Padaczka i ciąża

negatywny wpływ leku przeciwpadaczkowego (LPP) dla dziecka i niekorzystne skutki nieleczonej lub nie w pełni leczonej padaczki, nie tylko dla kobiety, ale także dla rozwijającego się w niej organizmu.

Podstawowe problemy opieki nad kobietą w ciąży

Padaczka to jedna z najczęstszych chorób przewlekłych kobiet w wieku reprodukcyjnym. Zwiększa ryzyko powikłań związanych z ciążą i porodem dla matki i dziecka. Zagrożeniem dla płodu są skutki przedłużających się napadów toniczno-klonicznych, w trakcie których może dojść do niedotlenienia, oraz teratogenny wpływ leków. Dla kobiety z padaczką ciąża to stan, w którym zmiany fizjologiczne mogą zmienić naturalny przebieg choroby i farmakokinetykę leków. Śmiertelność matek jest dziesięć razy większa u kobiet z padaczką niż zdrowych, choć większość chorych ma niepowikłany przebieg ciąży i porodu. ¹

Podstawowe problemy lekarza neurologa to dobór odpowiedniego, najmniej szkodliwego leku przeciwpadaczkowego, monitorowanie terapii dla utrzymania jej efektywności, współpraca z ginekologiem w czasie ciąży i w okresie poporodowym oraz uświadomienie kobietom, że one również odpowiadają za leczenie. Edukacja kobiet, niestety wciąż niedostateczna, powoduje, że często nie ma czasu na odpowiednie działania mogące zapewnić im lepszą terapię. Badania wskazują, że nadal ponad połowa z nich zgłasza się do lekarza neurologa dopiero w ciąży, kiedy zmiana leku na mniej szkodliwy nie jest możliwa lub zasadna.

Jednym z problemów opieki nad ciężarnymi z padaczką jest zwykle jej rozdrobnienie. Jednostki opieki medycznej rzadko zapewniają wspólną opiekę położniczo-neurologiczną. Utrudnia to komunikację pomiędzy neurologiem i ginekologiem, skutkując nie zawsze najlepszym w sensie medycznym postępowaniem. Problemem bywa także lekceważenie padaczki lub nadmierna ostrożność. Badanie retrospektywne przeprowadzone kilka lat temu w Wielkiej Brytanii ujawniło, że padaczka w ciąży nie zawsze jest lub była postrzegana jako zaburzenie wysokiego ryzyka. ² Ocena zagrożeń związanych z ciążą przy padaczce jest niezbędna do odpowiedniego świadczenia opieki zdrowotnej. Niezwykle ważna jest profilaktyka: odpowiednio wczesne planowanie ciąży z zaangażowaniem kobiety, aby ustalić najwłaściwsze, dobrane indywidualnie leczenie. W Polsce istnieją oddziały ginekologiczne wyspecjalizowane w leczeniu kobiet w ciąży wysokiego ryzyka. Zwykle nie ma tam jednak opieki neurologicznej.

Brakuje danych na temat wszystkich zagrożeń, na jakie narażona jest ciężarna z padaczką. Badania są skoncentrowane na uszkodzeniach płodu, wynikających częściowo z ekspozycji w życiu płodowym na LPP lub z nasilenia napadów padaczkowych u matki. Mniejszy nacisk kładzie się na ocenę innych wyników ciąży, takich jak poronienia, porody przedwczesne, krwawienia, konieczność cięcia cesarskiego, zahamowanie wzrostu płodu czy przyjęcia noworodków na oddział intensywnej terapii. Powikłania te mogą być częstsze u kobiet z padaczką. ³ Ostatnio przeprowadzona metaanaliza wykazała, że u takich pacjentek istotnie częściej w porównaniu z kobietami niechorującymi występowały poronienia samoistne, krwawienia okołoporodowe, nadciśnienie tętnicze, konieczność indukowania porodu, cięcie cesarskie i poród przedwczesny przed 37 tygodniem ciąży. ⁴ Częstsze były również niska masa urodzeniowa czy zahamowanie wzrostu dziecka, podczas gdy śmiertelność okołoporodowa noworodków i liczba ich przyjęć na oddział intensywnej terapii nie różniła się znacząco od populacji ogólnej. Przyjmowanie LPP przez ciężarne z padaczką wiązało się ponadto z większym ryzykiem krwawienia poporodowego, potrzebą indukowania porodu, zaburzeniem wzrostu płodu, przyjęciem noworodka na oddział intensywnej terapii.

