Co znajdziesz w artykule?
  • Immunologia tocznia rumieniowatego układowego
  • Przygotowanie kobiet z toczniem do ciąży: ocena aktywności choroby nerek, ustalenie przyjmowanych leków, wykazanie obecności przeciwciał anty-Ro i anty-La oraz wykluczenie zespołu antyfosfolipidowego
  • Wpływ tocznia rumieniowatego układowego na wyniki ciąży u matek i płodów:
    • powikłania matczyne: ryzyko nerkowego rzutu choroby, stanu przedrzucawkowego, konieczności rozwiązania ciąży przez cięcie cesarskie oraz 20-krotny wzrost umieralności matczynej
    • powikłania u płodu: utrata ciąży, urodzenia przedwczesne, toczeń rumieniowaty noworodków
Spis treści


Toczeń rumieniowaty układowy (SLE – systemic lupus erythematosus) jest autoimmunologiczną chorobą układową, która występuje u kobiet w wieku rozrodczym. Mimo że większość ciąż kończy się pomyślnie (podawana w piśmiennictwie częstość urodzeń żywych wynosi 85% 1 ), to ciąża u kobiety z SLE wiąże się z dużym ryzykiem. Problemy te wynikają ze zwiększonego matczynego ryzyka rzutów choroby 2, 3, 4 , stanu przedrzucawkowego i umieralności matczynej 5 , a także z ryzyka dla płodu w postaci

wewnątrzmacicznego zahamowania wzrastania, utraty ciąży 6 oraz urodzeń przedwczesnych 7 . W niniejszym przeglądzie przeanalizowałyśmy dostępne dane na temat immunologii tocznia w ciąży, a także ryzyka dla matek i płodów oraz wyników leczenia.

Immunologia SLE

Zdumiewające, jak wciąż niewiele wiadomo na temat immunologii SLE w ciąży. U ciężarnych z tą chorobą dochodzi do dysregulacji gonadalnych i nadnerczowych hormonów steroidowych 8 . W prawidłowej ciąży estrogeny i progesteron stymulują cytokiny komórek Th2 i hamują cytokiny komórek Th1, natomiast siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEA-S) odgrywa rolę immunosupresyjną. U kobiet z SLE podczas ciąży stężenia tych 3 hormonów są istotnie mniejsze, zwłaszcza w drugim i trzecim trymestrze, być może z powodu dysfunkcji łożyska 8 . Stężenie prolaktyny jest zaś zwiększone w drugim trymestrze i osiąga szczyt w trzecim 1 . Duże stężenie prolaktyny koreluje z aktywnością SLE podczas ciąży 1, 9 i niekorzystnymi jej wynikami 9 .

U ciężarnych z SLE stwierdza się również zaburzenia dotyczące cytokin, niezależnie od tego, czy choroba jest aktywna klinicznie, czy też nie. Zwiększenie stężeń interleukiny (IL) 6 i cytokiny wytwarzanej przez komórki Th2 jest mniejsze od oczekiwanego, a stężenie IL10 i czynnika wzrostu komórek B stale podwyższone 10 .

W badaniu PROMISSE porównującym 487 ciąż u pacjentek z SLE z 204 ciążami u zdrowych kobiet stwierdzono wczesną nadmierną aktywację szlaku dopełniacza, wykrytą na podstawie zwiększonego stężenia produktów tego szlaku – Bb oraz SC5b-9 11 . Korelowało ono z niepomyślnymi wynikami ciąży, w tym ze zgonami płodów i noworodków, urodzeniami przedwczesnymi, stanem przedrzucawkowym i/lub wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrastania płodu 11 . W jednej pracy u ciężarnych z SLE opisano mutacje genów kodujących białka regulatorowe układu dopełniacza 12 . Białka te ulegają znacznej ekspresji na błonach trofoblastu i zapobiegają nadmiernej aktywacji dopełniacza w przebiegu niepowikłanych ciąż 13 .

Ciąża powikłana stanem przedrzucawkowym u pacjentek z SLE wiąże się z zaburzeniami dotyczącymi czynników angiogennych. W badaniu kliniczno-kontrolnym, w którym posłużono się przechowywanymi próbkami surowicy, u ciężarnych z SLE i stanem przedrzucawkowym stwierdzono istotnie większe stężenie rozpuszczalnej kinazy tyrozynowej fms-podobnej typu 1 (sFlt1 – soluble fms-like tyrosine kinase 1), która jest czynnikiem antyangiogennym 14 . Zwiększenie stężenia sFlt1, obserwowane już po 12-15 tygodniach ciąży, silnie korelowało z niepomyślnymi wynikami ciąży 1 .

Biorąc pod uwagę zakres zaburzeń immunologicznych, endokrynologicznych i angiogennych w przebiegu ciąży u kobiet z SLE, nie jest zaskakujące, że ciąże u tych pacjentek mogą się wiązać z wieloma niekorzystnymi następstwami. Opisywane zmiany nie zostały jednak zintegrowane w taki sposób, aby był on użyteczny klinicznie u poszczególnych pacjentek.

Wyniki ciąży u matek

Ciąża u pacjentek z SLE wiąże się z ryzykiem rzutu choroby z zajęciem nerek 16 , stanu przedrzucawkowego oraz konieczności rozwiązania ciąży przez cięcie cesarskie, a także z 20-krotnym wzrostem umieralności matczynej 5 .

Aktywność choroby a toczniowe zapalenie nerek

Tabela 1. Badania kliniczno-kontrolne dotyczące występowania rzutów SLE podczas ciąży

Tabela 1. Badania kliniczno-kontrolne dotyczące występowania rzutów SLE podczas ciąży

W wielu badaniach kliniczno-kontrolnych uzyskano sprzeczne wyniki dotyczące prawdopodobieństwa rzutów choroby podczas ciąży. Mimo że w niektórych ośrodkach nie obserwowano różnicy w częstości ich występowania 17, 18, 19, 20 , to w innych stwierdzono większe ryzyko rzutu (tab. 1) 2, 3, 4 u ciężarnych z SLE w porównaniu z chorymi niebędącymi w ciąży. Te różnice wynikają prawdopodobnie z doboru pacjentek, a nie z różnic w protokołach badań lub definicji rzutu choroby. Większą częstość występowania rzutów odnotowano w szczególności w badaniach, w których uczestniczyły Afroamerykanki, pacjentki z toczniowym zapaleniem nerek oraz z nieplanowaną ciążą 1 .

U pacjentek z aktywnością tocznia w określonym narządzie w ciągu 6 miesięcy przed ciążą stwierdzono większe prawdopodobieństwo utrzymywania się lub wzrostu tego samego rodzaju aktywności podczas ciąży 21 . Większość rzutów miała niewielkie lub umiarkowane nasilenie 7, 21, 22, 23 i poddawała się leczeniu polegającemu na nieznacznym zwiększeniu dawki prednizonu. Ciężkie rzuty stanowiły tylko 2-20% wszystkich przypadków 7, 21, 22, 23, 24 . Nie obserwowano żadnego szczególnie charakterystycznego momentu występowania rzutów, ponieważ w niektórych badaniach rzuty pojawiały się wcześnie 20 , a w innych późno podczas ciąży 4 .

