stymulacji mózgu (DBS – deep brain stimulation) pacjentom z drżeniem. Od tego czasu systemy DBS wszczepiono ponad 80 tys. chorym, spośród których ⅔ stanowiły osoby z chorobą Parkinsona (PD – Parkinson’s disease), a DBS stała się jedną z metod leczenia medycyny opartej na faktach (EBM – evidence-based medicine), z wysokim poziomem rekomendacji. ² Szybko po wprowadzeniu DBS zastąpiła procedury tworzenia lezji, głównie ze względu na mniejszą liczbę powikłań, odwracalność działania, możliwość manipulacji parametrami stymulacji i tym samym dostosowania działania do stanu klinicznego pacjenta oraz zminimalizowania działań niepożądanych. ¹

System DBS składa się z implantowanego generatora impulsów (IPG – implantable pulse generator), który za pomocą przewodów (przedłużaczy) łączy się z elektrodami umieszczonymi w określonych strukturach mózgu. IPG zwykle jest wszczepiony pod skórą w górnej części klatki piersiowej, najczęściej w okolicy podobojczykowej, i zawiera układ generujący stymulację elektryczną wraz z zasilającą go baterią. Stymulacja jest dostarczana z IPG przez przewody do elektrod, które modulują działanie poszczególnych struktur mózgu. Dokładny mechanizm działania DBS nie jest znany. W przeszłości uważano, że DBS działa poprzez inhibicję stymulowanych struktur w mózgu. Obecnie wiadomo, że ma również działanie pobudzające. Ponadto dowiedziono, że lokalne efekty DBS powodują zmiany działania odległych części mózgu i że metoda ta wpływa na neuroprzekaźniki w mózgu. ^{1, 3}

W ostatnich latach zabiegi DBS stały się złotym standardem leczenia wielu zaburzeń ruchowych, gdy leczenie farmakologiczne jest niewystarczające lub źle tolerowane. ¹ Zaburzenia ruchowe, w których najczęściej stosuje się DBS, to PD, dystonie i drżenie samoistne. Wprawdzie DBS próbuje się wykorzystywać także do leczenia innych zaburzeń ruchowych jak pląsawica, tiki, mioklonie, padaczka, a nawet do leczenia zaburzeń neuropsychiatrycznych jak zespoły obsesyjno-kompulsyjne, to jednak w chwili obecnej nie ma w tych wskazaniach jasnych wytycznych dotyczących zasadności leczenia (dowodów jednoznacznie wskazujących na ich skuteczność), zgody co do anatomicznych celów terapii oraz wypracowanych algorytmów kwalifikacji chorych. W związku z tym w niniejszym artykule przedstawiono zasady kwalifikacji dla trzech najważniejszych zaburzeń ruchowych: PD, dystonii oraz drżenia.

Choroba Parkinsona

Objawy PD obejmują klasyczne objawy ruchowe (bradykinezja, sztywność, drżenie spoczynkowe i zaburzenia postawy) związane z denerwacją dopaminergiczną prążkowia oraz objawy pozaruchowe wynikające z uszkodzenia innych obszarów anatomicznych (jak np. układ limbiczny czy kora nowa) czy układów neurotransmisyjnych. Objawy pozaruchowe są liczne, a należą do nich zaburzenia zachowania, nastroju, snu i czuwania, zaburzenia poznawcze, czuciowe i autonomiczne.

Leczenie operacyjne PD w postaci lezji wybranych nadaktywnych struktur mózgu było zasadniczą metodą terapii przed erą lewodopy. Ta ostatnia została wprowadzona w 1975 r. i od tego czasu procedury neurochirurgiczne zaczęły szybko tracić na znaczeniu. Jednak po początkowym okresie entuzjazmu zaobserwowano, że u pacjentów leczonych lewodopą rozwijają się powikłania ruchowe niepoddające się leczeniu zachowawczemu. Pod koniec ubiegłego wieku leczenie operacyjne ponownie wróciło do łask, a procedury ablacyjne zostały zastąpione DBS. Jako miejsce skutecznej stymulacji zidentyfikowano jądro niskowzgórzowe (STN – subthalamic nucleus), które szybko stało się najczęstszym miejscem implantacji elektrod do głębokiej stymulacji mózgu (DBS-STN). Drugi w kolejności cel, do którego implantuje się elektrody w PD, to część wewnętrzna gałki bladej (GPi – globus pallidus internus). Trzecim celem, coraz rzadziej obieranym, jest jądro brzuszne pośrednie wzgórza (Vim – nucleus ventralis intermedius), gdzie obecnie implantuje się stymulację jedno- lub obustronną głównie u pacjentów z dominującym drżeniem, wieloletnim wywiadem i niewielkimi innymi objawami PD.