Planowanie ciąży

Środki antykoncepcyjne

Podstawowym aspektem planowania ciąży jest odpowiednia antykoncepcja i świadome podjęcie starań o dziecko. Doustne środki antykoncepcyjne wchodzą w interakcje z LPP, powodując spadek ich skuteczności albo zmiany stężenia LPP. Wynika to bezpośrednio ze wspólnych szlaków metabolizmu LPP i glikokortykosteroidów. Hormony płciowe są metabolizowane w wątrobie poprzez układ cytochromu P450. Część LPP, takich jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, silnie indukuje metabolizm wątrobowy, przyspieszając tym samym eliminację estrogenów i gestagenów i obniżając ich poziom we krwi. Dodatkowo zwiększa stężenie białek wiążących hormony płciowe (SHBG – sex hormone-binding globulin), zmniejszając pulę wolnych hormonów. ⁵ Inne LPP, takie jak topiramat, felbamat, okskarbazepina, w mniejszym stopniu indukują enzymy wątrobowe, a tym samym mniej wpływają na poziom hormonów płciowych. Hormony płciowe są metabolizowane również poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym poprzez UDP-glukuronylotransferazę lub z siarkowym i wydzielane do żółci. Glukuronizacja jest hamowana przez kwas walproinowy, a nasilana przez fenytoinę i fenobarbital. Z drugiej strony estrogeny nasilają glukuronizację, wpływając istotnie na stężenie lamotryginy.

LPP indukujące enzymy wątrobowe powodują, że skuteczność niektórych środków antykoncepcyjnych maleje i nie wystarcza do utrzymania antykoncepcji. ⁶

Preparaty dwuskładnikowe zawierające estrogeny i gestageny nawet w wysokich dawkach nie są skuteczne u kobiet przyjmujących karbamazepinę, fenytoinę lub fenobarbital. Badania poziomu hormonów we krwi u kobiet, które zaczęły przyjmować takie LPP, wykazują spadek o 40-50% zarówno estrogenów, jak i odpowiednich gestagenów (lewonorgestrel, noretysteron). ⁷ Również okskarbazepina zmniejsza biodostępność estrogenów i gestagenów o około 45%. ⁸

U kobiet stosujących preparaty jednoskładnikowe z gestagenami zaobserwowano mniejszą ich biodostępność i większy odsetek ciąż niż w populacji bez padaczki. Preparaty hormonalne nie są rekomendowane dla osób przyjmujących LPP indukujące metabolizm estrogenów i gestagenów (karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, fenobarbital).

Lewetyracetam, lamotrygina, zonisamid nie wpływają na poziom hormonów płciowych, a tym samym na ich skuteczność. Jeśli chodzi o lamotryginę, to estrogeny w znaczący sposób obniżają jej stężenie we krwi i nasilają jej eliminację. Ma to bardzo ważne konsekwencje dla utrzymania prawidłowego leczenia. Badania zdrowych ochotników i kobiet z padaczką wykazały, że stężenie lamotryginy zmienia się podczas przyjmowania środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny. W czasie przyjmowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych jest dwa razy mniejsze (w niektórych badaniach nawet 80% mniejsze) niż w przerwach przyjmowania, niezależnie od zawartości estrogenów (nawet najmniejsza dawka estrogenów jest wystarczająco duża, aby znacząco zaburzyć poziom lamotryginy). Powoduje to często nawrót napadów albo działania niepożądane i toksyczne w okresach przerw w przyjmowaniu doustnych środków antykoncepcyjnych. ^{9, 10} Nie powinno się zatem stosować doustnej antykoncepcji w trakcie leczenia lamotryginą.

Jednoczesne przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych i kwasu walproinowego powoduje jego przyspieszoną eliminację i obniża stężenie kwasu walproinowego we krwi. ⁹ Nie znaleziono jednak wyraźnego związku pomiędzy tym a nawrotem napadów czy działań niepożądanych.