Tabela 2. Badania kliniczno-kontrolne dotyczące występowania nerkowych rzutów SLE podczas ciąży

Tabela 2. Badania kliniczno-kontrolne dotyczące występowania nerkowych rzutów SLE podczas ciąży

Pacjentki z SLE i toczniowym zapaleniem nerek są szczególną grupą, która była badana oddzielnie. W badaniach kliniczno-kontrolnych, w których oceniano ryzyko rzutów toczniowego zapalenia nerek, stwierdzono, że ciąża nie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka nerkowych rzutów choroby. Oceniane populacje obejmowały jednak głównie białe kobiety w okresie całkowitej lub częściowej remisji w momencie zajścia w ciążę (tab. 2) 25, 26 . W porównaniu z pacjentkami bez toczniowego zapalenia nerek u ciężarnych z zapaleniem nerek istnieje zwiększone ryzyko nerkowego rzutu choroby 16 .

Aktywność tocznia (objawiająca się jako niewielki, umiarkowany lub ciężki rzut choroby) w miesiącach poprzedzających zajście w ciążę jest ważnym wskaźnikiem predykcyjnym aktywności choroby podczas ciąży. W badaniach, w których u ponad jednej trzeciej pacjentek wykazano aktywną chorobę w momencie zajścia w ciążę, donoszono o częstości występowania rzutów na poziomie 45-70% 3, 23 . Natomiast w badaniach przeprowadzonych u kobiet z głównie nieaktywną lub stabilną chorobą w momencie zajścia w ciążę stwierdzano, że częstość występowania rzutów wynosiła mniej niż 20% 22 .

U pacjentek z toczniowym zapaleniem nerek wskaźnikami predykcyjnymi wystąpienia rzutu choroby podczas ciąży były: aktywność choroby przed zajściem w ciążę lub w momencie zajścia w ciążę, a także krótszy czas trwania remisji choroby nerek 16, 25 . Nerkowe rzuty choroby wystąpiły w przebiegu 5% ciąż u kobiet, które były w całkowitej remisji przed zajściem w ciążę, w porównaniu z 40% ciąż u kobiet z aktywną chorobą nerek 25 . Najsilniejszym wskaźnikiem predykcyjnym była aktywność choroby w nerkach w ciągu 4 miesięcy przed zajściem w ciążę 16 . Biopsja nerki we wczesnej ciąży jest bezpieczna i dostarcza ważnych informacji u pacjentek z podejrzeniem nerkowego rzutu choroby. W grupie 11 pacjentek z SLE, u których wykonano biopsję nerki podczas ciąży, u wszystkich z wyjątkiem jednej wyniki biopsji nerki spowodowały zmianę postępowania, a u żadnej nie wystąpiły powikłania związane z biopsją 27 .

Stan przedrzucawkowy

U kobiet z SLE podczas ciąży wystąpienie stanu przedrzucawkowego jest 3-krotnie bardziej prawdopodobne 5 . Opisywana częstość występowania tego stanu w przebiegu ciąży u pacjentek z aktywnym toczniem wynosi 13-35% 5, 21, 23 .

Głównym wskaźnikiem predykcyjnym stanu przedrzucawkowego jest obecność nadciśnienia tętniczego 24 . U pacjentek z nadciśnieniem prawdopodobieństwo ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym jest 40-krotnie większe 24 .

Toczniowe zapalenie nerek również jest wskaźnikiem predykcyjnym stanu przedrzucawkowego, zwłaszcza w przypadku długiego czasu trwania choroby (14% na miesiąc), wcześniejszego nerkowego rzutu (ryzyko względne 10) oraz aktywnego zapalenia nerek 24 .

Płodowe powikłania ciąży

Do głównych płodowych powikłań ciąży u pacjentek z SLE należą: utrata ciąży, urodzenie przedwczesne, wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania płodu oraz toczeń u noworodka.

Utrata ciąży

Częstość utraty płodu podczas ciąży powikłanej toczniem zmniejszyła się w ciągu ostatnich 40 lat średnio z 40% do 17% 6 . U pacjentek z SLE do poronienia dochodzi najczęściej w pierwszym trymestrze. Przypisywanie wczesnej utraty ciąży chorobie zwykle nie jest możliwe, ponieważ wczesne poronienia są częste również w populacji ogólnej. Utrata ciąży w drugim trymestrze wiąże się głównie z wtórnym zespołem antyfosfolipidowym (APS – antiphospholipid syndrome) 1 .

Stwierdziłyśmy, że czynnikami predykcyjnymi utraty ciąży były: białkomocz (>500 mg w całodobowej zbiórce moczu lub stosunek stężenia białka do kreatyniny w moczu wynoszący >0,5 g; iloraz szans [OR – odds ratio] 2,1), wtórny APS (APS towarzyszący innej chorobie autoimmunologicznej; OR 3,4), nadciśnienie tętnicze (ciśnienie tętnicze >140/90 mmHg; OR 4,4) oraz małopłytkowość (liczba płytek <150 000/mm 3 ; OR 3,0) podczas pierwszej wizyty prenatalnej u pacjentek z SLE. W celu łatwiejszego zapamiętania tych czynników ryzyka zaproponowałyśmy akronim PATH (proteinuria – białkomocz, antiphospholipid syndrome – zespół antyfosfolipidowy, thrombocytopenia – małopłytkowość, hypertension – nadciśnienie) 28 . Zwiększona aktywność tocznia w pierwszym i drugim trymestrze ciąży 29, 30 , zwłaszcza w połączeniu z małym stężeniem składników dopełniacza 29, 30 lub dodatnim wynikiem oznaczenia przeciwciał przeciwko dwuniciowemu DNA (anty-dsDNA) w drugim trymestrze 29 , wiąże się z większym ryzykiem utraty ciąży.

W naszym ośrodku tylko obecność antykoagulantu tocznia podczas ciąży stwierdzona w trakcie pierwszej wizyty (a nie wcześniejszy dodatni wynik tego oznaczenia) pozwalała przewidywać utratę ciąży 30 . Jeżeli stwierdza się obecność antykoagulantu tocznia, zalecamy kwas acetylosalicylowy w małej dawce oraz heparynę drobnocząsteczkową 31 . U pacjentek z zakrzepicą spowodowaną wtórnym APS wskazana jest pełna antykoagulacja – w tym celu należy stosować heparynę niefrakcjonowaną lub drobnocząsteczkową.