Leczenie farmakologiczne stanowi podstawę terapii PD. W Polsce dostępne są preparaty lewodopy łączonej z benserazydem lub karbidopą, agoniści receptorów dopaminowych (najczęściej stosowane to ropinirol, pramipeksol, rotygotyna), amantadyna, inhibitory monoaminooksydazy typu B (selegilina i rasagilina), inhibitory katecholotlenometylotransferazy (entakapon i tolkapon, jest także jeden preparat łączony: lewodopa-karbidopa-entakapon). Zwykle po kilku latach leczenia, szczególnie wyższymi dawkami lewodopy, pojawiają się powikłania związane z postępem choroby, tj. fluktuacje ruchowe (opóźnienie lub skrócenie działania leku, brak efektu, zespół przełączenia on-off), zaburzenia ruchowe wynikające z niedoboru leku (np. dystonia końca dawki) lub z nadmiaru działania leku (dyskinezy pląsawicze), pogorszenie lub brak tolerancji wzrastającej dawki leków. ⁴ To właśnie na tym etapie choroby większość ekspertów zaleca kwalifikację do leczenia DBS.^5,6

Tabela 1. Skład zespołu kwalifikującego w wyspecjalizowanym ośrodku leczenia głęboką stymulacją mózgu

Prawidłowa kwalifikacja pacjentów jest najważniejszym czynnikiem wpływającym na wynik leczenia tą metodą. Jak wynika bowiem z piśmiennictwa, ponad 30% niepowodzeń terapii DBS wynika z błędnej kwalifikacji. ⁵ W wielu przypadkach błędy polegają na włączaniu pacjentów z innymi chorobami, jak atypowy czy objawowy parkinsonizm, włączaniu chorych z otępieniem lub zaawansowanych wiekiem (patrz winieta kliniczna). Kwalifikacja zawsze wymaga indywidualnego podejścia i opiera się na zestawieniu potencjalnych korzyści z ryzykiem związanym z zabiegiem. Zaleca się, aby była ona przeprowadzana w wyspecjalizowanych ośrodkach przez wielodyscyplinarny zespół, składający się m.in. z neurologa zajmującego się zaburzeniami ruchowymi, neurochirurga, neuropsychologa, psychiatry, neuroradiologa, wyspecjalizowanej pielęgniarki i ewentualnie internisty (tab. 1). ²

Kluczowe elementy procesu kwalifikacyjnego to:

• wiek chorych
• właściwe rozpoznanie choroby
• ocena dotychczasowego leczenia farmakologicznego (czy wykorzystano wszystkie metody, czy stosowano odpowiednie dawki) i powikłań ruchowych
• ocena neuropsychologiczna (nastroju, zaburzeń funkcji poznawczych, zaburzeń psychotycznych, zespołu zaburzeń kontroli impulsów czy dysregulacji dopaminowej)
• ocena stopnia zaniku i nasilenia zmian hiperintensywnych w istocie białej mózgu w badaniu rezonansu magnetycznego (MR – magnetic resonance).

Rycina 1. Kwalifikacja pacjentów z chorobą Parkinsona do leczenia głęboką stymulacją mózgu

 

Proces kwalifikacji pacjentów z PD do leczenia DBS przedstawiono na rycinie 1, a przebieg kwalifikacji i leczenia pacjentów z PD w Oddziale Neurologicznym Szpitala św. Wojciecha w Gdańsku – na rycinie 2.

Jednym z najistotniejszych testów jest ocena stanu chorego po odstawieniu leków dopaminergicznych. W 1999 r. Defer i wsp. opublikowali pierwszy system kwalifikacji do DBS dla pacjentów z PD (CAPSIT-PD, Core Assessment Program for Surgical Interventional Therapies in Parkinson’s Disease). ⁷ W Polsce również podjęto próbę stworzenia systemu kwalifikacji do leczenia operacyjnego PD. ⁸

Kryterium wieku jako niezależny czynnik prognostyczny efektu leczenia jest przedmiotem debaty. Dane z badań pokazują, że chorzy starsi (>70 r.ż.) nie odnoszą tak znaczących korzyści z terapii jak chorzy młodsi, ² przyjęto zatem 70 r.ż. jako granicę kwalifikacji. Wydaje się, że w przypadku tego kryterium trzeba jednak uwzględniać niewielkie odchylenia związane z dobrym biologicznym i poznawczym stanem chorych nieznacznie starszych, zatem w przypadkach granicznych powinno być to rozważane indywidualnie. ^{2, 6} Prawdopodobnie wiek ma mniejsze znaczenie przy kwalifikacji do DBS-Vim – ze względu na łagodniejszy przebieg postaci PD z dominującym drżeniem i możliwością implantacji tylko jednostronnej. Należy jednak mieć na uwadze, że z wiekiem rośnie ryzyko chorób współistniejących, zaburzeń poznawczych, objawów niereagujących na leczenie dopaminergiczne, również ryzyko powikłań związanych z zabiegiem jest większe. ^{2, 5} Niektóre ośrodki przyjmują za względną granicę kwalifikacji wiek 75 lat.

Istotne choroby współistniejące również stanowią kryterium umowne, ponieważ nie przeprowadzono wystarczająco dużo badań oceniających wpływ obciążeń chorobowych na efekt leczenia DBS. Większość ośrodków dyskwalifikuje pacjentów z istotnymi obciążeniami chorobowymi, tj. aktywną chorobą nowotworową ze znacznie zredukowaną spodziewaną długością życia, niestabilną chorobą niedokrwienną serca, zaawansowanymi chorobami naczyń mózgu oraz aktywną infekcją. ² Zaleca się także wykonanie badania przesiewowego mózgowia za pomocą MR w celu wykrycia zmian strukturalnych, tj. cech sugerujących atypowy parkinsonizm, nasilonych zmian istoty białej, malformacji naczyniowych, nasilonych zaników korowych, krwiaków, wodogłowia, które mogą wpływać na planowanie trajektorii elektrody lub nawet przesądzić o tym, że pacjent nie zostanie zakwalifikowany do zabiegu. ²

Rozpoznanie choroby powinno opierać się na przyjętych kryteriach. Obecność objawów nietypowych dla wczesnego okresu PD, jak: nasilona dysautonomia, słaba reakcja na leki dopaminergiczne, szybka progresja zaburzeń ruchowych, powinna skłaniać do weryfikacji rozpoznania (tym bardziej że zmiany widoczne w MR w atypowym parkinsonizmie nie występują u wszystkich chorych lub pojawiają się późno).

Pamiętaj!

Charakterystyczne objawy dla postaci atypowych parkinsonizmu mogą się pojawiać z opóźnieniem, ale zwykle w ciągu 5 lat udaje się je wykluczyć

Kryterium czasu trwania choroby także nie jest jednoznacznie ustalone. Nie ma obecnie dowodu na neuroprotekcyjne działanie DBS. ^{2, 5} W przeszłości kwalifikowano do niej osoby, który chorowały co najmniej 10-15 lat, jednak ostatnie badania pokazują, że pacjenci wcześniej poddani zabiegowi odnoszą korzyści w postaci poprawy jakości życia. ⁵ Tak zwana wczesna kwalifikacja jest obecnie przedmiotem badań – nie wypracowano jeszcze jednoznacznych zaleceń. Z drugiej strony w przypadku pacjentów chorujących krócej niż 5 lat istnieje większe ryzyko, że do zabiegu zostaną omyłkowo zakwalifikowani chorzy z atypowym zespołem parkinsonowskim. ⁵ W zespołach parkinsonowskich atypowych odpowiedź na leczenie dopaminergiczne początkowo może być zachowana, ale ogólnie zarówno leczenie farmakologiczne, jak i DBS są nieskuteczne. Przyjęto zatem, że czas trwania choroby do zabiegu powinien wynosić minimum 5 lat. ^{6, 7}

Tabela 2. Czynniki prognostyczne w DBS-STN

Zachowana odpowiedź na lewodopę jest najważniejszym pojedynczym czynnikiem predykcyjnym odpowiedzi na DBS-STN (tab. 2). ⁵ Większość ośrodków przeprowadza formalny test z lewodopą i przyjmuje kryterium co najmniej 33% poprawy ocenianej za pomocą części III Unified Parkinson’s disease rating scale (UPDRS) po podaniu lewodopy po okresie odstawienia leczenia (wprowadzeniu chorego w tzw. off). ^{2, 5, 6, 7} W wielu badaniach stwierdzono istnienie korelacji między odpowiedzią na lewodopę a odpowiedzią na DBS-STN, natomiast korelacja z DBS-GPi jest mniej jasna. Większość objawów zmniejszających się pod wpływem lewodopy reaguje również na DBS-STN. Nasilone drżenie może być oporne na lewodopę i jest akceptowanym wyjątkiem od tej reguły, jednak zwykle dobrze reaguje na DBS-STN. ^{2, 5} Ocenę pacjenta w stanie off zalecamy przeprowadzić po co najmniej 12 godz. nieprzyjmowania leków dopaminergicznych, w momencie kiedy pacjent czuje się najgorzej (u niektórych pacjentów może to oznaczać odstawienie leków nawet na kilkanaście godzin). Jeszcze większe znaczenie predykcyjne ma wynik badania części III UPDRS w stanie ON, kiedy pacjent czuje się najlepiej, dlatego zaleca się podanie supraterapeutycznej dawki lewodopy, aby przeprowadzić taki wiarygodny test. ² Efekt leczenia za pomocą DBS nie jest zwykle lepszy od najlepszego momentu w stanie ON na lekach; wyjątek stanowi drżenie, w którego leczeniu DBS-STN i DBS-Vim wykazują większą skuteczność niż leczenie dopaminergiczne. ²

Tabela 3. Wpływ DBS-STN na poszczególne objawy choroby Parkinsona

W dotychczasowych badaniach stwierdzono, że DBS nie przynosi poprawy w zakresie chodu, zaburzeń równowagi ani epizodów przymrożeń (freezing) u chorych doświadczających tych objawów w stanie ON, natomiast wpływa pozytywnie na te zaburzenia u pacjentów, u których reagują one na lewodopę (tab. 3). DBS-STN i DBS-GPi ograniczają dyzartrię w niewielkim stopniu albo wcale, a u pacjentów z nasilonymi zaburzeniami mowy przed zabiegiem mogą je nawet nasilić. ²

Mechanizm, za pomocą którego oddziałuje na funkcje poznawcze, nie jest poznany, ale najprawdopodobniej ma podłoże wieloczynnikowe. Może wynikać z samego efektu mikrolezji – nowe doniesienia sugerują, że lezja głowy jądra ogoniastego odpowiada za obserwowane pogorszenie pamięci operacyjnej i globalnych funkcji poznawczych, podczas gdy umiejscowienie elektrody w STN ma wpływ na zaburzenia fluencji słownej. Duże znaczenie mają zatem ocena neuropsychologiczna pacjenta przed operacją, indywidualny profil ryzyka i obciążeń, przebieg choroby i tzw. rezerwa poznawcza. W kilku badaniach wykazano, że chorzy z zaburzeniami poznawczymi istniejącymi przed zabiegiem są bardziej narażeni na pogorszenie funkcji poznawczych i związany z tym brak poprawy jakości życia po zabiegu. Stwierdzono również, że DBS-GPi może być bezpieczniejsze dla funkcji poznawczych. ² Ze względu na wspomniane możliwe pogorszenie funkcji poznawczych po zabiegu, a co za tym idzie – brak poprawy jakości życia – zespół otępienny jest przeciwwskazaniem do DBS. Szczegółowe badanie neuropsychologiczne (nie wystarczą testy przesiewowe), obok testu odstawienia lewodopy, należy do najważniejszych parametrów oceny i stanowi jeden z najczęstszych powodów, przez które chorzy nie zostają zakwalifikowani do zabiegu. ^{2, 5, 6}

Nie ma konsensu dotyczącego rodzaju badania rekomendowanego u pacjentów poddanych kwalifikacji, ⁵ natomiast zaleca się skrupulatną ocenę neuropsychologiczną ze szczególnym naciskiem na ocenę pamięci i funkcji wykonawczych. ² W trakcie kwalifikacji trzeba też pamiętać o potencjalnych odwracalnych przyczynach pogorszenia zaburzeń poznawczych, tzn. depresji i stosowaniu leków cholinolitycznych. ²

Podczas kwalifikacji do zabiegu niezbędna jest dokładna ocena psychiatryczna. Niestabilne zaburzenia psychiatryczne stanowią przeciwwskazanie i wymagają odpowiedniego wyrównania przed kwalifikacją do zabiegu – dotyczy to zwłaszcza depresji i zaburzeń psychotycznych. Istnieje bowiem możliwość, że zaburzenia te się nasilą i ryzyko samobójstwa po leczeniu DBS-STN wzrośnie. ² U części pacjentów w okresie pooperacyjnym pojawiają się halucynacje, złudzenia i splątanie, które samoistnie ustępują. Zwykle po DBS-STN stopniowo redukuje się leczenie dopaminergiczne (inaczej niż w przypadku DBS-GPi), dlatego zaburzenia psychiczne związane z przyjmowaniem leków, takie jak zespół dysregulacji dopaminergicznej, mogą złagodnieć lub całkowicie ustąpić po zabiegu. ²

Zawsze należy pamiętać o indywidualnym podejściu do pacjenta. Stopień niepełnosprawności zależy w dużej mierze od sytuacji rodzinnej, socjalnej i zawodowej chorego. Ci, którzy muszą zrezygnować z aktywności zawodowej z powodu nasilenia objawów choroby, powinni być wcześniej kwalifikowani do zabiegu. Opieka i współpraca opiekuna z chorym również są niezwykle ważne. Życie ze stymulatorem mózgowym wiąże się z przestrzeganiem wielu zasad (ich omówienie wykracza poza ramy tego opracowania), a to wymaga dobrej współpracy. Istotne jest także zrozumienie opcji terapeutycznych, jakie daje DBS, ponieważ oczekiwania chorego i rodziny niekiedy rozmijają się z możliwościami tej terapii u poszczególnych chorych.

Po pomyślnej kwalifikacji do zabiegu trzeba przedstawić pacjentowi potencjalne korzyści i ryzyko, tak aby mógł on podjąć świadomą decyzję. Chory musi zostać poinformowany o ryzyku ewentualnych powikłań, m.in. śmiertelności okołooperacyjnej (ok. 0,3%), krwotoku okołooperacyjnego (1,5%), infekcji – najczęściej w miejscu wszczepienia IPG (4,5%), oraz ryzyku komplikacji związanych ze sprzętem, np. migracji elektrody, rozłączenia układu (<2%). ^{1, 2} Prawidłowe działanie systemu DBS wymaga regularnych wizyt w ośrodku i stosowania się do zaleceń lekarza, dlatego konieczna jest ścisła współpraca na linii lekarz–pacjent.

Dystonia

Dystonia to zaburzenie ruchowe charakteryzujące się skurczami mięśni agonistów i antagonistów, które skutkują powtarzającymi się ruchami mimowolnymi i/lub przyjmowaniem wymuszonych pozycji części ciała. ¹ Dystonię można klasyfikować wg lokalizacji objawów, wieku zachorowania oraz etiologii. ⁹ Na podstawie lokalizacji objawów wyróżniamy dystonię ogniskową (zajęta jedna okolica ciała, np. dystonia szyjna, kurcz powiek), segmentalną (zajętych dwie lub więcej sąsiadujących ze sobą części ciała, np. zespół Meige’a czy dystonia czaszkowo-szyjna), wieloogniskową (zajętych dwie lub więcej niesąsiadujących ze sobą części ciała, np. dystonia czaszkowo-szyjna i dystonia kończyny dolnej), uogólnioną (zajęte obie kończyny dolne i inna dowolna część ciała lub zajęta jedna kończyna dolna, tułów i inna dowolna część ciała). ⁹ Jeżeli za kryterium przyjąć wiek zachorowania, to istnieje ogólnie przyjęty podział na dystonię o wczesnym (<26 r.ż.) i późnym początku (>26 r.ż). Rozróżniamy dystonie pierwotne (poza uwarunkowaniem genetycznym nie stwierdza się przyczyny) oraz dystonie wtórne (stwierdza się przyczynę choroby, często też współwystępują inne objawy neurologiczne). ⁹ Rodzaj dystonii (ogniskowa czy uogólniona, genetycznie uwarunkowana czy objawowa) ma istotne znaczenie prognostyczne, z dotychczasowego doświadczenia wynika bowiem, że chorzy z wtórnymi dystoniami reagują na leczenie za pomocą DBS znacznie gorzej niż pacjenci z postaciami genetycznie uwarunkowanymi czy idiopatycznymi.

Podobnie jak w PD leczenie zaczyna się od terapii farmakologicznej. Specyficzne leczenie farmakologiczne istnieje w przypadku dystonii reagującej na lewodopę (DRD – dopa responsive dystonia), nazywanej też zespołem Segawy, oraz choroby Wilsona. ⁹ Z kolei w przypadku dystonii polekowych należy we współpracy z psychiatrą – w miarę możliwości – odstawić lek odpowiedzialny za objawy; najczęściej zamienia się go na neuroleptyk atypowy (dystonie polekowe, mimo że są objawowe, dobrze reagują na leczenie operacyjne). W pozostałych przypadkach dystonii stosuje się leczenie objawowe. ⁹ W Polsce dostępne są m.in. iniekcje toksyny botulinowej, leki cholinolityczne (biperyden, prydynol) i agoniści receptorów kwasu γ-aminomasłowego (GABA – γ-aminobutyric acid) (klonazepam, baklofen). Jeżeli leki są nieskuteczne lub źle tolerowane, a nasilenie choroby wymaga interwencji, zaleca się rozważenie DBS. ¹

Pierwsze próby leczenia operacyjnego dystonii podjęto w połowie XX w. Leczenie uszkadzające (ablacje) m.in. w jądrze zębatym, warstwie niepewnej (zona incerta), STN było mało skuteczne, natomiast obecnie wiadomo, że najlepszym celem anatomicznym w dystoniach jest GPi. Tuż po wprowadzeniu DBS szybko zastąpiła metody ablacyjne, a metodą z wyboru w dystonii została DBS-GPi. Od tego czasu leczeniu tą techniką poddano wielu pacjentów, ale ze względu na m.in. bogactwo symptomatologii, stosowane różne miejsca implantacji i parametry stymulacji dużo trudniej niż w przypadku PD ekstrapolować wyniki tych badań. Niemniej jednak jest to obecnie powszechnie akceptowany sposób terapii w przypadku dystonii niepoddających się farmakoterapii i o znacznym nasileniu objawów. ¹⁰ European Federation of Neurological Societies (EFNS) rekomenduje DBS-GPi w dystonii pierwotnie uogólnionej i segmentalnej (poziom A), dystonii szyjnej (poziom B), jeśli terapia farmakologiczna nie przynosi zadowalającej poprawy. ¹⁰ DBS jest ogólnie mniej skuteczna w dystoniach wtórnych, z wyjątkiem dystonii polekowych (tardive dystonia) (poziom C). ¹⁰

W dotychczasowych badaniach nie zaobserwowano związku między wiekiem zachorowania i nasileniem objawów a efektem leczenia DBS, natomiast stwierdzono, że młodszy wiek (<21 r.ż.) i krótszy czas trwania choroby (<15 lat) korelują z lepszą odpowiedzią na DBS-GPi. ² Prawdopodobnie ma to związek z faktem, że dłuższy czas trwania choroby zwiększa ryzyko powstania utrwalonych deformacji szkieletowych i mielopatii szyjnej, co przekłada się na gorszy efekt leczenia. ^{1, 2, 11} Uznaje się, że u pacjentów z powtarzającymi się skurczami mięśni efekt terapeutyczny po implantacji DBS jest lepszy i pojawia się szybciej niż u chorych ze skurczami tonicznymi mięśni. ² Znaczenie ma także dystrybucja objawów, ponieważ zaobserwowano, że ruchy dystoniczne szyi, tułowia i kończyn poprawiają się szybciej pod wpływem DBS niż ruchy dystoniczne twarzy, mowa i połykanie. ² Znaczenie statusu genetycznego wciąż pozostaje niejasne. W kilku badaniach stwierdzono lepszą odpowiedź na leczenie DBS u pacjentów z potwierdzoną mutacją DYT1. ^{2, 8}

Brüggemann i wsp. oceniali efekt DBS-GPi w leczeniu dystonii za pomocą skali BFMDRS (Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale) u ośmiu pacjentów z mutacją DYT6, dziewięciu z DYT1 i 38 pacjentów z izolowaną dystonią bez zdiagnozowanej mutacji genetycznej. ¹² Chorych oceniano po upływie 1-16 miesięcy i 22-92 miesięcy po zabiegu. W pierwszym okresie stwierdzono 60% poprawę w grupie z mutacją DYT1, 52% w grupie bez stwierdzonej mutacji genetycznej i 32% u pacjentów z mutacją DYT6. Po upływie 22-92 miesięcy od zabiegu poprawa w tych trzech grupach była porównywalna: odpowiednio 44%, 61% i 42%. W konkluzji autorzy badania stwierdzili, że DBS-GPi jest skuteczna zarówno u pacjentów ze stwierdzoną mutacją DYT1, DYT6, jak i bez stwierdzonej mutacji, przy czym u chorych z mutacją DYT6 najtrudniej przewidzieć efekt.

Z dotychczasowych badań wynika, że największą korzyść z leczenia DBS odnoszą pacjenci z pierwotną uogólnioną dystonią (średnia poprawa 40-90% w skali BMFDRS), z pierwotną segmentalną dystonią z objęciem szyi, z ogniskową dystonią szyjną [średnia poprawa 55-70% w skali TWSTRS (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale)], z zespołem mioklonie-dystonia [średnia poprawa 60-90% w skalach BFMDRS i UMRS (Unified Myoclonus Rating Scale)] oraz z dystoniami polekowymi (średnia poprawa 50-70% w skali BMFDRS). ^{1, 2, 9} Należy wspomnieć, że większość przypadków dystonii szyjnej jest leczona z dobrym efektem toksyną botulinową, a do terapii za pomocą DBS kwalifikuje się wyłącznie tych pacjentów, u których po wykonaniu kilku iniekcji ze zmianą schematu i eskalacją dawek nie następuje zadowalająca poprawa.

Poza zespołem mioklonie-dystonia i dystonią polekową w dystoniach wtórnych ogólnie efekty leczenia są gorsze. W badaniach pacjentów z dystonią w przebiegu mózgowego porażenia dziecięcego średnia poprawa w skali BFMDRS wynosiła u dorosłych 35,9%, a u dzieci 47,5%. ¹¹ Wśród chorych z neurodegeneracją związaną z kinazą pantotenianu (PKAN – panthotenate kinase-associated neurodegeneration) leczonych DBS-GPi obserwowano średnią poprawę ruchową wynoszącą 30%. ² Pojedyncze raporty sugerują, że DBS-GPi może być także skuteczne u pacjentów z gangliozydozą GM1, w zaburzeniach mitochondrialnych, zespole Lescha-Nyhana i zespole dystonia-parkinsonizm. ²

Stan dystoniczny może się rozwinąć zarówno w przebiegu dystonii pierwotnej, jak i wtórnej. Na podstawie opisanych w literaturze przypadków zaleca się rozważenie leczenia DBS-GPi u pacjentów w stanie dystonicznym. ² Wydaje się, że DBS-GPi w ogóle nie wypływa albo wpływa w niewielkim stopniu na funkcje poznawcze i zachowanie u pacjentów z dystonią. ^{2, 11} W niektórych badaniach obserwowano nawet poprawę funkcji poznawczych, prawdopodobnie na skutek redukcji leków cholinolitycznych. Chorzy z wywiadem w kierunku depresji powinni być dokładnie obserwowani po zabiegu, ponieważ są obciążeni większym ryzykiem samobójstwa w okresie pooperacyjnym przed uzyskaniem poprawy ruchowej. ²

W przypadku dystonii nie wypracowano do tej pory tak jednoznacznego systemu kwalifikacyjnego jak w PD. Należy pamiętać, że ocena skuteczności zabiegów DBS w dystoniach wymaga czasu, ponieważ poprawa stanu ruchowego może nastąpić dopiero po kilku tygodniach, a nawet po 6 miesiącach od implantacji i włączenia stymulatorów.

Drżenie

Drżenie to rytmiczne, oscylacyjne ruchy mimowolne wywołane naprzemiennymi lub synchronicznymi skurczami mięśni agonistycznych i antagonistycznych. Rozróżniamy drżenie fizjologiczne i patologiczne, które najczęściej wynika z uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, ale zdarza się też, że jest spowodowane uszkodzeniem obwodowego układu nerwowego. Drżenie można klasyfikować ze względu na fenomenologię, dystrybucję i etiologię, najczęściej jednak klasyfikuje się je na podstawie fenomenologii na drżenie występujące w spoczynku, inaczej drżenie spoczynkowe (rest tremor), i drżenie związane z aktywnością (action tremor), które z kolei można podzielić na drżenie pozycyjne (posturalne), izometryczne i kinetyczne. ⁹ Drżenie może być jedynym objawem choroby (drżenie samoistne), jednym z głównych objawów (np. PD) lub jednym z wielu możliwych objawów (np. choroba Wilsona, zanik mięśni opuszkowo-rdzeniowy).

Drżenie samoistne występuje częściej niż PD i uważa się, że jest to najczęściej spotykane zaburzenie ruchowe. ⁹ Należy zauważyć, że drżenie samoistne nierzadko bywa mylnie rozpoznawane jako PD. Podobnie jak w innych zaburzeniach ruchowych leczenie zaczyna się od terapii farmakologicznej. W praktyce klinicznej zazwyczaj wykorzystuje się propranolol i prymidon (poziom A), również w terapii łączonej, jeżeli monoterapia nie przynosi zadowalającej poprawy. Ze względu na dobrą tolerancję i pojedyncze doniesienia o skuteczności w przeszłości gabapentyna miała poziom rekomendacji B, jednak w ostatnich latach badania wykazują brak jej skuteczności lub jedynie niewielki efekt w leczeniu drżenia samoistnego. Dopuszczone do stosowania w tym wskazaniu są jeszcze alprazolam, topiramat (poziom B) oraz klonazepam, klozapina, nadolol i nimodypina (poziom C). W terapii drżenia głosu i głowy w przebiegu drżenia samoistnego można wykorzystywać także iniekcje z toksyny botulinowej. ⁹

W przypadku znacznego nasilenia drżenia, niezadowalającego efektu leków podawanych w odpowiednich dawkach lub nietolerancji leków należy zawsze rozważyć leczenie operacyjne. W wielu badaniach potwierdzono wysoką skuteczność DBS-Vim w leczeniu drżenia samoistnego. W badaniach otwartych obserwowano poprawę u średnio 80% chorych, a redukcja drżenia wynosiła ok. 83% w skali Fahna-Tolosy-Marina. Odnotowano większą skuteczność (także w zakresie ograniczenia drżenia głosu, głowy) stymulacji obustronnej, jednak częściej powodowała ona działania niepożądane. ¹³ Badania wykazały podobną lub nieznacznie większą skuteczność DBS-Vim w porównaniu z talamotomią. ⁹ Niezaprzeczalnymi zaletami DBS-Vim są długotrwały efekt działania, mniej działań niepożądanych oraz możliwość jednoczasowej obustronnej implantacji, co wiąże się z obustronnym ustąpieniem objawów (obecnie z uwagi na sporo działań niepożądanych nie wykonuje się dwuetapowej obustronnej talamotomii). ⁹ W ostatnim czasie pojawiła się nowa metoda leczenia ablacyjnego – termoablacja za pomocą zogniskowanej wiązki energii ultradźwiękowej pod kontrolą MR (MRgFUS – MR-guided focused ultrasound). MRgFUS była z powodzeniem stosowana w terapii nowotworów w ginekologii, urologii i guzach mózgu. Celem anatomicznym MRgFUS jest Vim, doniesienia z pierwszych badań nad skutecznością tej terapii są obiecujące. ¹⁴

Tabela 4. Drżenie z udowodnioną skutecznością DBS-Vim

Pozostałe jednostki chorobowe z drżeniem są dużo rzadsze i nie wypracowano dla nich jednolitych schematów leczenia. ⁹ Jak wynika z piśmiennictwa, DBS-Vim jest skuteczna w drżeniu Holmesa (za cel anatomiczny obiera się również GPi) oraz w drżeniu móżdżkowym (np. w przebiegu stwardnienia rozsianego) (tab. 4). Uważa się ją za metodę bezpieczną, a do najczęstszych działań niepożądanych należą parestezje (u 79% chorych, najpewniej z powodu bliskości nucleus ventralis caudalis – część czuciowa wzgórza), dyzartria, zaburzenia chodu i ból. ¹⁵

Postępy w leczeniu głęboką stymulacją mózgu

Obecnie większość zabiegów implantacji DBS w Polsce wykonuje się z użyciem ramy stereotaktycznej, pacjent jest wybudzony, a do określenia prawidłowego położenia celu służą metody elektrofizjologiczne, tj. makrostymulacja i mikrorekording. Dzięki postępowi w zakresie obrazowania metodą MR stała się możliwa bezpośrednia wizualizacja celu w czasie zabiegu. W tym wypadku nie ma potrzeby zakładania ramy stereotaktycznej i pacjent nie musi być wybudzony w czasie implantacji elektrod. Badania, w których porównywano pacjentów operowanych tradycyjnie i z użyciem MR do wizualizacji celu, nie wykazały istotnych różnic w efekcie terapeutycznym DBS. ¹⁶

W celu efektywniejszej stymulacji pożądanego celu stworzono elektrody, w których można kształtować prąd stymulacji oraz sterować jego kierunkiem (current shaping and steering). Obecnie jest już w Europie zarejestrowana ośmiokontaktowa elektroda, w której da się ustawić niezależne programy stymulacji dla każdego kontaktu (Vercise, Boston Scientific). ¹⁶ Ponadto trwają badania nad elektrodą 32-kontaktową (Medtronic). Nawet w ośrodkach z bardzo dużym doświadczeniem zdarzają się suboptymalne implantacje elektrod. Systemy, w których można zaprogramować kształt i kierunek prądu stymulacji, mają zapewnić bardziej precyzyjną stymulację celu, a co za tym idzie – lepszy efekt terapeutyczny i mniej działań niepożądanych. ¹⁶

Obecne systemy DBS funkcjonują w układach bez sprzężenia zwrotnego, tzn. stymulacja działa wg określonego programu, który jest ustalany przez klinicystę, z możliwością niewielkiej modyfikacji przez pacjenta. Trwają prace nad systemem DBS ze sprzężeniem zwrotnym (tzw. closed-loops), czyli takim, w którym system w czasie rzeczywistym dostosowuje stymulację do stanu klinicznego pacjenta. We wstępnych badaniach takiego systemu, w których użyto interfejsu mózg–komputer do odczytu danych elektrofizjologicznych z implantowanych elektrod i dostosowania stymulacji, stwierdzono 30% poprawę ruchową w porównaniu ze standardowym systemem DBS i skrócenie czasu stymulacji o 56% (co przekłada się na mniejsze zapotrzebowanie na energię). ¹⁷

Podsumowując, perspektywy na przyszłość dla pacjentów z zaburzeniami ruchowymi są obiecujące. Dzięki postępowi techniki spodziewamy się dalszego udoskonalania metody leczenia głębokiej stymulacji mózgu i jeszcze większego dostosowania jej do indywidualnego przypadku pacjenta.