Topiramat w niewielkim stopniu zmniejsza biodostępność estrogenów i przyspiesza ich eliminację, ale nie ma to znaczenia klinicznego. Inne LPP są słabiej przebadane i wydaje się, że nie wpływają na efektywność doustnych środków antykoncepcyjnych. ⁶

Zagrożenia dla kobiety

Kobiety w okresie rozrodczym powinny być świadome, jakie jest ryzyko związane z ciążą zarówno dla nich, jak i dla dziecka. Ryzyko wynika z samej choroby oraz ze stosowania LPP. Najlepiej byłoby, aby pacjentka świadomie podjęła decyzję o ciąży i zaplanowała ją z takim wyprzedzeniem, aby można było ewentualnie skorygować leczenie (np. wymienić leki na mniej szkodliwe dla płodu) oraz rozpocząć suplementację kwasu foliowego. Należy pamiętać nie tylko o teratogennym wpływie LPP, ale również o zdrowiu kobiety i niebezpiecznych powikłaniach związanych z ciążą. O jej możliwych konsekwencjach pacjentka powinna wiedzieć.

U ciężarnych z padaczką rośnie ryzyko niespodziewanej śmierci w porównaniu z kobietami nieobciążonymi tym schorzeniem. ¹ Wiąże się ono z samą chorobą, ale być może również z rodzajem przyjmowanych LPP. Lamotrygina, której stężenie podczas ciąży bardzo się zmienia (co może doprowadzić do braku kontroli napadów), była lekiem najczęściej przyjmowanym przez kobiety, które zmarły w ciąży. ¹¹ Lamotrygina jednak jest lekiem najchętniej przepisywanym pacjentkom w okresie rozrodczym planującym ciążę, co może być przyczyną obserwowanej zależności. Dodatkowo ryzyko zgonu u wszystkich chorych na padaczkę jest 20-krotnie większe w porównaniu z populacją ogólną. Zjawisko to nosi nazwę nagłej i niespodziewanej śmierci w padaczce (SUDEP – sudden unexpected death in epilepsy). Termin ten jest używany, gdy umiera osoba z padaczką i autopsja nie jest w stanie wyjaśnić racjonalnej przyczyny zgonu. Nie wiadomo, czy leki przeciwpadaczkowe modyfikują ryzyko SUDEP. W padaczkach lekoopornych wykazano, że LPP przy dobrym efekcie działania (zmniejszenie liczby napadów) zmniejszają ryzyko SUDEP. ¹² Częstsze przyjmowanie lamotryginy (a według niektórych rejestrów również karbamazepiny) przez kobiety, które zmarły w ciąży, może być raczej związane z częstszym przepisywaniem obu tych leków ciężarnym niż mieć przyczynowy związek z SUDEP.

Płodność

W poradnictwie dla kobiet z padaczką powinny się znaleźć informacje o wpływie choroby na płodność. U chorych częstość zaburzeń miesiączkowania, hirsutyzmu i zespołu policystycznych jajników jest większa niż w populacji ogólnej, choć przyczyna nie jest znana. ¹³ Bierze się pod uwagę wpływ samych wyładowań padaczkowych na zaburzenie działania osi podwzgórze-przysadka oraz niepożądane działania LPP. U pacjentek leczonych i nieleczonych stwierdza się nieprawidłowości w wydzielaniu hormonów płciowych – częstsze pulsy hormonu luteinizującego (LH), wyższe stężenia LH i stosunek LH do FSH. Zmiany te korelują częściowo z ciężkością padaczki, m.in. z liczbą napadów padaczkowych. ¹⁴

Jednym ze stanów związanych z obniżoną płodnością jest zespół policystycznych jajników. Definiuje się go jako hiperandrogenizm z przewlekłym brakiem owulacji u kobiet bez choroby endokrynologicznej odpowiedzialnej za zaburzenia. Za patomechanizm zespołu uznaje się nadmierne wydzielanie androgenów, prowadzące do zaburzeń wydzielania hormonu folikulotropowego i luteinizującego, zaburzeń miesiączkowania i owulacji (brak dojrzewania pęcherzyków w jajniku), hirsutyzmu, trądziku. Częstym objawem zespołu jest otyłość i hiperinsulinemia. Zespół ten występuje częściej u kobiet z padaczką niż w populacji ogólnej, niezależnie od przyjmowanego LPP. ¹⁵ LPP mogą jednak znacząco zwiększać jego ryzyko. Kwas walproinowy zwiększa je dwukrotnie w stosunku do innych LPP. ¹⁶ Ponadto powoduje otyłość i podwyższenie stężenia testosteronu mogące być niezależnie przyczyną zespołu policystycznych jajników. Dodatkowo wpływa na metabolizm hormonów płciowych i lipidów. Prawdopodobnie ma on bezpośredni wpływ na powstanie zespołu. Mimo że karbamazepina zaburza poziom endogennych hormonów płciowych, nie zwiększa ryzyka zespołu policystycznych jajników; lamotrygina również. Inne LPP nie są jeszcze wystarczająco przebadane pod tym kątem. Ważnymi czynnikami ryzyka zespołu są otyłość i hiperinsulinemia. Mogą one być indukowane bądź nasilane przez niektóre LPP: obok walproinianu, przez gabapentynę, karbamazepinę i wigabatrynę, potencjalnie więc przyczyniają się do indukowania zaburzeń. ¹⁴