Utrata pierwszej ciąży w wywiadzie nie jest wskaźnikiem predykcyjnym niekorzystnych wyników przyszłych ciąż 28, 32 . W kohorcie australijskiej 90% kobiet z SLE i utratą pierwszej ciąży w wywiadach urodziło później żywe dziecko, które nie zmarło w okresie okołoporodowym 32 .

Urodzenia przedwczesne

Urodzenie przedwczesne jest najczęstszym niepomyślnym wynikiem ciąży u pacjentek z SLE 33 , którego częstość występowania wynosi w przybliżeniu 50% 7, 34, 35, 36, 37 . Może być ono samoistne, np. w wyniku porodu przedwczesnego lub przedwczesnego pęknięcia błon płodowych, bądź wskazane z powodu powikłań u matki lub płodu, takich jak: stan przedrzucawkowy, wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania płodu lub niedotlenienie płodu.

Nadciśnienie tętnicze u matki jest ważnym wskaźnikiem predykcyjnym urodzenia przedwczesnego 7 . W badaniu kohorty z Hopkins Lupus Pregnancy Center średnie ciśnienie rozkurczowe korelowało z urodzeniami przedwczesnymi 7 . Stosowanie małej dawki kwasu acetylosalicylowego nie wiązało się z lepszymi wynikami leczenia, natomiast było wskaźnikiem predykcyjnym urodzenia przedwczesnego 7 , prawdopodobnie dlatego że lekarze podawali tym kobietom kwas acetylosalicylowy ze względu na postrzegane zwiększone ryzyko.

Aktywność choroby, zwłaszcza w drugim trymestrze ciąży i w połączeniu z małym stężeniem składników dopełniacza lub obecnością przeciwciał anty-dsDNA, jest czynnikiem ryzyka urodzenia przedwczesnego 29 . W kohorcie z Hopkins Lupus Pregnancy Center u 45% pacjentek, które urodziły przedwcześnie, lekarz ocenił globalną aktywność choroby jako dużą, a 70% otrzymywało prednizon w dawce 20 mg lub większej 7 . Aktywne toczniowe zapalenie nerek podczas ciąży wiąże się z częstszymi urodzeniami przedwczesnymi w porównaniu z wygaszoną chorobą, zdefiniowaną jako zmniejszenie stosunku stężenia białka do stężenia kreatyniny w moczu o 50% na 4 miesiące przed zajściem w ciążę (odpowiednio 46,3% w porównaniu z 25,9%) 16 .

Stwierdzono również, że małe stężenie estradiolu oraz zwiększone ferrytyny i kwasu moczowego 38 w połowie ciąży, a także stężenie α-fetoproteiny w surowicy u matki 39 są potencjalnymi wskaźnikami późniejszego urodzenia przedwczesnego.

W kohorcie z Hopkins Lupus Pregnancy Center do przedwczesnego pęknięcia wód płodowych doszło w przypadku 40% przedwcześnie rozwiązanych ciąż u chorych na SLE, ale stan ten był także częsty u ciężarnych z SLE, u których poród przebiegł o czasie 34 . Wystąpienie przedwczesnego pęknięcia wód płodowych nie korelowało z aktywnością choroby, stosowaniem prednizonu ani wynikami testów serologicznych. W tej samej kohorcie stan przedrzucawkowy lub nadciśnienie wywołane ciążą były przyczyną urodzenia przedwczesnego w 32% przypadków, natomiast samoistny poród przedwczesny wystąpił tylko u 11% pacjentek 34 .

Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania płodu występuje w przebiegu 20-30% ciąż pacjentek z SLE 1, 40 . Średnia urodzeniowa masa ciała była istotnie mniejsza wśród dzieci matek z SLE niż noworodków urodzonych przez kobiety niechorujące na toczeń 41 . Ta zależność była tym silniejsza, im dłuższy był czas trwania ciąży, co pozwala sądzić, że wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania płodu po prostu nasila się wraz z postępem ciąży 1 .

Mimo że u dzieci matek z SLE częściej występują takie problemy, jak urodzenia przedwczesne i wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania płodu, ich stan na ogół jest dobry 1 . Mniej niż 2% noworodków uzyskuje poniżej 7 punktów w skali Apgar 42 . Prawdopodobieństwo przyjęcia do ośrodka intensywnej opieki noworodkowej było jednak 3-krotnie większe niż wśród niemowląt urodzonych przez matki bez SLE 41 .

Toczeń rumieniowaty noworodków

Obraz kliniczny tocznia rumieniowatego noworodków obejmuje wysypkę toczniową lub wrodzony blok serca spowodowany przechodzeniem przeciwciał anty-Ro i anty-La przez łożysko. Wysypka ustępuje zwykle w ciągu mniej więcej 6 miesięcy. Objawy zajęcia serca, w tym blok przedsionkowo-komorowy i kardiomiopatia, wiążą się z 20% śmiertelnością i 60% prawdopodobieństwem konieczności stałej stymulacji serca 43 . U kobiet z przeciwciałami anty-Ro bez choroby w wywiadzie podczas wcześniejszej ciąży ryzyko wystąpienia wrodzonego bloku serca u dziecka szacuje się na 2% 44 , natomiast ryzyko wrodzonego bloku serca, jeżeli podczas wcześniejszej ciąży u noworodka doszło do zajęcia skóry lub serca w przebiegu tocznia, wynosi 20% 45, 46 . Zaleca się cotygodniowe monitorowanie czynności serca u płodu (za pomocą echokardiografii w celu oceny odstępu PQ, walwulopatii oraz czynności mięśnia sercowego) w okresie od 16 do 24 tygodnia ciąży. Jeżeli w badaniu echokardiograficznym płodu wykryje się blok serca, w celu zapobiegania kardiomiopatii podaje się fluorowane steroidy 47 . Dotychczas jedynym lekiem o wykazanej skuteczności pod względem zmniejszania częstości występowania tocznia u noworodków jest hydroksychlorochina 48, 49 .

Leczenie SLE podczas ciąży

Zasadnicze znaczenie ma odpowiednie przygotowanie chorej do ciąży. Powinno ono obejmować: ocenę aktywności choroby u pacjentki (zwłaszcza zajęcia nerek), ustalenie, jakie leki przyjmuje z powodu SLE (aby zamienić je na leki dozwolone w ciąży), a także czy ma przeciwciała anty-Ro i anty-La oraz zespół antyfosfolipidowy.

