Kleszczowe i inne flawiwirusowe zapalenia mózgu – co neurolog wiedzieć powinien

wektor. Do wirusów przenoszonych przez moskity zalicza się między innymi: wirus dengi, żółtej gorączki (yellow fever virus, YFV), japońskiego zapalenia mózgu (Japanese encephalitis virus, JEV), Zachodniego Nilu (West Nile virus, WNV) i wirus USUTU (USUV). Do wirusów przenoszonych przez kleszcze należą m.in. wirus kleszczowego zapalenia mózgu (tick-borne encephalitis virus, TBEV), omskiej gorączki krwotocznej (Omsk hemorrhagic fever virus, OHFV), wirus Langat (Langat virus, LGTV), wirus Alkhurma, gorączki lasu Kyasanur (Kyasanur forest disease virus, KFDV) i wirus Powassan (Powassan virus, POWV). ^{1 2}

Kleszczowe zapalenie mózgu

Epidemiologia

Kleszczowe zapalenie mózgu (KZM) jest chorobą zakaźną występującą głównie na obszarach endemicznych. Wirus KZM jest jednym gatunkiem, w którym wyróżnia się trzy podtypy: dalekowschodni (dawniej wirus rosyjskiego wiosenno-letniego zapalenia mózgu [Russian spring and summer encephalitis]), syberyjski (wcześniej zachodnio-syberyjski) i zachodnio-europejski (poprzednio wirus środkowo-europejskiego zapalenia mózgu [central european encephalitis]). Ostatnio wykazano występowanie podtypu dalekowschodniego wirusa KZM na obszarze Estonii i Łotwy. Rocznie w Europie rejestruje się ok. 3000 przypadków KZM ^{3 4} (od września 2012 r. istnieje obowiązek zgłaszania na terenie Unii Europejskiej).W Polsce, według danych Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego Państwowego Zakładu Higieny, wzrost zachorowań obserwuje się od początku lat 90. XX wieku. W roku 2008 zarejestrowano 202 zachorowania (zapadalność: 0,56 na 100000 mieszkańców), w 2009 r. – 351 (zapadalność: 0,92), w 2010 r. – 294 (zapadalność: 0,77) i w 2011 r. – 221 (zapadalność: 0,57), a w 2012 roku – 188 zachorowań (zapadalność: 0,49). Ponad 50% zachorowań rejestruje się w północno-wschodnim regionie kraju. Podobnie jak w przypadku boreliozy, największą zapadalność rejestruje się w województwach: podlaskim (7,4/100000 w 2011 r.) i warmińsko-mazurskim (3,85/100000 w 2011 r.). ⁵

Obraz kliniczny

Okres wylęgania wirusa KZM wynosi od 4 do 28 dni (przy zakażeniu drogą pokarmową 3-4 dni). Charakterystyczny jest dwufazowy przebieg choroby obserwowany u 74-87% chorych. Pierwsza faza choroby, trwająca 4 dni (zakres 1-8 dni), charakteryzuje się nagłym początkiem, grypopodobnymi objawami z gorączką, bólami głowy oraz nudnościami i wymiotami. W badaniach laboratoryjnych w tym okresie można stwierdzić leukopenię i trombocytopenię oraz wzrost stężenia albumin w płynie mózgowo-rdzeniowym. W tym czasie w surowicy można wykazać już przeciwciała IgM przeciwko wirusowi KZM. U około 13-26% zakażonych choroba kończy się na pierwszej fazie, a u pozostałych, zwykle po 8 dniach (zakres 1-33 dni) względnie dobrego samopoczucia i braku objawów chorobowych choroba przechodzi w drugą fazę – tzw. neurologiczną. Ponownie pojawiają się: gorączka do 40°C, bóle głowy, nudności, wymioty, objawy oponowe oraz bóle mięśni i stawów. W zależności od obrazu klinicznego wyróżnia się postacie: oponową, przebiegającą najłagodniej, z objawami typowymi dla limfocytarnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (ok. 49% chorych), oponowo-mózgową przebiegającą znacznie ciężej, z cechami zapalenia mózgu, w której mogą wystąpić: ataksja, zaburzenia świadomości o różnym nasileniu oraz niekiedy porażenie nerwów czaszkowych (opis przypadku 1) i mięśni oddechowych, a także postać oponowo-mózgowo-rdzeniową – najcięższą (ok.10% chorych), przebiegającą z cechami uszkodzenia rogów przednich rdzenia kręgowego i wiotkim porażeniem kończyn, oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, mózgu i korzeni nerwowych (meningoencephaloradiculitis) przebiegające z objawami oponowymi, objawami ogniskowego uszkodzenia OUN oraz korzeni nerwowych i nerwów obwodowych (opis przypadku 2). Zajęcie rdzenia przedłużonego i pnia mózgu znacznie pogarsza rokowanie. W tej fazie choroby w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym można już wykazać obecność przeciwciał IgM i IgG przeciwko wirusowi KZM. Śmiertelność z powodu KZM wynosi do 4%, natomiast częstość powikłań neurologicznych waha się między 25 a 50%. ^{3 6 0 10}

Analiza grupy 687 chorych hospitalizowanych w Klinice Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku w latach 1993-2008 wykazała przebieg KZM pod postacią meningitis u 41% chorych, pod postacią meningoencephalitis u 51,3%, a meningoencephalomyelitis u 7,6% pacjentów. U 3% chorych stwierdzono porażenia nerwów czaszkowych, w tym nerwu III u 0,8%, IV u 0,3%, VI u 0,2%, VII u 1,4%, IX 0,6%, X u 0,6% i XI u 0,2% chorych. Natomiast do porażenia kończyn doszło u 6,4% chorych, a ataksję obserwowano u 14,1% pacjentów. W grupie tej 270 (43,8%) chorych wymagało diagnostyki psychiatrycznej – rozpoznano m.in. łagodne zaburzenia poznawcze u 31,9%, a zaburzenia nastroju u 16,3%. W przebiegu choroby zmarło 4 (0,6%) pacjentów. ⁷

Rozpoznanie

Podstawą diagnostyki KZM jest stwierdzenie swoistych przeciwciał w klasie IgM i (lub) IgG w surowicy i w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ELISA. Możliwe jest wyizolowanie wirusa KZM z surowicy i PMR, wykazanie jego genomu metodą RT-PCR (reverse-transcriptase polymerase chain reaction) w surowicy i PMR w ostrej fazie choroby. Jednak ma to małe znaczenie w rutynowej diagnostyce, ponieważ pacjenci zgłaszają się do lekarza najczęściej w drugiej fazie choroby, gdy wirusa KZM nie stwierdza się już ani w surowicy, ani w PMR. ^{2 0 4 6}

Leczenie

Leczenie KZM jest objawowe. Polega na stosowaniu leków przeciwbólowych, przeciwzapalnych, zmniejszających ciśnienie wewnątrzczaszkowe (20% mannitol). Najważniejsze jest zapobieganie zakażeniu wirusem KZM przez unikanie pogryzienia przez kleszcze (stosowanie środków odstraszających i odpowiedniego ubrania podczas wycieczek do lasu), a przede wszystkim stosowanie szczepień uodparniających. Szczepienie podstawowe trzydawkowe składa się z dwóch dawek szczepionki podawanych w odstępie miesiąca do trzech miesięcy oraz trzeciej dawki podawanej po 5-12 miesiącach od drugiej dawki (zależy od producenta). Dawki przypominające zalecane są zależnie od narażenia na zakażenie w okresie od 3 do 5 lat od ostatniego szczepienia. Istnieje również tak zwany schemat przyspieszony, pozwalający na uzyskanie trwałej odporności, a składający się w zależności od preparatu (zgodnie z zaleceniami producenta) z dawek podawanych w dniach 0, 7i 21, a następnie po roku albo w dniach 0,14i po 5-12 miesiącach a następnie po 3 latach. Stosuje się również szczepionki dla dzieci zawierające połowę stosowanej u dorosłych dawki wirusa KZM. Dostępne szczepionki przeciwko KZM zawierają inaktywowany wirus kleszczowego zapalenia mózgu, są skuteczne, bezpieczne, a ich użycie praktycznie nie jest obarczone powikłaniami. Szczepionki są wysoko immunogenne, indukują produkcję przeciwciał neutralizujących wykazujących krzyżową reakcję przeciwko różnym szczepom wirusa w Europie i Azji (łącznie z podtypem syberyjskim i dalekowschodnim). Prawidłowo zastosowany schemat szczepień pozwala na uzyskanie trwałej odporności u 98% szczepionych. Ostatnie badania wskazują, że zarówno u dzieci w wieku od 1 do 11 lat, jak i u dorosłych można zakończyć schemat szczepień inną szczepionką przeciwko kleszczowemu zapaleniu mózgu niż ta, którą użyto do szczepienia podstawowego. ^{2 0 4 6 11 12}

Gorączka Zachodniego Nilu

Wirus Zachodniego Nilu (WNV) po raz pierwszy został wyizolowany w 1937 roku u chorego z Ugandy (dystrykt Zachodniego Nilu), a w następnych latach wykazano go u moskitów, koni, ptaków i ludzi w innych regionach Afryki, w Europie, Azji, Australii (wirus Kunjin). W warunkach naturalnych WNV krąży pierwotnie między moskitami Culex a ptakami, zakaża również konie, ludzi i inne kręgowce. W 1999 roku WNV został zawleczony do Nowego Jorku i bardzo szybko rozprzestrzenił w Ameryce Północnej docierając aż do Meksyku. Nie wiadomo, jak wirus został introdukowany do Stanów Zjednoczonych (przez zakażone ptaki, moskity, ludzi lub inne zwierzęta). Badania wykazały podobieństwo wirusa amerykańskiego do wyizolowanego w 1998 r. od gęsi i bocianów w Izraelu, co sugeruje, że został on zawleczony do Ameryki Północnej z Bliskiego Wschodu. ^{13 0 17}

Badania filogenetyczne wskazują na istnienie przynajmniej 2 głównych genetycznych linii WNV. Linia 1 składa się ze szczepów wyizolowanych w Europie, Afryce i Ameryce Północnej oraz w Australii (wirus Kunjin) i Indiach. Natomiast linia 2 zawiera szczepy wyizolowane jedynie w Afryce (w tym prototypowy szczep B956 z Ugandy) i na Madagaskarze. Jedynie wirusy linii 1 powodują zapalenia mózgu u ludzi, natomiast szczepy linii 2 są przyczyną łagodnej samoograniczającej się choroby. ^{18 19}

Przebieg choroby

Po pokłuciu przez komara WNV ulega replikacji w komórkach dendrytycznych skóry (komórki Langerhansa), w których jest przenoszony do węzłów chłonnych, gdzie również ulega replikacji, dociera do krwiobiegu (wiremia pierwotna i wtórna), a następnie do narządów obwodowych (m.in. śledziony i nerek). Pod koniec pierwszego tygodnia od zakażenia wirusa nie stwierdza już w surowicy i narządach obwodowych. Przypuszcza się, że do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) wnika drogą krwi albo przez zakażone komórki śródbłonka naczyń włosowatych mózgu lub przez splot węchowy i wsteczny aksonalny transport z zakażonych neuronów obwodowych, jak również w zakażonych limfocytach (koń trojański). Wykazano na modelu zwierzęcym, że po 2-3 tygodniach od zakażenia wirus nie znajduje się w żadnych tkankach obwodowych. ^{20 0 23}

Okres wylęgania gorączki Zachodniego Nilu wynosi od 2 do 15 dni. Około 80% zakażeń przebiega bezobjawowo, natomiast u 20% przebiega z gorączką, a tylko u ok. 1% zakażonych występują objawy neurologiczne. Stwierdzono, że jedynie duża wiremia WNV we krwi prowadzi do uszkodzenia bariery krew-mózg i inwazji wirusa do OUN, natomiast obecność wirusa we krwi i duże miano przeciwciał przeciwko WNV nie predysponują do wystąpienia objawów neurologicznych.