Dysfunkcje seksualne

Kobiety z padaczką często doświadczają różnych zaburzeń funkcji seksualnych. Opisywane są: anorgazmia i problemy z satysfakcją seksualną, lęk, bolesne stosunki seksualne i waginizm. Etiologia zaburzeń jest złożona. Wynika z samej choroby (nieprawidłowe pobudzenia w ciele migdałowatym), zaburzeń hormonalnych oraz zaburzeń powodowanych przez LPP. Dodatkowymi czynnikami są również uwarunkowania psychologiczne (np. lęk przed napadami, niska samoocena) oraz społeczne. W nowszych badaniach nie stwierdza się częstszych zaburzeń seksualnych u osób z padaczką, co może być dowodem na wpływ starszej generacji LPP na te funkcje. ¹⁷ Topiramat jest jednym z nowych LPP, który może jednak powodować dysfunkcje seksualne u kobiet i zaburzenia erekcji u mężczyzn.

Suplementacja kwasu foliowego

Udowodniono, że kwas foliowy w ciąży ma korzystny wpływ – zmniejsza częstość wad cewy nerwowej u płodów (w tym ciężkich, jak bezmózgowie). Ogólne wytyczne dla kobiet w ciąży zalecają suplementację kwasu foliowego w dawce nieprzekraczającej 1 mg na dobę. Aby suplementacja była skuteczna, powinna się rozpocząć co najmniej miesiąc (do 3 miesięcy) przed ciążą i być utrzymywana podczas pierwszych 12 tygodni ciąży. Nie wiadomo, czy kwas foliowy stosowany dłużej przynosi korzyści, choć stwierdza się większą masę urodzeniową dzieci matek przyjmujących go przez całą ciążę. ^{18, 19} Nie wpływa on również pozytywnie na rozwój psychoruchowy dzieci. ²⁰ Kobietom przyjmującym LPP zaleca się zwykle większą dawkę kwasu foliowego – 4 mg na dobę, tak jak dla matek obciążonych urodzeniem dziecka z wadą cewy nerwowej. Suplementację należy rozpocząć 3 miesiące przed ciążą i prowadzić przez 12 tygodni. Od 12 tygodnia do 4-6 tygodnia po porodzie (i przez cały okres karmienia piersią) zaleca się preparaty wielowitaminowe zawierające 0,4-1 mg kwasu foliowego. ²¹ Nie osiągnięto jednak konsensusu w tej sprawie. ²² Nie ma także badań jednoznacznie potwierdzających konieczność podwyższania dawek kwasu foliowego u chorych na padaczkę. Badania na zwierzętach pokazują, że wysokie stężenie kwasu foliowego zaburza rozwój płodu. Ponadto stosowanie kwasu foliowego w dawkach >5 mg na dobę korelowało z ryzykiem opóźnienia rozwoju psychoruchowego w 1 roku życia dzieci. ²³ Ostatnio opublikowano pracę pokazującą, że wysokie dawki kwasu foliowego w ciąży nie zmniejszały ryzyka wad płodu u kobiet przyjmujących LPP. Kwas foliowy stosowano średnio od 2 miesiąca ciąży, a nie prewencyjnie. ²⁴

Kwas foliowy przyspiesza metabolizm fenobarbitalu, fenytoiny i prymidonu – są to jednak LPP rzadko stosowane u ciężarnych. Lamotrygina potencjalnie prowadzi do niedoboru kwasu foliowego na skutek zaburzenia metabolizmu folianów w długotrwałej terapii.

