samodzielnego Publicznego Centralnego Szpitala Klinicznego w Warszawie w latach 2003-2007. Przegl Epidemiol 2009; 63: 35-38.
  27. 27. Seeley WW, Marty FM, Holmes TM, et al. Post-transplant acute limbic encephalitis: clinical features and relationship to HHV6. Neurology 2007; 69 (2): 156.
  28. 28. Bhanushali MJ, Kranick SM, Freeman AF, et al. Human herpes 6 virus encephalitis complicating allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Neurology 2013; 80 (16): 1494-500.
  29. 29. McCullers JA, Lakeman FD, Whitley RJ: Human herpesvirus 6 is associated with focal encephalitis. Clin Infect Dis 1995, 21: 571-576.
  30. 30. Isaacson E, Glaser CA, Forghani B, et al. Evidence of human herpesvirus 6 infection in 4 immunocompetent patients with encephalitis. Clin Infect Dis 2005; 40: 890-893.
  31. 31. Sawada J, Nakatani-Enomoto S, Aizawa H, et al. An adult case of relapsing human herpesvirus-6 encephalitis. Intern Med 2007; 46: 1617-1620.
  32. 32. Kainth MK, Caserta MT. Molecular diagnostic tests for human herpesvirus 6. Pediatr Infect Dis J 2011; (7): 604-605.
  33. 33. Norton RA, Caserta MT, Hall CB, et al. Detection of human herpesvirus 6 by reverse transcription-PCR. J Clin Microbiol 1999; 37 (11): 3672.
  34. 34. Noguchi T, Mihara F, Yoshiura T, et al. MR imaging of human herpesvirus-6 encephalopathy after hematopoietic stem cell transplantation in adults. Am J Neuroradiol 2006; 27 (10): 2191.
  35. 35. Zerr DM, Gupta D, Huang ML, Carter R, Corey L. Effect of antivirals on human herpesvirus 6 replication in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2002; 34 (3): 309-317.
  36. 36. Dewhurst S. Human herpesvirus type 6 and human herpesvirus type 7 infections of the central nervous system. Herpes 2004; Suppl 2:105A-111A.

Następny artykuł:

Wstęp

dr n. med. Piotr Czupryna
dr n. med. Piotr Czupryna
prof. dr hab. n. med. Joanna Zajkowska
prof. dr hab. n. med. Joanna Zajkowska
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych