Leczenie postaci rzutowo-remisyjnej stwardnienia rozsianego – dziś i w przyszłości

może – terapie wpływające na remielinizację lub neuroprotekcję.

Wprowadzenie

Stwardnienie rozsiane (SM – sclerosis multiplex) jest przewlekłą zapalno-demielinizacyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) o nieznanej etiologii. W jego patogenezie główną rolę odgrywa proces autoimmunologiczny przy współudziale czynników środowiskowych i predyspozycji genetycznej. Początkiem SM głównie u młodych dorosłych (między 20 a 40 r.ż.) jest pojawienie się klinicznie izolowanego zespołu objawów neurologicznych (CIS – clinically isolated syndrome), a następnie u większości chorych SM przebiega jako postać z rzutami i remisjami (RRMS – remitting-relapsing multiple sclerosis). Cechą charakterystyczną tej postaci jest naprzemienne pojawianie się nowych objawów neurologicznych z towarzyszącym aktywnym miejscowym procesem zapalnym w OUN i okresów remisji.

Aktywność choroby jest definiowana w określonym przedziale czasu (najlepiej jednego roku) na podstawie obrazu klinicznego albo badania metodą rezonansu magnetycznego (MR – magnetic resonance). Na aktywną postać RRMS wskazują wystąpienie rzutu choroby lub stwierdzenie obecności zmian w sekwencji T1 wzmacniających się po podaniu środka kontrastowego lub nowych albo wyraźnie powiększających się zmian w sekwencji T2 w porównaniu z badaniem poprzednim. U nieleczonych pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy wystąpiły ≥2 rzuty powodujące niesprawność i ≥1 zmiana ulegająca wzmocnieniu po podaniu środka kontrastowego w obrazach MR lub znamienny wzrost liczby zmian w sekwencji T2, rozpoznaje się agresywną postać SM (RES – rapidly evolving severe multiple sclerosis). Wysoka aktywność choroby mimo leczenia (HAD – high disease activity despite therapy) definiowana jest jako brak odpowiedzi na pełny, przynajmniej roczny cykl leczenia co najmniej 1 produktem leczniczym modyfikującym przebieg choroby. ^{1, 2}

U osób z pewnym rozpoznaniem RRMS leczenie immunomodulujące należy włączyć jak najwcześniej, gdyż umożliwia to uzyskanie największego efektu terapeutycznego. Leczenie rozpoczyna się u pacjentów z aktywną postacią choroby, tzn. u których w ciągu ostatnich 12 miesięcy wystąpiły rzut choroby lub nowa zmiana wzmacniająca się po podaniu środka kontrastowego albo istotny wzrost zmian w sekwencji T2. Leczenie powinno być dobrane indywidualnie dla każdego chorego, z uwzględnieniem stanu klinicznego, aktywności choroby, bezpieczeństwa pacjenta podczas długookresowej terapii i jego preferencji oraz kontroli leczenia.

Główne cele leczenia to zahamowanie klinicznej aktywności choroby (zmniejszenie częstości rzutów, zapobieganie postępującej niesprawności neurologicznej, brak zaburzeń funkcji poznawczych) i progresji w badaniach MR oraz poprawa jakości życia. Leczenie SM obejmuje kilka głównych kierunków działania, które stosowane są najczęściej wspólnie, a położenie nacisku na któryś z nich zależy od obrazu klinicznego choroby. Jest to koncepcja wielokierunkowego podejścia do pacjenta i dynamicznego dopasowania strategii leczenia do konkretnej sytuacji klinicznej.

Główne rodzaje terapii wykorzystywane w SM to: leczenie rzutu choroby, leczenie wpływające na naturalny przebieg choroby, leczenie objawowe, rehabilitacja oraz inne działania hamujące progresję. W leczeniu wpływającym na naturalny przebieg choroby wyróżnia się 2 podstawowe schematy: eskalacyjny i indukcyjny. Schemat eskalacyjny polega na rozpoczęciu terapii od leku pierwszej linii, który ma mniejszą skuteczność, ale korzystny profil bezpieczeństwa. W razie niewystarczającej odpowiedzi na leczenie przechodzi się do leków o silniejszym działaniu. W schemacie eskalacyjnym uwzględnia się wskazania i zaleca kolejność podawania leków. W tym leczeniu po każdych 12 miesiącach ocenia się skuteczność terapii.

U pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie lekami pierwszej i drugiej linii, najczęściej wprowadza się leczenie immunosupresyjne mitoksantronem lub terapie eksperymentalne. U chorych dotychczas nieleczonych, ale z agresywnym przebiegiem jako leki pierwszej linii można zastosować bardziej skuteczne preparaty, jak natalizumab czy fingolimod, albo wdrożyć leczenie indukcyjne. W schemacie indukcyjnym leczenie rozpoczyna się od silnego leku, który ma wcześnie i radykalnie zahamować postęp choroby, a dopiero później wprowadza się leczenie podtrzymujące lub w razie potrzeby podaje ponowną dawkę leku o długim okresie aktywności. W terapii indukcyjnej stosowane są obecnie alemtuzumab, mitoksantron, kladrybina lub cyklofosfamid (bardzo rzadko).

Podejmując decyzję o leczeniu, powinno się uwzględnić również zmienny stosunek korzyści do ryzyka poszczególnych terapii w przebiegu choroby. Korzyści wydają się największe we wczesnych fazach, natomiast ryzyko wiąże się z mechanizmem działania leku i rośnie wraz z wiekiem pacjenta m.in. ze względu na większą liczbę chorób współistniejących. ^{3, 4}

Leki stosowane w terapii RRMS

Interferon β

Tabela 1. Aktualnie stosowane leki w terapii stwardnienia rozsianego

Obecnie w leczeniu RRMS wykorzystuje się preparaty interferonu β-1b i β-1a (tab. 1). Interferon β jest naturalnie występującą cytokiną, która hamuje replikację wirusów i wykazuje działanie immunomodulujące: pobudza supresorowe limfocyty CD8+ i hamuje aktywność pomocniczych limfocytów CD4+. W ten sposób ogranicza demielinizację pochodzenia zapalnego, dodatkowo hamuje indukcję prozapalnych limfocytów Th17, natomiast pobudza limfocyty regulatorowe.

Interferon β zmniejsza częstość rzutów i sprawia, że są one łagodniejsze, wydłuża okresy remisji, poprawia jakość życia pacjentów, opóźnia trwałą progresję niepełnosprawności ocenianej w rozszerzonej skali stanu niesprawności (EDSS – expanded disability status scale), wydłuża czas konwersji CIS do klinicznie pewnego SM oraz zmniejsza aktywność choroby w obrazie MR. Preparaty interferonu β są lekami o potwierdzonej skuteczności u osób odpowiadających na takie leczenie oraz o ustalonym profilu bezpieczeństwa. ^{5, 6, 7, 8, 9}

Najczęstsze działania niepożądane to objawy grypopodobne (gorączka, bóle głowy, mięśni i stawów), które mogą się utrzymywać do kilkunastu godzin po iniekcji leku. Rzadziej występują objawy miejscowe w miejscu wstrzyknięcia, jak pokrzywka, rumień lub zapalenie skóry z martwicą. Lek może nasilać lub wywoływać depresję. ⁶

U części chorych pojawiają się przeciwciała neutralizujące (NAb – neutralizing antibodies), osłabiające lub znoszące efekt terapeutyczny. Czynnikami wpływającymi na ich powstawanie są: typ interferonu, droga podania, dawka, częstość stosowania i okres leczenia. NAb najczęściej tworzą się w związku z podskórnym podawaniem interferonu β-1a lub interferonu β-1b. W przypadku domięśniowego podawania interferonu β-1a w dawce 30 µg 1 × w tygodniu NAb powstają jedynie u kilku procent pacjentów. ^{10, 11}

W 2014 r. do leczenia RRMS wprowadzono peginterferon β-1a o wydłużonym czasie działania, który podawany jest podskórnie co 2 tygodnie. Pegylacja interferonu polegała na zwiększeniu cząsteczki w celu zredukowania filtracji kłębuszkowej leku w nerkach. Pozwoliło to wydłużyć okres półtrwania i osłonić cząsteczkę przed czynnikami, które mogą ją zniszczyć. Przyniosło to poprawę chemicznej stabilności i rozpuszczalności leku oraz podobny efekt terapeutyczny przy rzadszym stosowaniu. Peginterferon β-1a ma skuteczność porównywalną z innymi preparatami interferonu β, takie same są również działania niepożądane. ^{12, 13}