Kobiety stosujące środki antykoncepcyjne mają obniżone stężenie kwasu foliowego we krwi. ²⁵ Nie wiadomo, czy w przypadku nieplanowanej ciąży przekłada się to na większe ryzyko wad wrodzonych. Wdrożenie programów czynnej suplementacji kwasu foliowego nie przełożyło się bezpośrednio na zmniejszenie częstości wad w całej populacji. Z tego powodu w wielu krajach (nie w Polsce) wprowadzono obowiązek wzbogacania niektórych produktów żywnościowych (głównie mąki, ale również przetworów zbożowych) w kwas foliowy. Ponieważ większość kobiet zgłasza się do lekarza po upływie pierwszych 4 tygodni ciąży, kluczowych dla rozwoju cewy nerwowej, powinno się zalecać preparaty wielowitaminowe z kwasem foliowym (0,4-1 mg) wszystkim kobietom w wieku rozrodczym, aby uniknąć zbyt późnego rozpoczęcia suplementacji.

Kwas foliowy może mieć korzystny wpływ na inne wyniki ciążowe, w tym na zapobieganie porodowi przedwczesnemu, ²⁶ zwiększenie masy urodzeniowej i masy łożyska. Nie potwierdzono jednoznacznie zmniejszenia częstości innych wad wrodzonych (w tym serca).

Działania teratogenne LPP

Z analiz rejestrów ciąż kobiet chorych na padaczkę wynika, że sama choroba nie zwiększa ryzyka wad wrodzonych. Wszystkie leki przeciwpadaczkowe prawdopodobnie zwiększają ryzyko wad wrodzonych, jeśli stosowane są w pierwszym trymestrze ciąży. Ryzyko zależy od rodzaju leku i jego dawki. Najlepiej przebadane pod tym kątem są leki najstarsze i nowsze obserwowane wystarczająco długo, np. lamotrygina. Analizy różnych rejestrów ciąż wykazują bardzo podobny odsetek wad wrodzonych dla danego leku. Liczba nieprawidłowości u dzieci matek leczonych np. karbamazepiną utrzymuje się na podobnym poziomie od wielu lat. Odsetek wad wrodzonych u dzieci kobiet przyjmujących karbamazepinę w monoterapii według rejestrów prowadzonych w Ameryce Północnej (NAREP – North American Antiepileptic Pregnancy Registry) wynosi 2,8%. Według rejestru EURAP dla chorych leczonych karbamazepiną w mono- i politerapii to 5,3%. Analiza rejestru norweskiego (Medical Birth Registry of Norway) ukazuje, że karbamazepina, lamotrygina, lewetyracetam, okskarbazepina, gabapentyna i pregabalina wywołują podobne ryzyko wad. ³⁰

Wady wrodzone u rodziców lub rodzeństwa, politerapia kilkoma LPP łączą się z większym ryzykiem wad wrodzonych niż prawidłowy wywiad rodzinny i monoterapia. Politerapia to również jeden z czynników ryzyka śmierci wewnątrzmacicznej. LPP w monoterapii (badano lamotryginę, karbamazepinę, kwas walproinowy, lewetyracetam, okskarbazepinę i fenobarbital) nie zwiększają takiego ryzyka. ²⁷

Dodatkowo dla indukcji wad wrodzonych istotna wydaje się również dawka leku. Analiza w ramach rejestru EURAP ujawniła, że najmniej wad wrodzonych wystąpiło u kobiet przyjmujących <300 mg na dobę lamotryginy (2,0%) i <400 mg na dobę karbamazepiny (3,4%). ²⁸ W porównaniu z monoterapią lamotryginą w dawce <300 mg dziennie ryzyko wad było znacząco większe w przypadku kwasu walproinowego i fenobarbitalu dla wszystkich badanych dawek i karbamazepiny w dawce >400 mg dziennie. ²⁸

Tabela 1. Rodzaje wad wrodzonych po LPP

Spośród wszystkich LPP największy odsetek wad wrodzonych rejestruje się u kobiet przyjmujących kwas walproinowy w politerapii lub monoterapii. Dane z metaanalizy wykazały wrodzone wady rozwojowe u 10% dzieci kobiet z padaczką, stosujących monoterapię walproinianem w ciąży. ²⁹ W populacji ogólnej ryzyko ciężkich wad rozwojowych wynosi 2-3% – walproiniany zwiększają je 5-krotnie. Ryzyko zależy od dawki – największe przy dawce >1500 mg/ 24 h i na poziomie 5-7% dla dawki <700 mg.