Podczas wszystkich ciąż powikłanych SLE należy kontynuować lub rozpocząć leczenie hydroksychlorochiną. Mówimy pacjentkom, że jest to pożądane podczas ciąży zarówno dla matki, jak i płodu. Bezpieczeństwo stosowania hydroksychlorochiny podczas ciąży wykazali po raz pierwszy Parke i wsp. 50 . W innych badaniach potwierdzono, że lek ten nie działa toksycznie na płód i nie wywołuje wad wrodzonych 16, 51, 52 . Kontynuacja leczenia hydroksychlorochiną podczas ciąży przynosi korzyści matkom – zmniejsza aktywność choroby i ogranicza występowanie jej rzutów 16, 24, 52 , zwłaszcza zajęcia stawów oraz objawów ogólnoustrojowych 52 . W kohorcie z Hopkins Lupus Pregnancy Center wśród pacjentek z małą aktywnością choroby, u których przerwano podawanie hydroksychlorochiny, duża aktywność choroby podczas ciąży rozwinęła się u 30% kobiet w porównaniu z tylko 3% pacjentek, które kontynuowały przyjmowanie leku 52 . Hydroksychlorochina wywiera działanie przeciwzakrzepowe 53 i powinna być stosowana podczas ciąż powikłanych SLE ze względu na 10-krotnie zwiększone ryzyko zakrzepicy 5 . Hydroksychlorochina zmniejsza również chorobowość wśród noworodków. Częstość występowania wcześniactwa i wewnątrzmacicznego zahamowania wzrastania płodu była mniejsza w grupie 41 ciąż powikłanych SLE z ekspozycją na hydroksychlorochinę niż w grupie 77 ciężarnych, które nie otrzymywały tego leku 40 . Noworodki urodzone przez matki, które kontynuowały przyjmowanie hydroksychlorochiny, charakteryzowały się bardziej zaawansowanym wiekiem ciążowym w momencie urodzenia, większą urodzeniową masą ciała oraz większą liczbą punktów w skali Apgar 51 .

Należy unikać stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych w drugim i trzecim trymestrze. Wykazano, że zwiększają one ryzyko przedwczesnego zamknięcia się przewodu tętniczego oraz wywierają niekorzystny wpływ na czynność nerek płodu 54, 55 .

Trzeba unikać zwiększania dawki prednizonu do ≥10 mg. Ekspozycja na glikokortykosteroidy nie zwiększała ryzyka poważnych wad wrodzonych, natomiast zwiększała ryzyko rozszczepu podniebienia u dzieci, których matki nie miały SLE 56 . W populacji ogólnej ekspozycja na prednizon w pierwszym trymestrze ciąży wiązała się z większą częstością występowania poronień, urodzenia przedwczesnego i małej urodzeniowej masy ciała wśród noworodków 57 . Nie można było oddzielić następstw chorób podstawowych od skutków działania leku. Co więcej, wykazano, że stosowanie prednizonu podczas ciąży wiązało się ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy ciężarnych, kiedy lek ten przyjmowały pacjentki z idiopatyczną małopłytkowością 58 lub zapalnymi chorobami jelit 59 .

Dostępnych jest niewiele leków stosowanych w terapii SLE i w celu utrzymania kontroli choroby, które można podawać w ciąży zamiast steroidów. Przyjmowanie metotreksatu, mykofenolanu i cyklofosfamidu trzeba przerwać przed ciążą. W szczególności zalecamy, aby zaniechać podawania mykofenolanu na 3 miesiące przed zajściem pacjentki w ciążę, a w zamian stosować azatioprynę (po wcześniejszym wykazaniu bezpieczeństwa tego leczenia poprzez oznaczenie metylotransferazy tiopurynowej). W ciągu tego okresu po zmianie leczenia należy monitorować stan ciężarnej w celu oceny występowania nerkowych rzutów choroby w trakcie terapii azatiopryną 60 . Wśród pacjentek z toczniowym zapaleniem nerek stwierdzono małe ryzyko rzutu choroby w grupie, w której mykofenolan zamieniono na azatioprynę, w porównaniu z grupą, w której od początku stosowano azatioprynę i kontynuowano to leczenie 61 . Jeżeli nerkowy rzut SLE wystąpi, aktywność choroby można opanować, powracając do podawania mykofenolanu sprzed ciąży. Kiedy rzut zostanie opanowany, zamiast mykofenolanu można zastosować azatioprynę w połączeniu z takrolimusem (ponownie zaleca się obserwację pacjentki przez pewien czas po zmianie leczenia, aby upewnić się, że to połączenie wystarcza do kontroli aktywności tocznia w nerkach, zanim kobieta zajdzie w ciążę).

Stosowanie azatiopryny w dawkach dobowych nieprzekraczających 2 mg/kg nie wiązało się z poważnymi wadami wrodzonymi ani niekorzystnymi wynikami ciąży 60 . Bezpieczeństwo azatiopryny można wytłumaczyć brakiem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej w niedojrzałej wątrobie płodu. Enzym ten jest niezbędny do przekształcania azatiopryny w jej aktywny metabolit – merkaptopurynę.

Takrolimus został z powodzeniem zastosowany jako leczenie podtrzymujące w celu kontroli rzutów choroby podczas ciąży u 9 pacjentek z toczniowym zapaleniem nerek. U potomstwa tych kobiet nie stwierdzono wad wrodzonych 62 . W retrospektywnym przeglądzie 15 ciąż powikłanych SLE stosowanie takrolimusu nie wiązało się z niepomyślnymi wynikami u płodów czy matek 63 .

Większość ciąż narażonych na rytuksymab (przeciwciało monoklonalne przeciwko antygenowi CD20 obecnemu na komórkach B) zakończyła się niepowikłanym żywym urodzeniem i nie wiązała się z żadnymi charakterystycznymi wadami wrodzonymi 64 . W przypadku 3 ciąż z ekspozycją na rytuksymab w okresie poniżej 12 tygodni przed rozwiązaniem ciąży donoszono o przemijającymi spadku liczby komórek B u dzieci. Wciąż zaleca się, aby przerywać podawanie tego leku na 12 miesięcy przed zajściem w ciążę 64 .

Siedemdziesiąt siedem ciąż z ekspozycją na belimumab (przeciwciało monoklonalne przeciwko czynnikowi aktywującemu komórki B) wiązało się z 38 żywymi urodzeniami i 4 przypadkami wad wrodzonych. Były to wady chromosomalne, a także układu moczowo-płciowego, cewy nerwowej i układu krążenia 65 . W jednym przypadku stwierdzono anomalię Ebsteina o niewielkim nasileniu 66 .

Podejście do SLE podczas ciąży

W niedawnych badaniach zwrócono uwagę na 3 kwestie dotyczące SLE podczas ciąży.

Po pierwsze, ciężarne z SLE nie zgłaszają się do reumatologów tak często, jak powinny. Jest to niepokojące i może wskazywać, że pacjentki ignorują chorobę, koncentrując się na ciąży 67 .

Po drugie, stosowanie leków immunosupresyjnych u kobiet z SLE zmniejsza się podczas ciąży. Może to wynikać z nieuzasadnionych obaw o bezpieczeństwo tych leków dla płodu 67 , ponieważ stosowanie azatiopryny i takrolimusu jest dopuszczalne podczas ciąży. Odpowiednia kontrola aktywności tocznia wciąż ma zasadnicze znaczenie dla pomyślnych wyników ciąży.