Octan glatyrameru

Octan glatyrameru jest mieszaniną polipeptydów o różnej długości, zbudowanych z 4 aminokwasów: L-glutaminianu, L-lizyny, L-alaniny i L-tyrozyny. Działanie immunomodulacyjne leku wynika z hamowania aktywacji i proliferacji limfocytów Th1 oraz indukowania limfocytów Th2, które wydzielają cytokiny przeciwzapalne (interleukinę 4, 6 i 10) oraz czynniki neurotroficzne (neurotropowy czynnik pochodzenia mózgowego [BDNF – BDNF brain-derived neurotrophic factor]). BDNF wykazuje działanie neuroprotekcyjne – zmniejsza uszkodzenie aksonów.

Do głównych zalet octanu glatyrameru należą znany i korzystny profil bezpieczeństwa oraz długookresowa skuteczność i dobra tolerancja mimo pozajelitowej drogi podania. Działania niepożądane to miejscowe zmiany skórne w miejscu wstrzyknięcia (obrzęk, zaczerwienienie, naciek zapalny) oraz samoistnie ustępujące ostre reakcje ogólnoustrojowe po wstrzyknięciu leku, przebiegające z kołataniem serca, uczuciem ucisku w klatce piersiowej i niepokojem. Ciężkie działania niepożądane obserwuje się wyjątkowo rzadko. ^{14, 15}

W styczniu 2017 r. po przeanalizowaniu danych dotyczących bezpieczeństwa podawania octanu glatyrameru u ciężarnych wyłączono ciążę z przeciwwskazań do jego stosowania. Jako środek ostrożności zaleca się jednak unikanie octanu glatyrameru podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. ^{16, 17}

Interferon β-1a, interferon β-1b i octan glatyrameru mają porównywalną skuteczność kliniczną w zmniejszaniu częstości rzutów choroby (ok. 30%) oraz korzystny wpływ na aktywność ocenianą w badaniach MR. Ponadto wieloletnie obserwacje chorych przyjmujących octan glatyrameru i preparaty interferonu β wskazują na długookresową skuteczność takiej terapii.

W świetle dostępnych danych przyjmuje się, że leczenie za pomocą interferonu β-1a, interferonu β-1b i octanu glatyrameru powinno być kontynuowane tak długo, jak długo jest skuteczne i dobrze tolerowane. Leki te są zalecane u pacjentów z łagodnym przebiegiem choroby, którzy nie akceptują potencjalnych działań niepożądanych występujących w przypadku przyjmowania innych leków.

Fumaran dimetylu

Fumaran dimetylu wykazuje podwójne działanie: wzmacnia endogenne mechanizmy zwalczania stresu oksydacyjnego przez aktywację szlaku czynnika transkrypcyjnego Nrf2 (nuclear factor [erythroid-derived 2] like 2) oraz zwiększenie ekspresji genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2. Lek charakteryzuje się wysoką skutecznością kliniczną i korzystnym profilem bezpieczeństwa. U pacjentów dochodzi do obniżenia rocznego wskaźnika rzutów o 44-53%, skraca się także czas do wystąpienia 12-tygodniowej potwierdzonej progresji stopnia niepełnosprawności. Ponadto udowodniono wpływ leku na zmniejszenie liczby ognisk ulegających wzmocnieniu gadolinowemu oraz ognisk T2 w mózgowiu.

Wśród działań niepożądanych najczęstszymi są uderzenia gorąca i zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (tj. biegunka, nudności, ból brzucha, bóle w nadbrzuszu); pojawiają się one zwykle w początkowej fazie leczenia (głównie w ciągu pierwszego miesiąca). Ciężkie zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne i nowotwory, obserwuje się rzadko.

U chorych leczonych fumaranem dimetylu odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML – progressive multifocal leukoencephalopathy). Dotychczas jedynie utrzymującą się limfopenię określono jako czynnik rozwoju ryzyka PML, dlatego zaleca się oznaczanie liczby limfocytów we krwi obwodowej co 3 miesiące i rozważenie przerwania leczenia u chorych, u których liczba ta utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy <0,5 × 10 ⁹ /l. ^{18, 19}

Teryflunomid

Teryflunomid jest aktywnym metabolitem leflunomidu (inhibitora dehydrogenazy dihydroorotanowej), hamującym proliferację autoreaktywnych limfocytów B i T. Ponadto wykazuje właściwości immunomodulacyjne – wywołuje zmianę profilu cytokin przeciwzapalnych. Teryflunomid zmniejsza roczną częstość rzutów i objętość zmian w MR, ale jedynie dawka 14 mg istotnie statystycznie hamuje postęp choroby.

Działania niepożądane obejmują: wzrost aktywności enzymów wątrobowych, łysienie, nudności, biegunkę, bóle głowy i stawów, parestezje, leukopenię. Rzadkim powikłaniem jest neuropatia obwodowa, występująca łącznie u 2% leczonych. Należy podkreślić, że amerykańska Food and Drug Administration (FDA) uznała teryflunomid w kontekście ciąży za lek kategorii X. Chore nie powinny więc zachodzić w ciążę, zanim stężenie leku w surowicy nie spadnie <0,02 mg/l (co może potrwać nawet 2 lata) lub jeśli lek nie zostanie wyeliminowany z organizmu przez podawanie cholestyraminy lub aktywowanego węgla przez 11 dni. ^{20, 21}

Fingolimod

Fingolimod jest syntetycznym analogiem sfingozyno-1-fosforanu. Po podaniu doustnym blokuje receptory sfingozyno-1-fosforanu na powierzchni komórek, w efekcie czego limfocyty zostają zatrzymane w węzłach chłonnych i jest ich mniej we krwi obwodowej. Tym samym zmniejsza się napływ limfocytów do OUN oraz proces zapalny. W porównaniu z grupą leczoną interferonem β-1a fingolimod obniża istotnie wskaźnik rzutów i liczbę ognisk w sekwencji T2 oraz ognisk ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: infekcje wirusowe, uogólnione zmęczenie, objawy żołądkowo-jelitowe, limfopenia, zwiększenie aktywności transaminaz, obrzęk plamki żółtej. Po podaniu pierwszej dawki leku u niektórych pacjentów obserwuje się bradykardię lub blok przedsionkowo-komorowy (<2% chorych). W związku z tym lek jest przeciwwskazany u osób z określonymi współistniejącymi chorobami układu krążenia, ponadto pacjenci muszą być monitorowani przez co najmniej 6 godz. po przyjęciu pierwszej dawki leku.

Odnotowano nieliczne przypadki opryszczkowego zapalenia mózgu oraz przypadki uogólnionego zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV – varicella-zoster virus). Przed rozpoczęciem leczenia obowiązkowe jest zatem oznaczenie miana przeciwciał przeciwko VZV i – w niektórych przypadkach – szczepienie ochronne. Donoszono też o rzadkich przypadkach zakażeń oportunistycznych: kryptokokowego zapalenia mózgu i PML (nawet u chorych bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab). ^{22, 23, 24}

Natalizumab

Natalizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym hamującym integrynę α4, składową antygenu VLA-4 obecnego na powierzchni limfocytów i monocytów. Natalizumab, wiążąc się z integryną, blokuje wiązanie z cząsteczką adhezji komórek śródbłonka (VCAM1 – vascular cell adhesion molecule), co ogranicza migrację limfocytów przez barierę krew–mózg. Cechuje się wysoką skutecznością kliniczną oraz istotnie zmniejsza aktywność choroby w MR.

Odstawienie natalizumabu wiąże się z dużym ryzykiem nawrotu aktywności choroby. Ryzyko ponownego ciężkiego rzutu występuje już po miesiącu od zaprzestania leczenia i jest największe w 3 miesiącu, po czym stopniowo spada. Z tego względu zaleca się włączenie leczenia np. fingolimodem lub fumaranem dimetylu już miesiąc po zaprzestaniu podawania natalizumabu.

Działania niepożądane to nieznacznie zwiększone ryzyko infekcji górnych dróg oddechowych i układu moczowego, rzadkie reakcje nadwrażliwości i uszkodzenia wątroby. Terapia natalizumabem zwiększa ryzyko PML spowodowanej reaktywacją endogennych wirusów JC (JCV). Do czynników ryzyka PML należą: czas trwania terapii (>2 lat), wcześniejsze leczenie immunosupresyjne i obecność przeciwciał przeciwko JCV. Na podstawie pomiaru miana przeciwciał przeciwko JCV we krwi możliwa jest stratyfikacja ryzyka PML. Ryzyko rozwoju PML jest niskie u pacjentów, u których nie występują przeciwciała anty-JCV (0,1/1000). U chorych, u których przeciwciała są obecne, ryzyko PML koreluje ze wskaźnikiem przeciwciał (niskie przy wskaźniku ≤0,9) i znacząco wzrasta przy wskaźniku >1,5 u pacjentów leczonych dłużej niż 2 lata.

Profil bezpieczeństwa można poprawić, ograniczając leczenie do chorych bez przeciwciał lub z niskim ich mianem.

W przypadku podwyższonego ryzyka rozwoju PML zaleca się badanie MR co 3-6 miesięcy. Należy też rozważyć zamianę leku na inny lek drugiej linii. ^{25, 26, 27, 28, 29}

Alemtuzumab

Alemtuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko glikoproteinie błony komórkowej CD52 obecnej na powierzchni limfocytów i monocytów. Mechanizm działania leku wiąże się z oddziaływaniem immunomodulacyjnym poprzez zmniejszenie liczebności i odtwarzania populacji limfocytów.

Alemtuzumab może być stosowany w leczeniu RRMS jako lek pierwszej linii w agresywnej postaci choroby oraz jako lek drugiej linii w przypadku wcześniejszej nieskuteczności terapeutycznej (pierwsza linia w rekomendacji European Medicines Agency [EMA] i trzecia linia w rekomendacji FDA). Skuteczność alemtuzumabu potwierdzono w badaniach klinicznych. W porównaniu z interferonem β-1a s.c. wykazano istotne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów choroby oraz obniżenie ryzyka narastania niepełnosprawności ruchowej.

Najczęściej występujące działania niepożądane to: wysypka, ból głowy, nudności, gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych. Może dochodzić także do rozwoju zakażeń grzybami i wirusami herpes, dlatego wymagane jest leczenie profilaktyczne acyklowirem przez miesiąc po każdym wlewie. Najpoważniejsze działania niepożądane wiążą się z ryzykiem wtórnych reakcji autoimmunologicznych, jak: choroby tarczycy (choroba Gravesa-Basedowa), immunologiczna plamica małopłytkowa, nefropatie, cytopenie (anemia hemolityczna, autoimmunologiczna neutropenia). Zaburzenia autoimmunologiczne występują zwykle po 2-3 latach od podania pierwszej dawki alemtuzumabu. ^{30, 31, 32, 33}

Daklizumab

Daklizumab jest przeciwciałem monoklonalnym działającym przez hamowanie interleukiny 2. Podawany raz w miesiącu podskórnie wyraźnie zmniejsza roczny wskaźnik rzutów oraz liczbę nowych lub powiększających się zmian T2 w obrazach MR (w porównaniu z interferonem β-1a 30 µg). Nie obserwowano istotnie statystycznego wpływu na wskaźnik progresji niepełnosprawności. Działania niepożądane są stosunkowo rzadkie, obejmują głównie infekcje i zaczerwienienie skóry, ale ostatnio zgłoszono przypadki ostrego uszkodzenia wątroby. ^{34, 35}

Mitoksantron

Mitoksantron należy do cytostatyków z grupy antracenodionów. Wykazuje działanie immunosupresyjne i immunomodulacyjne. Wskazaniem do włączenia leku jest eskalacja terapii u pacjentów z agresywną postacią RRMS, w przypadku gdy leczenie immunomodulujące okazało się nieskuteczne lub było źle tolerowane przez chorego. W badaniach klinicznych i obserwacyjnych wykazano istotną skuteczność zarówno w odniesieniu do aktywności klinicznej, jak i w badaniu MR.

Maksymalna dawka życiowa, której nie wolno przekraczać, wynosi 140 mg/m ² . Każdy przypadek, w którym ma zostać podana dawka >90 mg/m ² p.c., należy rozważyć indywidualnie, z uwzględnieniem korzyści i działań niepożądanych. Mitoksantron może też być stosowany jako terapia indukcyjna, ale nie ma ustalonego i powszechnie akceptowanego schematu podawania. Lek jest przeciwwskazany w przypadku ciężkich, nawracających infekcji bakteryjnych lub wirusowych, u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory <50%, po przebytej bądź trwającej terapii lekami kardiotoksycznymi, a także po naświetlaniu śródpiersia. ^{36, 37, 38, 39}

Nowe leki

Kladrybina

Kladrybina jest lekiem immunosupresyjnym, który uszkadza limfocyty w fazie podziału (przez hamowanie polimerazy DNA, co zaburza syntezę i naprawę DNA) oraz limfocyty spoczynkowe (przez modyfikację błony mitochondrialnej, co indukuje apoptozę). Leczenie kladrybiną podawaną doustnie prowadzi do szybkiego spadku liczby krążących limfocytów T CD4+ i CD8+, a także limfocytów B CD19+ i komórek naturalnej cytotoksyczności (NK – natural killers). Wskazaniem do stosowania kladrybiny u dorosłych jest rzutowa postać SM o dużej aktywności.

Skuteczność i bezpieczeństwo kladrybiny oceniono w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym. Wykazało ono istotną redukcję aktywności klinicznej i rezonansowej choroby w postaci RRMS oraz opóźnienie konwersji CIS do klinicznie pewnego RRMS. Działania niepożądane o największym znaczeniu klinicznym to limfopenia i półpasiec (częstość występowania półpaśca zwiększona w okresie limfopenii <500/mm ³ ). ^{40, 41, 42}

Okrelizumab

Okrelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko antygenowi CD20, zlokalizowanym na limfocytach B. Po podaniu powoduje zależną od przeciwciał i dopełniacza lizę limfocytów B.

Skuteczność leku wykazano w 2 badaniach klinicznych III fazy. Okrelizumab istotnie zmniejsza roczną częstość rzutów choroby, obserwowano też istotny wpływ na parametry MR. Jednocześnie wyraźnie hamuje postęp niepełnosprawności i jest aktualnie jedynym lekiem zarejestrowanym do leczenia postaci pierwotnie postępującej stwardnienia rozsianego (PPMS – primary-progressive multiple sclerosis). Lek nie został zarejestrowany w Unii Europejskiej. ^{43, 44, 45}

Perspektywy leczenia w przyszłości

Przyszłość terapii SM jest trudna do jednoznacznego określenia ze względu na bardzo dynamiczny rozwój badań nad różnymi aspektami choroby. Można jednak nakreślić kilka kierunków postępowania: działania związane bezpośrednio z wprowadzaniem nowych leków o różnych mechanizmach działania, stosowanie nowych strategii terapeutycznych oraz uwzględnianie w całościowym leczeniu czynników środowiskowych i stylu życia pacjentów.

Nowe terapie

Leki immunomodulacyjne i immunosupresyjne wpływające na zmianę wrodzonej i nabytej odporności

Fakt, że aktualnie stosowane terapie są skuteczne, potwierdza słuszność wprowadzania nowych preparatów o takich mechanizmach. Szczególnie o bardziej celowanym działaniu, większej skuteczności i mniejszych działaniach niepożądanych. Aktualnie prowadzone są badania kliniczne dotyczące przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciw antygenowi CD20 zlokalizowanemu na limfocytach B (ofatumumab). Badania II fazy u pacjentów z RRMS wypadły pozytywnie i obecnie trwa badanie III fazy u chorych z RRMS i PPMS. ⁴⁶