Rodzaje wad wrodzonych po poszczególnych LPP wymieniono w tabeli 1. Dodatkowo dzieci narażone na działanie leków przeciwpadaczkowych mają umiarkowane ryzyko ograniczenia wzrostu. ³⁰

Kwas walproinowy, obok działań teratogennych, wiąże się prawdopodobnie z obniżeniem sprawności intelektualnej dzieci narażonych na jego obecność w życiu płodowym. Wykazano, że u 30-40% z nich dochodzi do opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju, np. opóźnienia rozwoju mowy, chodzenia. Iloraz inteligencji mierzony u dzieci w wieku szkolnym (6 lat), które w życiu płodowym były narażone na walproinian, był średnio 7-10 punktów mniejszy niż dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. ³¹ Podejrzewa się, że narażenie na walproiniany w życiu płodowym zwiększa ryzyko zaburzeń autystycznych i być może objawów zespołu deficytu uwagi i nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD – attention deficit hyperactivity disorder). W Charakterystyce Produktu Leczniczego kwasu walproinowego oraz specjalnych materiałach informacyjnych dla lekarzy i pacjentów umieszczono rozszerzone ostrzeżenie o negatywnym działaniu kwasu walproinowego na rozwój dzieci.

Na większe ryzyko wad wrodzonych narażone są też dzieci matek przyjmujących topiramat. Niemowlęta eksponowane na działanie tego leku mają znaczące ryzyko małogłowia (11,4 vs 2,4%) i małą dla wieku ciążowego masę urodzeniową w porównaniu z dziećmi chorych na padaczkę nieprzyjmujących LPP (24,4 vs 8,9%). ²⁸

Przebieg ciąży i prowadzenie porodu

Tabela 2. Zalecenia dotyczące leczenia padaczki u ciężarnej

Zalecenia dotyczące prowadzenia padaczki u ciężarnej nie zmieniły się przez ostatnie lata (tab. 2). Muszą być wyważone pomiędzy ochronę matki i dziecka. Nadal zalecane jest planowanie ciąży, aby (jeśli jest to konieczne i możliwe) zmniejszyć dawkę LPP lub zmienić LPP na mniej teratogenny jeszcze przed ciążą. Najbardziej pożądana jest monoterapia jak najmniejszą dawką leku. Monitorowanie stężenia LPP we krwi ma na celu próbę utrzymania ich poziomu sprzed ciąży. Zaleca się kwas foliowy przed planowaną ciążą, w I i II trymestrze oraz badania prenatalne wykrywające ewentualne wady u płodu.

Większość kobiet z dobrze kontrolowaną padaczką utrzymuje taki stan w ciąży. Analiza rejestru EURAP pokazuje, że ponad 60% nie ma napadów, a u kilkunastu procent liczba napadów zwiększa się (głównie w padaczce ogniskowej) lub zmniejsza w ciąży. Dotyczy to głównie kobiet leczonych okskarbazepiną, karbamazepiną i lamotryginą. Poziom tych leków wyraźnie zmienia się podczas ciąży. ³² Pogorszenie przebiegu padaczki może być związane ze zmianą farmakokinetyki LPP w ciąży, ale także wynikać z samej choroby. Analiza przebiegu nieleczonej padaczki w ramach australijskiego rejestru przyjmowania LPP przez ciężarne (APR – The Australian Register of Antiepileptic Drugs in Pregnancy) wykazała, że u nieprzyjmujących LPP w ciąży (i kilka tygodni przed ciążą) stan się pogarsza. Większość kobiet miała więcej napadów w ciąży niż w roku ją poprzedzającym (56,6% vs 35,5%) i więcej napadów drgawkowych (39,4% vs 18,2%). Inaczej niż w badaniu rejestru EURAP (padaczki leczone) do pogorszenia dochodziło częściej w padaczce pierwotnie uogólnionej niż ogniskowej. ³³

Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 20 września 2012 r. dotyczące standardów opieki nad kobietą w ciąży i noworodkiem dotyczy tylko ciąży fizjologicznej. Obciążenie chorobami neurologicznymi traktowane jest jako jeden z czynników ryzyka. Prowadzenie takiej ciąży może być powierzone ośrodkowi o większym doświadczeniu w tym zakresie, ale dotyczy to głównie opieki ginekologiczno-położniczej. W tym zakresie istnieje podział na ośrodki o wyższej i niższej referencyjności. Rozporządzenie nie precyzuje potrzeby odesłania chorych do centrów o wyższym stopniu referencyjności, pozostawiając decyzję położnej lub lekarzowi ginekologowi oraz samej kobiecie. ³⁴ Opieka neurologiczna w ciąży pozostaje więc najczęściej w rękach neurologa, który dotychczas opiekował się pacjentką. Wskazane jest jednak, o ile to możliwe ze względów organizacyjnych, aby kierować kobiety do ośrodków o co najmniej II stopniu referencyjności opieki ginekologiczno-położniczej.

Chora na padaczkę, która zaszła w ciążę, powinna od razu zostać objęta opieką ściśle współpracujących ze sobą ginekologa i neurologa. Generalnie u ciężarnych nie zaleca się zmiany leków przeciwpadaczkowych. Jeśli kobieta zgłasza się do lekarza dopiero w ciąży (zwykle w 2-3 miesiącu), nastąpiła już najbardziej znacząca dla rozwoju ekspozycja na teratogenne działanie leków. Wszelkie nagłe zmiany preparatów lub ich dawkowania nierzadko zwiększają częstość napadów.

Monitorowanie poziomu LPP

Ważnym zaleceniem jest kilkukrotne monitorowanie stężenia LPP w surowicy w ciąży – zwykle w pierwszym trymestrze lub przed zajściem w ciążę i w ostatnim trymestrze, kiedy występują największe wahania ich poziomu, oraz po porodzie. Łatwo dostępne jest zwykle badanie stężenia fenytoiny, fenobarbitalu, karbamazepiny i walproinianu. Badania poziomu nowszych LPP wykonuje się w wielu pracowniach.

Poziom karbamazepiny, okskarbazepiny, lamotryginy i lewetyracetamu oraz fenytoiny w surowicy zmienia się w czasie ciąży. Obserwacje kliniczne wskazują, że stężenia leków maleją, najbardziej w III trymestrze. Poziom lewetyracetamu spada do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przed ciążą. Stężenie aktywnego metabolitu okskarbazepiny w osoczu może stopniowo zmniejszać się przez całą ciążę. Poziom lamotryginy w surowicy zwykle spada do 65% wartości sprzed ciąży już w II trymestrze i utrzymuje się w III trymestrze. Wskazane jest monitorowanie i dostosowywanie dawki do stężenia w surowicy sprzed ciąży lub utrzymanie poziomu leków w zakresie wartości referencyjnych.

Suplementacja witaminy K

W profilaktyce krwawień u noworodków zaleca się suplementację witaminy K u matki, począwszy od 36 t.c. Częstość choroby krwotocznej u noworodków matek przyjmujących LPP w ciąży jest większa. W szczególności dotyczy to leków przeciwpadaczkowych pobudzających układ cytochromu P450. LPP indukujące cytochrom P450, w tym fenobarbital, prymidon, fenytoina, karbamazepina i w mniejszym stopniu okskarbazepina i topiramat, indukują u płodu enzymy degradujące witaminę K. Ponadto leki te hamują kompetycyjnie aktywację czynników krzepnięcia II, VII, IX i X. Krwawienia u noworodków narażonych na LPP zazwyczaj występują wcześnie i lokalizują się w jamie brzusznej, śródczaszkowo i wewnątrz klatki piersiowej. Zaleca się zatem, aby kobiety, które biorą leki przeciwpadaczkowe (zwłaszcza aktywujące enzymy wątrobowe), przyjmowały witaminę K doustnie 10 mg/dzień w ostatnim miesiącu ciąży. Noworodki powinny otrzymać pojedynczą dawkę 1 mg witaminy K domięśniowo lub dożylnie, jak najszybciej po urodzeniu. ³⁵

Poród

Nie ma bezwzględnego wskazania do rozwiązania ciąży cięciem cesarskim z powodu padaczki. W kwalifikacji do porodu zabiegowego należy wziąć pod uwagę liczbę i ciężkość napadów, stosowane LPP oraz wskazania pozaneurologiczne.