Objawy zakażenia to najczęściej trwająca do 7 dni łagodna choroba gorączkowa przebiegająca z dreszczami, bólami głowy, mięśni, nudnościami, wymiotami oraz grudkową wysypką na tułowiu lub kończynach górnych. U rekonwalescentów mogą utrzymywać się uczucie znużenia i zniechęcenia.

U około 5% chorych z objawową chorobą gorączkową występują objawy neurologiczne: zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu, poliradiculitis lub poliomyelitis like syndrom, charakteryzujący się nagłym początkiem, wystąpieniem asymetrycznych porażeń wiotkich, zniesieniem odruchów ścięgnistych, bez towarzyszącego bólu. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i zapalenie mózgu charakteryzują się bólami głowy o nagłym początku, światłowstrętem, bólami karku i grzbietu, gorączką i zaburzeniami świadomości. Mogą wystąpić również drżenia, mioklonie, zaburzenia równowagi czy objawy parkinsonizmu. Śmiertelność u chorych z objawami neurologicznymi wynosi 5-14%.

Choroba wymaga różnicowania z udarem mózgu, zespołem Guillaina-Barrègo, miopatią, bakteryjnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.

Powikłania po przechorowaniu, takie jak: osłabienie, uczucie znużenia, drżenia, bóle mięśni i stawów, bóle głowy, zaburzenia sfery psychicznej, w tym objawy depresyjne, zaburzenia pamięci i koncentracji mogą utrzymywać się ponad rok od przechorowania. ^{20 0 23}

Badania przeprowadzone wśród ludzi i na modelach zwierzęcych sugerują możliwość przetrwania wirusa w organizmie po przechorowaniu. RNA WNV wykazano w moczu 20% rekonwalescentów w okresie od 1,6 do 6,7 roku po zakażeniu, co może sugerować przetrwałe zakażenie nerek. U 3% dawców krwi, po 40 do 104 dniach od przebycia subklinicznego zakażenie WNV lub łagodnej choroby gorączkowej stwierdzano we krwi RNA WNV. Przeciwciała IgM przeciwko WNV we krwi u rekonwalescentów po zapaleniu mózgu wykrywano przez 16 miesięcy, a w PMR przez 5-6 miesięcy, co sugeruje przetrwanie u tych chorych wirusa albo jego antygenów. ^{21 0 23}

Rozpoznanie

W diagnostyce gorączki Zachodniego Nilu należy uwzględniać dane epidemiologiczne: przebywanie na obszarach endemicznego występowania WNV, pokłucie przez komary (ewentualnie ślady na skórze po pokłuciu), porę roku (miesiące letnie). Najważniejsze odchylenia w badaniach laboratoryjnych to: niedokrwistość, limfopenia, trombocytopenia, a w PMR wzrost stężenia białka i cytozy z obecnością reaktywnych limfocytów i monocytów oraz powyżej 40% komórek wielojądrzastych. ^{20 0 23}

Wykazanie we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym przeciwciał przeciwko WNV metodą ELISA potwierdza zakażenie. Przeciwciała w klasie IgM można stwierdzić po 8-21 dniach od wystąpienia objawów zakażenia. Ze względu na możliwe krzyżowe reakcje np. z wirusem KZM konieczne jest wykonanie testu PRNT (plaque reduction and neutralization test), polegającego na zahamowaniu hodowli wirusa przez surowicę zawierającą przeciwciała neutralizujące (niedostępny w Polsce). Obecność WNV we krwi i PMR można wykazać metodami biologii molekularnej – np. metodą PCR z odwrotną transkryptazą (quantitative reverse transcription polymerase chain reaction, Q-RT-PCR), umożliwiającą określenie liczby kopii wirusa. ^{20 0 23}

W MR mózgowia stwierdza się zmiany w obrębie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu m.in. w okolicy rogów komór, we wzgórzu, pniu mózgu i rdzeniu przedłużonym.

Leczenie

Leczenie polega na stosowaniu leków przeciwbólowych, przeciwgorączkowych, obniżających ciśnienie wewnątrzczaszkowe. Leczenie przyczynowe jest nieznane. Szczepionka przeciwko WNV dla ludzi znajduje się w fazie badań. W Stanach Zjednoczonych stosowana jest szczepionka dla koni, co wskazuje na możliwość stworzenia takiej szczepionki dla ludzi. ^{20 0 23}

Japońskie zapalenie mózgu

Wirus japońskiego zapalenia mózgu (Japanese encephalitis virus, JEV), obejmujący 5 linii wirusa mających znaczenie epidemiologiczne, w warunkach naturalnych krąży między moskitami z rodzaju Culexa ptakami wodnymi (naturalny gospodarz to czapla biała i czarna). Jest on antygenowo spokrewniony z wirusem zapalenia mózgu St. Louis, wirusem Kunjin i wirusem USUTU. Może powodować zakażenia różnych zwierząt, m.in. koni, psów, bydła, kaczek, kurcząt, bydła, nietoperzy, węży i żab. U świń rozwija się duża wiremia, co umożliwia zakażenie wektora Culex tritaeniorhynchus oraz rozwój epizootii i epidemii. Natomiast wiremia u ludzi i koni nie jest duża, jest to tzw. ślepa uliczka w rozwoju wirusa. ^{1 2 24 0 26}

Epidemiologia

Najważniejszym wektorem występującym m.in. na polach ryżowych w Azji południowo-wschodniej jest Culex tritaeniorhynchus atakujący ptaki wodne i większe ssaki (świnie, konie, ludzi). Uważa się, że ten moskit ulega zakażeniu nie tylko podczas picia krwi, ale również transowarialne. Natomiast moskity Culex pipens, Culex vishnuii Culex bitaeniorhynchus mają lokalne znaczenie w przenoszeniu JEV. ^{1 2 24 0 26}

Prototypowy szczep Nakayama wirusa JEV po raz pierwszy wyizolowano w 1935 roku w Japonii. Obecnie wirus JEV występuje endemicznie w Japonii, Chinach, Wietnamie, Indiach, Tajlandii, Indonezji, Filipinach i Korei Południowej. W ostatniej dekadzie obserwuje się ekspansję tego wirusa na nowe tereny. Stwierdzono go m.in. w Nepalu w dolinie Katmandu, na Nowej Gwinei i w Północnej Australii. Uważa się, że związane jest to ze wzrostem populacji ludzkiej, powiększaniem się obszarów uprawy ryżu i zwiększaniem się hodowli świń. Introdukcja JEV na nowe obszary następuje przez zakażone świnie i ptaki. Uważa się, że istnieje potencjalne ryzyko introdukcji tego wirusa na tereny zachodniego wybrzeża Stanów Zjednoczonych, Azji Środkowej i Europy. ^{1 2 24 0 26}

Rocznie rejestruje się od 30 000 do 50 000 zachorowań wśród ludzi, ze śmiertelnością wynoszącą od 0,3 do 60% (zależną od wieku i populacji). Powikłania neurologiczne występują u ok. 50% ozdrowieńców. Na terenach endemicznych zakażeniom ulegają głównie dzieci, ale także dorośli nieposiadający swoistej odporności. ^{1 2 24 0 26}

Przebieg choroby

Po pokłuciu przez zakażonego moskita JEV ulega replikacji w naskórku i węzłach chłonnych, a następnie, po osiągnięciu dużej wiremii, rozprzestrzenia się drogą krwionośną do OUN. Szybkie wytwarzanie przeciwciał IgM w surowicy i PMR powoduje hamowanie replikacji wirusa. Nie wiadomo, jak JEV przenika przez barierę krew-mózg, przypuszcza się, że prawdopodobnie przez opuszkę węchową albo przez splot naczyniówkowy. Badania wskazują, że JEV uszkadza zwoje podstawy mózgu, wzgórza i śródmózgowia. ^{2 24 0 26}

Okres wylęgania choroby u ludzi wynosi od 5 do 15 dni. Większość zakażeń przebiega bezobjawowo, natomiast pozostałe objawiają się jako nieokreślona choroba gorączkowa z towarzyszącymi bólami głowy, kaszlem, nudnościami, wymiotami lub biegunką, jako aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu i ostre porażenia wiotkie. Mogą wystąpić objawy zespołu parkinsonowskiego (z drżeniami i sztywnością o charakterze koła zębatego), zaburzenia oddechowe pochodzenia opuszkowego, drgawki (przede wszystkim u dzieci, rzadziej u dorosłych), a u ok. 30% chorych stwierdza się uszkodzenie neuronu ruchowego, móżdżku, porażenia nerwów czaszkowych oraz zaburzenia poznawcze i zaburzenia mowy. ^{1 2 24 0 26}

Rozpoznanie

Diagnostyka polega na wykazaniu metodą ELISA przeciwciał w klasie IgM w surowicy i PMR. Stwierdzenie przeciwciał w klasie IgM w surowicy świadczy o zakażeniu JEV, natomiast potwierdzenie ich obecności w PMR o zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych lub zapaleniu mózgu. Przeciwciała IgM w PMR są wykrywalne w 7-8 dniu choroby. Jednak u 30% pacjentów jeszcze w pierwszych dniach od wystąpienia objawów choroby mogą nie być obecne. Ze względu na krzyżowe reakcje z innymi flawiwirusami konieczne jest wykonanie badania również metodą PRNT. Izolacja wirusa z płynu mózgowo-rdzeniowego metodami biologii molekularnej najczęściej jest niemożliwa ze względu na małą wiremię i obecność przeciwciał neutralizujących. ^{1 2 24 0 26}

leczenie

Leczenie polega na stosowaniu leków przeciwbólowych i przeciwzapalnych. Nie ma leku przeciwwirusowego aktywnego w JEV. Najważniejsze są więc zapobiegawcze szczepienia. Dostępna jest inaktywowana szczepionka stosowana w celu wytworzenia czynnej odporności u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt od 2 miesiąca życia narażonych na ryzyko zakażenia JEV. Stosowanie szczepionki należy rozważać u osób narażonych na zakażenie podczas podróży lub pracy na terenach występowania wirusa. Szczepienie podstawowe jest dwudawkowe, dawkę drugą podajemy po 28 dniach od pierwszej. Dawkę trzecią u dorosłych należy podać po 12-24 miesiącach od szczepienia podstawowego. Szczepienie należy zakończyć co najmniej tydzień przed narażeniem na kontakt z JEV (charakterystyka produktu 2013).

Podsumowanie

W ostatnich latach na świecie pojawiły się nowe choroby zakaźne oraz rozprzestrzeniły się na nowe obszary znane już czynniki chorobotwórcze. Większość to wirusy odzwierzęce (transmisja od zwierząt do ludzi i vice versa). Ludzie dla tych wirusów stanowią najczęściej ślepą uliczkę. Najważniejsze znaczenie mają wirusy odzwierzęce, które w tkankach stawonogów (komary, kleszcze) ulegają replikacji i osiągają duże stężenie w gruczołach ślinowych. Przykładem rozprzestrzeniania się wirusów na nowe obszary jest introdukcja WNV do Ameryki Północnej i introdukcja, powodującego zachorowania ptaków i ludzi, tzw. tropikalnego arbowirusa, wirusa USUTU do Europy. Przypuszcza się, że do końca wieku wirus ten będzie endemicznie występował w Europie Środkowej. ^{2 13 0 17 26 27}