Po trzecie, nieodpowiednie poradnictwo i stosowanie środków antykoncepcyjnych u pacjentek z SLE, które są narażone na zajście w ciążę, przyczynia się do zwiększonej liczby nieplanowanych ciąż 68 .

Piśmiennictwo
  1. 1. Petri M. Hopkins Lupus Pregnancy Center: 1987 to 1996. Rheum Dis Clin North Am 1997;23(1):1-13
  2. 2. Zulman JI, Talal N, Hoffman GS, Epstein WV. Problems associated with the management of pregnancies in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1980;7(1): 37-49
  3. 3. Petri M, Howard D, Repke J. Frequency of lupus flare in pregnancy. The Hopkins Lupus Pregnancy Center experience. Arthritis Rheum 1991;34(12):1538-45
  4. 4. Ruiz-Irastorza G, Lima F, Alves J, et al. Increased rate of lupus flare during pregnancy and the puerperium: a prospective study of 78 pregnancies. Rheumatology 1996;35(2):133-8
  5. 5. Clowse MEB, Jamison M, Myers E, James AH. A national study of the complications of lupus in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2008;199(2):1-6
  6. 6. Clark CA, Spitzer KA, Laskin CA. Decrease in pregnancy loss rates in patients with systemic lupus erythematosus over a 40-year period. J Rheumatol 2005;32(9):1709-12
  7. 7. Petri M, Howard D, Repke J, Goldman DW. The Hopkins Lupus Pregnancy Center: 1987-1991 update. Am J Reprod Immunol 1992;28(3-4):188-91
  8. 8. Doria A, Cutolo M, Ghirardello A, et al. Steroid hormones and disease activity during pregnancy in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum Arthritis Care Res 2002;47(2): 202-9
  9. 9. Jara LJ, Pacheco-Reyes H, Medina G, et al. Prolactin levels are associated with lupus activity, lupus anticoagulant, and poor outcome in pregnancy. Ann N Y Acad Sci 2007;1108:218-26
  10. 10. Doria A, Ghirardello A, Iaccarino L, et al. Pregnancy, cytokines, and disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res 2004;51(6):989-95
  11. 11. Kim MY, Guerra MM, Kaplowitz E, et al. Complement activation predicts adverse pregnancy outcome in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid antibodies. Ann Rheum Dis 2018;77(4):549-55
  12. 12. Salmon JE, Heuser C, Triebwasser M, et al. Mutations in complement regulatory proteins predispose to preeclampsia: a genetic analysis of the PROMISSE cohort. PLoS Med 2011;8(3):1-9
  13. 13. Holmes CH, Simpson KL, Okada H, et al. Complement regulatory proteins at the feto-maternal interface during human placental development: distribution of CD59 by comparison with membrane cofactor protein (CD46) and decay accelerating factor (CD55). Eur J Immunol 1992;22(6):1579-85
  14. 14. Qazi U, Lam C, Karumanchi SA, Petri M. Soluble Fms-like tyrosine kinase associated with preeclampsia in pregnancy in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2008;35(4): 631-4 [Erratum appears in J Rheumatol 2008;35(4):729]
  15. 15. Kim MY, Buyon JP, Guerra MM, et al. Angiogenic factor imbalance early in pregnancy predicts adverse outcomes in patients with lupus and antiphospholipid antibodies: Results of the PROMISSE study. Am J Obstet Gynecol 2016;214(1):108.e1-e14
  16. 16. Koh JH, Ko HS, Lee J, et al. Pregnancy and patients with preexisting lupus nephritis: 15 years of experience at a single center in Korea. Lupus 2015;24(7):764-72
  17. 17. Lockshin MD, Reinitz E, Druzin ML, et al. Lupus pregnancy. Case-control prospective study demonstrating absence of lupus exacerbation during or after pregnancy. Am J Med 1984;77(5):893-8
  18. 18. Meehan RT, Dorsey JK. Pregnancy among patients with systemic lupus erythematosus receiving immunosuppressive therapy. J Rheumatol 1987;14(2):252-8
  19. 19. Urowitz MB, Gladman DD, Farewell VT, et al. Lupus and pregnancy studies. Arthritis Rheum 1993;36(10):1392-7
  20. 20. Georgiou PE, Politi EN, Katsimbri P, et al. Outcome of lupus pregnancy: a controlled study. Rheumatology 2000;39:1014-9
  21. 21. Borella E, Lojacono A, Gatto M, et al. Predictors of maternal and fetal complications in SLE patients: a prospective study. Immunol Res 2014;60(2-3):170-6
  22. 22. Buyon JP, Kim MY, Guerra MM, et al. Predictors of pregnancy outcomes in patients with lupus: A cohort study. Ann Intern Med 2015;163(3):153-63
  23. 23. Chakravarty EF, Colón I, Langen ES, et al. Factors that predict prematurity and preeclampsia in pregnancies that are complicated by systemic lupus erythematosus. Am J Obstet Gynecol 2005;192(6):1897-904
  24. 24. Moroni G, Doria A, Giglio E, et al. Maternal outcome in pregnant women with lupus nephritis. A prospective multicenter study. J Autoimmun 2016;74:194-200
  25. 25. Moroni G, Quaglini S, Banfi G, et al. Pregnancy in lupus nephritis. Am J Kidney Dis 2002;40(4):713-20
  26. 26. Tandon A, Ibañez D, Gladman DD, Urowitz MB. The effect of pregnancy on lupus nephritis. Arthritis Rheum 2004;50(12):3941-6
  27. 27. Chen TK, Gelber AC, Witter FR, et al. Renal biopsy in the management of lupus nephritis during pregnancy. Lupus 2015;24(2):147-54
  28. 28. Clowse MEB, Magder LS, Witter F, et al. Early risk factors for pregnancy loss in lupus. Obstet Gynecol 2006;107(2):293-9
  29. 29. Clowse MEB, Magder LS, Petri M. The clinical utility of measuring complement and anti-dsDNA antibodies during pregnancy in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2011;38(6):1012-6
  30. 30. Mankee A, Petri M, Magder LS. Lupus anticoagulant, disease activity and low complement in the first trimester are predictive of pregnancy loss. Lupus Sci Med 2015;2(1):e000095
  31. 31. Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). Br Med J 1997;314(7076):253-7
  32. 32. Shand AW, Algert CS, March L, Roberts CL. Second pregnancy outcomes for women with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2013;72(4):547-51
  33. 33. Petri M, Allbritton J. Fetal outcome of lupus pregnancy: a retrospective case-control study of the Hopkins Lupus Cohort. J Rheumatol 1993;20(4):650-6
  34. 34. Johnson MJ, Petri M, Witter FR, Repke JT. Evaluation of preterm delivery in a systemic lupus erythematosus pregnancy clinic. Obstet Gynecol 1995;86(3):396-9
  35. 35. Imbasciati E, Tincani A, Gregorini G, et al. Pregnancy in women with pre-existing lupus nephritis: predictors of fetal and maternal outcome. Nephrol Dial Transplant 2009;519-25
  36. 36. Wagner SJ, Craici I, Reed D, et al. Maternal and foetal outcomes in pregnant patients with active lupus nephritis. Lupus 2009;18(4):342-7