Rozpoznanie padaczki i ekspozycja na leki przeciwpadaczkowe wiążą się jednak ze zwiększonym ryzykiem indukcji porodu i cesarskiego cięcia. ³⁶

Tabela 3. Zagrożenia dla noworodka wynikające z narażenia na LPP

Liczba kobiet, których stan po porodzie operacyjnym pogorszył się ze względu na padaczkę lub u których występują wskazania ginekologiczno-położnicze, jest zbyt niska, aby wyjaśnić to zjawisko. Wiele innych czynników, takich jak postrzeganie padaczki jako choroby przewlekłej, wątpliwości terapeutyczne, wzrost ryzyka powikłań okołoporodowych, a także zwiększająca się liczba interwencji podejmowanych w związku z porodem, przyczynia się do tego zjawiska. Liczba cięć cesarskich w Polsce regularnie rośnie. Obecnie rozwiązuje się tak 30% porodów. Tylko część ma bezwzględne wskazania, dużo skierowań zależy od przekonania pacjentki lub lekarza. Przy dobrze kontrolowanej padaczce nie ma żadnych przeciwwskazań do porodu naturalnego. ³⁷ Zagrożenia dla noworodka wynikające z narażenia na LPP wymieniono w tabeli 3.

Karmienie piersią

Jest korzystne dla noworodka i niemowlęcia i nie powinno być niepotrzebnie ograniczane. Bezwzględnym przeciwwskazaniem jest przyjmowanie przez kobietę benzodiazepin i fenobarbitalu. Inne LPP są dopuszczalne, ponieważ korzyści z karmienia piersią dla dziecka przewyższają narażenie go na LPP. Większość LPP jest wydzielana do mleka. Osiąga tam wartości niższe niż w surowicy matki. Zwykle całkowita dawka przyjęta przez noworodka i niemowlę jest niższa od minimalnej dawki stosowanej w przypadku leczenia. Nie wyklucza to jednak działań niepożądanych, takich jak zaburzenie ssania, senność i uczulenia. Mimo to działania niepożądane są rzadko obserwowane u niemowląt. Badania kliniczne nie wykazały też żadnych negatywnych efektów rozwojowych u dzieci, które narażono na LPP za pośrednictwem pokarmu. ³⁸ W przypadku lamotryginy okazuje się jednak, że jest ona wydzielana do mleka w stężeniach podobnych do stężenia w surowicy matki. Ponieważ lamotrygina jest metabolizowana głównie poprzez glukuronizację, która jest niewystarczająca u noworodka, może osiągać duże stężenie w jego surowicy. Nieliczne obserwacje nie wykazały jednak niekorzystnego wpływu lamotryginy na rozwój dzieci. Inne LPP, np. lewetyracetam, gabapentyna, topiramat, wykrywa się w mleku w stężeniach podobnych do stężeń w surowicy matki, są jednak bardzo szybko eliminowane i osiągają niskie stężenia u dzieci.

Należy monitorować potencjalne działania niepożądane LPP u dzieci i minimalizować ich ekspozycję na leki. Można to osiągnąć poprzez karmienie piersią, gdy stężenie leku w mleku jest niskie (przed kolejną dawką leku), szybko zmniejszając dawkę LPP do poziomu sprzed ciąży, i zalecanie mieszanego odżywiania.

Podsumowanie

Ciąża u kobiety z padaczką jest ciążą wysokiego ryzyka ze względu na powikłania i zagrożenia, jakie niesie dla matki, a także z uwagi na większe ryzyko wad wrodzonych i nieprawidłowości rozwoju płodu. Przypomnienie i uświadomienie sobie zagrożeń przez neurologów ma na celu poprawę opieki nad ciężarnymi. Od lekarza zależy, jakie leki przepisze kobietom w wieku rozrodczym, jak będzie monitorował leczenie w ciąży i na ile pomoże w wyborze ośrodka położniczego i rodzaju porodu. Ogromne znaczenie ma także edukacja kobiet i włączenie ich w proces leczenia i decydowania o sobie. Konieczne są: wczesna suplementacja kwasem foliowym w prewencji wad cewy nerwowej, monitorowanie poziomu LPP we krwi matki, suplementacja witaminą K pod koniec ciąży w ramach zapobiegania krwotokom u noworodka. Analizy Europejskiego Rejestru Ciąż (EURAP) potwierdzają, że większość kobiet z padaczką wolnych od napadów na początku ciąży ma szansę na utrzymanie takiego stanu.