Czynniki neuroprotekcyjne

Na każdym etapie SM dochodzi do nieodwracalnego uszkodzenia struktur nerwowych. Dlatego od lat prowadzone są próby wdrożenia różnych metod neuroprotekcji, niestety jak dotąd bez jednoznacznych efektów klinicznych. Aktualnie pod tym kątem oceniane jest zastosowanie: 1. antagonistów kanału sodowego (jak fenytoina, lamotrygina, ryluzol i okskarbazepina); ^{47, 48, 49, 50} 2. inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny – fluoksetyny; 3. inhibitorów fosfodiesterazy (ibudylast); 4. inhibitorów mikrogleju (lakwinimod, minocyklina); ⁵¹ 5. leków wpływających na funkcje mitochondriów (biotyna, idebenon, ubichinon). ⁵²

Terapie wpływające na remielinizację i neuroregenerację

Takie działanie jest ogromnym wyzwaniem i nadzieją w leczeniu nie tylko SM, ale i pozostałych chorób neurodegeneracyjnych. Większość takich prób jest ciągle na etapie badań laboratoryjnych, przedklinicznych lub wczesnych prób klinicznych. Największym stopniem zaawansowania cechuje się badanie przeciwciała anty-LINGO. LINGO-1 jest białkiem błonowym, które za pośrednictwem receptora Nogo hamuje mielinizację, regenerację aksonów i różnicowanie oligodendrocytów w OUN, zatem jego zablokowanie może być ważnym celem terapeutycznym. ⁵³ Dotychczas przedstawiono wyniki randomizowanego badania kontrolowanego placebo, z podwójnie ślepą próbą (RENEW), w którym podawano anty-LINGO-1 pacjentom z pierwszym epizodem zapalenia nerwu wzrokowego. Wykazano poprawę latencji P100 w 24 i 32 tygodniu, co wskazuje na demielinizację. ⁵⁴

W 2017 r. zaprezentowano wyniki stosowania anty-LINGO-1 (opicynumab) u pacjentów z RRMS i SPMS. Było to randomizowane badanie fazy IIB, kontrolowane placebo i interferonem β-1a i.m. Nie wykazano w nim poprawy stanu neurologicznego u chorych. ⁵⁵

Interwencyjne terapie ratunkowe

Autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (AHSCT – autologous haematopoietic stem cell transplantation) u pacjentów z SM przeprowadza się na świecie od ponad 20 lat. Jest to wieloetapowa procedura, która w pierwszej fazie polega na zniszczeniu układu odpornościowego, w tym autoreaktywnych limfocytów T i B. W dalszej kolejności są one zastępowane pobranymi wcześniej od pacjenta komórkami macierzystymi. Dochodzi w ten sposób do zrekonstruowania układu odpornościowego. Badania wskazują, że u 70-80% aktywnych pacjentów może dojść do zahamowania aktywności choroby na 4-5 lat, a śmiertelność, która była na poziomie 3,6% przed 2005 r., zmalała do 0,3% po 2005 r. Największą korzyść w stosunku do ryzyka odnoszą pacjenci z bardzo aktywną, nieodpowiadającą na leczenie farmakologiczne postacią rzutową, którzy nie wykazują jeszcze dużej niesprawności. ^{56, 57}

Nowe strategie terapeutyczne

To głównie wczesne rozpoczynanie leczenia, które może pomóc w hamowaniu zaniku mózgu i nieodwracalnych uszkodzeń w OUN, przekładających się na postępującą niesprawność fizyczną i pogłębianie się zaburzeń poznawczych. Ponadto być może zostaną określone i staną się szerzej dostępne biomarkery aktywności choroby. Obecnie bierze się pod uwagę neurofilament i parametry MR, takie jak: objętość zmian demielinizacyjnych, zmiany w korze i tempo zaniku mózgu. ^{58, 59}

Holistyczne podejście do terapii

Podejście holistyczne polega na tym, że w leczeniu uwzględnia się wpływ chorób współistniejących, czynników środowiskowych, diety, rehabilitacji oraz stylu życia pacjentów i ich potrzeb. Wszystkie te działania mogą hamować rozwój choroby lub ją zatrzymać i zapewnić pacjentowi jak najdłuższą sprawność psychofizyczną oraz funkcjonowanie społeczne.