  37. 37. Soubassi L, Haidopoulos D, Sindos M, et al. Pregnancy outcome in women with pre-existing lupus nephritis. J Obstet Gynaecol 2004;24(6):630-4
  38. 38. Clowse MEB, Wallace DJ, Weisman M, et al. Predictors of preterm birth in patients with mild systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2013;72(9):1536-9
  39. 39. Petri M, Ho AC, Patel J, et al. Elevation of maternal alpha-fetoprotein in systemic lupus erythematosus: a controlled study. J Rheumatol 1995;22(7):1365-8
  40. 40. Leroux M, Desveaux C, Parcevaux M, et al. Impact of hydroxychloroquine on preterm delivery and intrauterine growth restriction in pregnant women with systemic lupus erythematosus: a descriptive cohort study. Lupus 2015;24(13):1384-91
  41. 41. Nili F, Mcleod L, Connell CO, et al. Maternal and neonatal outcomes in pregnancies complicated by systemic lupus erythematosus: a population-based study. J Obstet Gynaecol Canada 2019;35(4):323-8
  42. 42. Moroni G, Doria A, Giglio E, et al. Fetal outcome and recommendations of pregnancies in lupus nephritis in the 21st century. A prospective multicenter study. J Autoimmun 2016;74:6-12
  43. 43. Buyon JP, Hiebert R, Copel J, et al. Autoimmune-associated congenital heart block: demographics, mortality, morbidity and recurrence rates obtained from a national neonatal lupus registry. J Am Coll Cardiol 1998;31(7):1658-66
  44. 44. Brucato A, Frassi M, Franceschini F, et al. Risk of congenital complete heart block in newborns of mothers with anti-Ro/SSA antibodies detected by counter immunoelectrophoresis: a prospective study of 100 women. Arthritis Rheum 2001;44(8):1832-5
  45. 45. Llanos C, Izmirly PM, Katholi M, et al. Recurrence rates of cardiac manifestations associated with neonatal lupus and maternal/fetal risk factors. Arthritis Rheum 2009;60(10): 3091-7
  46. 46. Levesque K, Morel N, Maltret A, et al. Description of 214 cases of autoimmune congenital heart block: results of the French neonatal lupus syndrome. Autoimmun Rev 2015;14(12):1154-60
  47. 47. Friedman DM, Kim MY, Copel JA, et al. Utility of cardiac monitoring in fetuses at risk for congenital heart block: The PR interval and dexamethasone evaluation (PRIDE) prospective study. Circulation 2008;117(4):485-93
  48. 48. Izmirly PM, Kim MY, Llanos C, et al. Evaluation of the risk of anti-SSA/Ro-SSB/La antibody-associated cardiac manifestations of neonatal lupus in fetuses of mothers with systemic lupus erythematosus exposed to hydroxychloroquine. Ann Rheum Dis 2010;69(10):1827-30
  49. 49. Barsalou J, Costedoat-Chalumeau N, Berhanu A, et al. Effect of in utero hydroxychloroquine exposure on the development of cutaneous neonatal lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2018;77(12):1742-9
  50. 50. Parke A, West B. Hydroxychloroquine in pregnant patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1996;23(10):1715-8
  51. 51. Levy RA, Vilela VS, Cataldo MJ, et al. Hydroxychloroquine (HCQ) in lupus pregnancy: Double-blind and placebo-controlled study. Lupus 2001;10(6):401-4
  52. 52. Clowse MEB, Magder L, Witter F, Petri M. Hydroxychloroquine in lupus pregnancy. Arthritis Rheum 2006;54(11):3640-7
  53. 53. Petri M. Hydroxychloroquine use in the Baltimore Lupus Cohort: effects on lipids, glucose and thrombosis. Lupus 1996;5 Suppl 1:S16-22
  54. 54. Van den Veyver IB, Moise KJJ, Ou CN, Carpenter RJJ. The effect of gestational age and fetal indomethacin levels on the incidence of constriction of the fetal ductus arteriosus. Obstet Gynecol 1993;82(4 Pt 1):500-3
  55. 55. Cuzzolin L, Fanos V, Pinna B, et al. Postnatal renal function in preterm newborns: a role of diseases, drugs and therapeutic interventions. Pediatr Nephrol 2006;21(7):931-8
  56. 56. Pradat P, Robert-Gnansia E, Di Tanna GL, et al. First trimester exposure to corticosteroids and oral clefts. Birth Defects Res Part A Clin Mol Teratol 2003;67(12):968-70
  57. 57. Gur C, Diav-Citrin O, Shechtman S, et al. Pregnancy outcome after first trimester exposure to corticosteroids: a prospective controlled study. Reprod Toxicol 2004;18(1):93-101
  58. 58. Yildirim Y, Tinar S, Oner RS, et al. Gestational diabetes mellitus in patients receiving long-term corticosteroid therapy during pregnancy. J Perinat Med 2006;34(4):280-4
  59. 59. Leung YPY, Kaplan GG, Coward S, et al. Intrapartum corticosteroid use significantly increases the risk of gestational diabetes in women with inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2015;9(3):223-30
  60. 60. Saavedra MÁ, Sánchez A, Morales S, et al. Azathioprine during pregnancy in systemic lupus erythematosus patients is not associated with poor fetal outcome. Clin Rheumatol 2015;34(7):1211-6
  61. 61. Fischer-Betz R, Specker C, Brinks R, et al. Low risk of renal flares and negative outcomes in women with lupus nephritis conceiving after switching from mycophenolate mofetil to azathioprine. Rheumatol (United Kingdom) 2013;52(6):1070-6
  62. 62. Webster P, Wardle A, Bramham K, et al. Tacrolimus is an effective treatment for lupus nephritis in pregnancy. Lupus 2015;23(11):1192-6
  63. 63. Ichinose K, Sato S, Kitajima Y, et al. The efficacy of adjunct tacrolimus treatment in pregnancy outcomes in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2018;27(8):1312-20
  64. 64. Chakravarty EF, Murray ER, Kelman A, Farmer P. Pregnancy outcomes following maternal exposure to rituximab pregnancy outcomes following maternal exposure to rituximab. Blood 2012;117(5):1499-507
  65. 65. GlaxoSmithKline. Meta-analysis results report for study number 201182, GSK 1550188, SLE, pregnancy analysis. https://www.gsk-studyregister.com/study/201182?legacy=true. Dostęp 16.02.2019
  66. 66. Danve A, Perry L, Deodhar A. Use of belimumab throughout pregnancy to treat active systemic lupus erythematosus – a case report. Semin Arthritis Rheum 2015;44(2):195-7
  67. 67. Petri M, Daly RP, Pushparajah DS. Healthcare costs of pregnancy in systemic lupus erythematosus: retrospective observational analysis from a US health claims database. J Med Econ 2015;18(11):967-73
  68. 68. Yazdany J, Trupin L, Kaiser R, et al. Contraceptive counseling and use among women with systemic lupus erythematosus: a gap in health care quality? Arthritis Care Res 2011;63(3):358-65
Komentarz

prof. dr hab. n. med. Maria Majdan

Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej, Uniwersytet Medyczny w Lublinie


Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) jest chorobą o wielu obliczach: od stosunkowo łagodnych postaci z objawami głównie ze strony skóry i stawów po ciężkie przebiegające z zajęciem ważnych dla życia narządów, w tym nerek, centralnego układu nerwowego, płuc, serca. Choroba może przebiegać z okresami zaostrzeń i remisji, ale są też postacie SLE przewlekle aktywnego, gdy dostępnym leczeniem nie udaje się wytłumić aktywności choroby1. Zwykle ciężej przebiegają postacie SLE, w których występuje wtórny zespół antyfosfolipidowy (APS). Na SLE chorują głównie kobiety w wieku prokreacji, dlatego problemy związane z macierzyństwem są przedmiotem ich dużego zainteresowania.

W polskim piśmiennictwie jest niewiele pozycji kompleksowo omawiających zagadnienia związane z prokreacją u chorych na SLE. W 2014 roku pod auspicjami Polskiego Towarzystwa Reumatologicznego powstało opracowanie dotyczące płodności, planowania ciąży i farmakoterapii w okresie ciąży i karmienia piersią u kobiet z różnymi chorobami reumatycznymi, w tym z SLE2.

Zwykle w przygotowaniu polskich opracowań dotyczących postępowania w wybranych chorobach reumatycznych kierujemy się zaleceniami European League Against Rheumatism (EULAR) oraz uwarunkowaniami własnymi. W ostatnich latach ukazały się 4 pozycje przedstawiające rekomendacje EULAR w rozwiązywaniu problemów związanych z prokreacją u chorych na SLE:

  • zalecenia dotyczące całościowo planowania ciąży, postępowania w czasie jej trwania, menopauzy u chorych na SLE i zespół antyfosfolipidowy3
  • wytyczne dotyczące leków stosowanych w czasie ciąży u chorych na choroby reumatyczne, w tym SLE4
  • rekomendacje dotyczące postępowania w zespole antyfosfolipidowym5
  • ogólne zalecenia całościowo omawiające problemy związane z chorobą, w tym problemy prokreacji u chorych na SLE6.

W przedstawionym do skomentowania artykule zawarto pełne informacje na temat prokreacji u chorych na SLE. Napisały go prof. Michelle Petri z Division of Rheumatology John Hopkins University School of Medicine w Baltimore, która jest uznanym autorytetem w zakresie znajomości problemów klinicznych chorych na toczeń, oraz dr Romy Kallas z tego samego ośrodka.

W artykule omówiono zmiany immunologiczne zachodzące w czasie ciąży u chorych na SLE, przebieg ciąży oraz najczęściej występujące powikłania ciążowe, a także toczeń u noworodków.

Większość zaleceń jest zgodna z wytycznymi obowiązującymi w naszym kraju i przestrzeganymi w czasie praktyki klinicznej w ośrodkach leczących chorych na toczeń w Polsce.

Naczelną zasadą podkreślaną w artykule jest to, że reumatolog, ginekolog/położnik oraz pacjentka powinni współpracować jako zespół, co pozwoli uniknąć powikłań związanych z chorobą u matki i dziecka lub je ograniczyć.

Zmiany immunologiczne w ciąży u chorych na SLE

Autorki podkreślają, że niewiele wiadomo o zaburzeniach immunologicznych, jakie się pojawiają u ciężarnych z SLE. Niewątpliwie na ich przebieg mają wpływ zmiany hormonalne związane z ciążą. U chorych na SLE stężenie estrogenów, progesteronu i dehydroepiandrosteronu (odgrywającego rolę immunosupresyjną) jest wyraźnie mniejsze niż u zdrowych kobiet w ciąży. Znacznie podwyższone jest natomiast stężenie prolaktyny, które koreluje z aktywnością choroby. Zaburzenia równowagi cytokinowej są istotnie większe u chorych na SLE, które mają powikłania ciążowe. W artykule autorki sygnalizują kierunki tych zaburzeń oraz ich konsekwencje.

Przebieg kliniczny ciąży u chorych na SLE

W czasie ciąży u kobiet z SLE istnieje ryzyko zaostrzenia choroby nerek, rozwoju stanu przedrzucawkowego, rozwiązania ciąży cięciem cesarskim i 20-krotny wzrost ryzyka umieralności matek.

Toczy się dyskusja, czy ciąża zwiększa ryzyko zaostrzenia (szczególnie nerkowego) choroby u pacjentek z SLE. Z przeglądu różnych danych z piśmiennictwa wynika, że ryzyko to rośnie głównie u Afroamerykanek oraz w przypadku nieplanowanych ciąż.

Narządowo specyficzna aktywność choroby na 6 miesięcy przed ciążą określa ryzyko typu zaostrzenia w czasie ciąży. Przykładowo ciężarne z aktywną chorobą skóry będą miały zaostrzenie skórne, a u kobiet w ciąży z aktywną chorobą nerek zwiększa się ryzyko zaostrzenia nerkowego.

Zaostrzenia choroby w czasie ciąży mają zwykle charakter umiarkowany i łagodny, a ryzyko ciężkich zaostrzeń wynosi 2-20%.

Pacjentki z toczniowym zapaleniem nerek (TZN) stanowią populację chorych na SLE szczególnej uwagi. U kobiet z wcześniej rozpoznanym TZN stwierdza się większe ryzyko wystąpienia zaostrzenia nerkowego w czasie ciąży niż u chorych, u których w przebiegu choroby nie doszło do zajęcia nerek – u nich ciąża nie zwiększa ryzyka wystąpienia powikłań nerkowych.

Aktywność SLE na miesiąc przed koncepcją (mała, umiarkowana, duża) jest najlepszym predyktorem aktywności choroby w czasie ciąży. U pacjentek z aktywną chorobą przed koncepcją częstość występowania zaostrzeń szacuje się na 45-70%, a w przypadku nieaktywnej choroby jest ona mniejsza niż 20%.

Toczeń rumieniowaty układowy a zatrucie ciążowe

U chorych na SLE ryzyko rozwoju stanu przedrzucawkowego jest 3-krotnie większe w porównaniu ze zdrowymi kobietami. Stan przedrzucawkowy występuje u 13-35% ciężarnych z SLE. Obecność nadciśnienia tętniczego jest jego głównym predyktorem, również TZN znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia tego powikłania ciąży.

Losy dziecka chorej na SLE

Główne powikłania dotyczące dziecka urodzonego przez chorą na SLE to:

  • obumarcie ciąży
  • przedterminowy poród
  • wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania płodu (IUGR – intrauterine growth restriction)
  • toczeń noworodków.

U chorych na SLE do utraty ciąży dochodzi głównie w pierwszym jej trymestrze. Częstość poronień w tym okresie jest podobna jak w populacji zdrowych kobiet. Natomiast utrata ciąży w drugim trymestrze jest najczęściej skojarzona z obecnością wtórnego APS.

Autorki konkludują, że na pierwszej wizycie prenatalnej ryzyko utraty ciąży determinują:

  • białkomocz >500 mg/dobę (P – proteinuria)
  • wtórny APS (A – antiphospholipid syndrome)
  • trombocytopenia (T – thrombocytopenia)
  • nadciśnienie tętnicze (H – hypertension).

Z połączenia pierwszych liter angielskich nazw stworzyły akronim PATH, który ma przypominać o powyższych czynnikach ryzyka.

Również zwiększenie aktywności choroby w pierwszym i drugim trymestrze ciąży z małym stężeniem dopełniacza i wysokim mianem przeciwciał anty-dsDNA zwiększa ryzyko utraty ciąży.

W ośrodku autorek chore, u których na pierwszej wizycie ciążowej stwierdza się obecność antykoagulantu tocznia, otrzymują niskodawkowy kwas acetylosalicylowy oraz heparynę drobnocząsteczkową, ponieważ wykazano, że jest to predyktor utraty ciąży.

Chorym na wtórny APS zalecają pełną antykoagulację w czasie całej ciąży ze stosowaniem heparyny drobnocząsteczkowej lub niefrakcjonowanej.

Wywiad w kierunku utraty pierwszej ciąży nie determinuje dalszego ryzyka poronień. Aż 90% chorych z ośrodków australijskich z historią straty pierwszej ciąży urodziło zdrowe dzieci w kolejnych ciążach.

Poród przedwczesny

Około 50% porodów u chorych na SLE ma charakter przedwczesny. Bywają spontaniczne, ale też część ciąż jest kończona wcześniej ze względu na zatrucie ciążowe, nadciśnienie tętnicze u matki, zaostrzenie nerkowe, IUGR, przedwczesne pęknięcie błon płodowych. Mimo że u dzieci chorych na SLE odnotowuje się większe ryzyko przedwczesnych urodzin i IUGR, ogólnie są one w stosunkowo dobrej formie. Mniej niż 2% noworodków otrzymuje poniżej 7 punktów w skali Apgar, ale ryzyko przebywania w ośrodku intensywnej terapii jest u nich 3-krotnie większe.

Toczeń noworodków

Na toczeń noworodków składa się rumień toczniowy noworodków oraz wrodzony blok serca spowodowany transportem przez łożysko przeciwciał anty-Ro i anty-La.

Rumień zwykle ustępuje w ciągu 6 miesięcy. Blok serca oraz kardiomiopatia zwiększają ryzyko umieralności noworodków i konieczności założenia rozrusznika serca.

U chorych anty-Ro pozytywnych bez wcześniejszych powikłań ciążowych ryzyko wystąpienia bloku serca u dziecka wynosi 2%, a u kobiet, które urodziły dziecko z blokiem – około 20%.

Zaleca się cotygodniowe monitorowanie serca dziecka (za pomocą echokardiografii) między 16 a 24 tygodniem ciąży u matek anty-Ro pozytywnych.

Leczenie w czasie ciąży

Autorki podkreślają, że przedkoncepcyjne przygotowanie do ciąży u chorej na SLE jest podstawą jej prawidłowego przebiegu. Konieczne jest stwierdzenie, czy pacjentka nie ma przeciwciał anty-Ro i anty-La oraz wykluczenie APS.

Należy kontynuować lub rozpocząć leczenie hydroksychlorochiną u wszystkich kobiet z SLE planujących ciążę. Autorki przekonują ciężarne, że to jest bezpieczne i pożądane zarówno dla matki, jak i dziecka. Hydroksychlorochina wyraźnie zmniejsza ryzyko zaostrzeń choroby oraz ma wiele zalet jako lek immunomodulujący.

Nie zaleca się stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych w trzecim trymestrze ciąży. Autorki sugerują, że należy unikać zwiększania dawek glikokortykosteroidów (prednizonu) ponad 10 mg na dobę.

Metotreksat, mykofenolan mofetylu, cyklofosfamid są przeciwwskazane u ciężarnych i należy je odstawić kilka miesięcy przed ciążą. Mykofenolan może być 3 miesiące przed planowaną ciążą zastąpiony azatiopryną, której stosowanie można kontynuować w czasie ciąży.

Leki biologiczne są przeciwwskazane w ciąży. Niemniej obserwowano chore, które rodziły zdrowe dzieci mimo ekspozycji w czasie ciąży na rytuksymab i belimumab.

Na zakończenie opracowania autorki podkreślają, że najczęściej obserwowały powikłania ciążowe u chorych na SLE, które nie były przed ciążą pod opieką reumatologów.

Następnym czynnikiem ryzyka dla ciąży jest obniżanie stosowanej immunosupresji w czasie jej trwania ze względu na obawę przed działaniami niepożądanymi (przed ciążą należy dobrać immunosupresję, która nie jest przeciwwskazana).

Bardzo ważne jest planowanie ciąży w okresie małej aktywności choroby przy stosowaniu odpowiednich leków bezpiecznych dla jej przebiegu.


Piśmiennictwo

1. Majdan M. Toczeń rumieniowaty układowy. W: Zimmermann-Górska I (red.). Terapia w chorobach reumatycznych. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2018: 129-51

2. Majdan M, Ostanek L, Olesińska M i wsp. Płodność, planowanie ciąży i farmakoterapia w okresie ciąży i karmienia piersią u chorych na toczeń rumieniowaty układowy. Reumatologia 2014;52(1):16-24

3. Andreoli L, Bertsias GK, Agmon-Levin N, et al. EULAR recommendations for women's health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 2017;76(3):476-85

4. Götestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, Tincani A, et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis 2016;75(5):795-810

5. Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, et al. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Ann Rheum Dis 2019 May 15. pii:annrheumdis-2019-215213

6. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2019;78(6):736-45

Następny artykuł:

Mikronizowany progesteron – praktyczne aspekty zastosowania w ginekologii

Michelle Petri
Michelle Petri
Romy Kallas
Romy Kallas
prof. dr hab. n. med. Maria Majdan
prof. dr hab. n. med. Maria Majdan
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych