Co znajdziesz w artykule?
  • Dysponując narzędziami oceny progresji stwardnienia rozsianego i coraz szerszą wiedzą na temat monitorowania bezpieczeństwa jego leczenia, powinniśmy eskalować terapię, jednocześnie minimalizując ryzyko progresji i zwiększając maksymalnie profil bezpieczeństwa pacjenta
  • W artykule przedstawiono aktualne rekomendacje dotyczące eskalowania terapii SM wobec nieskuteczności leków pierwszej linii leczenia
Spis treści

Stwardnienie rozsiane (SM – sclerosis multiplex) jest schorzeniem przewlekłym, istotnie wpływającym na sprawność pacjentów, dotyczącym głównie młodych osób. W ostatnich dwóch dekadach w związku z coraz lepszą dostępnością terapii choroba ta zmieniła swoje oblicze. Aktualne możliwości terapeutyczne w stwardnieniu rozsianym obejmują 17 zarejestrowanych leków modyfikujących przebieg choroby (DMT – disease-modifying therapy). Wszystkie zarejestrowanie leki wpływają na układ immunologiczny

pacjentów, różnią się mechanizmami działania, skutecznością i profilem bezpieczeństwa. Powszechnie leki te przyporządkowujemy do terapii pierwszej, drugiej i trzeciej linii, uwzględniając bilans korzyści i ryzyka płynących z ich zastosowania. Dysponując narzędziami oceny progresji choroby i coraz lepszą wiedzą na temat monitorowania bezpieczeństwa, powinniśmy, eskalując terapię, minimalizować ryzyko progresji i maksymalnie poprawiać profil indywidualnego bezpieczeństwa pacjenta. W artykule przedstawiono aktualne rekomendacje dotyczące eskalacji terapii SM wobec nieskuteczności leków pierwszego wyboru.

Dlaczego powinniśmy eskalować DMT w przypadku nieskuteczności leku pierwszego wyboru?

Skuteczna kontrola aktywności SM, szczególnie we wczesnej fazie choroby, jest istotna w kontekście potencjalnej przyszłej progresji niesprawności pacjentów. Koncepcja podziału terapii na pierwszą i drugą linię ewoluuje, również regulacje w poszczególnych krajach pozycjonują odmiennie ten sam lek, np. fingolimod w USA jest lekiem pierwszej linii, w krajach UE lekiem stosowanym w terapii SM drugiej linii.

Optymalnymi celami terapeutycznymi są remisja choroby w zakresie parametrów klinicznych i wyników rezonansu magnetycznego (MR) oraz maksymalne bezpieczeństwo terapii. Wszystkie DMT pierwszej linii – interferony, octan glatirameru czy doustne fumaran dimetylu i teryflunomid – charakteryzują się tylko częściową skutecznością potwierdzoną w badaniach klinicznych i codziennej praktyce lekarskiej 1 . Niewystarczająca odpowiedź na DMT pierwszej linii nie powinna pozostawać bez reakcji, ponieważ: 1) optymalny czas działania DMT to wczesna faza choroby, 2) wczesna aktywność rzutowa koreluje z progresją niesprawności i konwersją do wtórnie postępującej postaci stwardnienia rozsianego (SPMS – secondary-progressive multiple sclerosis), 3) udowodniono korzyść z eskalacji terapii w obserwacji długoterminowej przebiegu SM 2, 3, 4, 5, 6 .

Kiedy powinniśmy eskalować DMT wobec nieskuteczności leku pierwszego wyboru?

Monitorowanie DMT jest zagadnieniem, w którym należy zadać trzy pytania: Co mierzyć? Jak mierzyć? Kiedy odpowiedź na terapię jest niewystarczająca? Ocena skuteczności terapii SM powinna być przeprowadzana w odstępach 6 lub 12 miesięcy, w tych okresach rekomendowana jest ocena aktywności w badaniu MR (nowe zmiany w sekwencji T2/FLAIR i/lub aktywne zmiany wzmacniające się po środku kontrastowym), natomiast ocena progresji klinicznej w skali Expanded Disability Status Scale (EDSS) powinna być przeprowadzana co 3-6 miesięcy 7 . Optymalnie pacjent powinien osiągnąć parametr no evidence of disease activity (NEDA-3) – bez rzutów, bez nowych i aktywnych wzmacniających się po kontraście zmian w MR, bez progresji stanu neurologicznego w skali EDSS 8 .

Tabela 1. Ocena ryzyka nieskuteczności DMT w SM (na podstawie pozycji piśmiennictwa 10 we własnej modyfikacji)

Tabela 1. Ocena ryzyka nieskuteczności DMT w SM (na podstawie pozycji piśmiennictwa 10 we własnej modyfikacji)

Kryteria, które uwzględniają równoczesną ocenę aktywności klinicznej i wyników MR, są wartościowsze w ocenie ryzyka nieskuteczności terapii niż sama ocena kliniczna. Uwzględniając jedynie ocenę wyników MR, istotniejsza w ocenie ryzyka jest analiza nowych/powiększających się zmian w sekwencji T2 niż zmian wzmacniających się po podaniu środka kontrastowego. W metaanalizie obejmującej populację 764 pacjentów wykazano, że obecność ≥1 nowej/powiększającej się zmiany w sekwencji T2 była czynnikiem rokowniczym progresji choroby w ciągu trwającej 4-4,8 roku obserwacji z 70,2% swoistością i 85,5% czułością 9 . Prawdopodobnie w przyszłości w praktyce codziennej będziemy oceniać aktywność SM, używając kolejnych markerów, np. stężenia neurofilamentów w surowicy czy oceny funkcji poznawczych. W tabeli 1 przedstawiono aktualny konsensus w aspekcie prognozowania ryzyka nieskuteczności stosowanej DMT.

Jak powinniśmy eskalować DMT w przypadku nieskuteczności leku pierwszego wyboru?

Tabela 2. Czynniki wpływające na decyzję o modyfikacji DMT w SM

Tabela 2. Czynniki wpływające na decyzję o modyfikacji DMT w SM

Czynniki wpływające na wybór terapii na różnych etapach choroby są wielowymiarowe i powinny być dyskutowane z pacjentem (tab. 2). Nie istnieje arbitralna ścieżka terapeutyczna czy obowiązująca metoda eskalacji terapii w SM. Uzyskanie efektu NEDA wymaga dostępności wielu możliwości terapeutycznych. Planując zmianę terapii, należy pamiętać, że istnieją nieliczne randomizowane badania poświęcone temu problemowi. Wiele rekomendacji opartych jest na opiniach grup ekspertów. Jedynym badaniem, które faktycznie zostało zaplanowane w związku z nieskutecznością interferonu β i zmianą na alemtuzumab, było badanie CARE-MS II 11 . W codziennej praktyce zmiana na alemtuzumab w związku z możliwymi objawami niepożądanymi nie jest najczęściej rekomendowanym wyborem, a podawanie leku wymaga doświadczenia w stosowaniu leków immunosupresyjnych.

Wciąż powracającym zagadnieniem jest zmiana nieskutecznego leku pierwszej linii na inny, również pierwszoliniowy. Dane pochodzą głównie z małych nierandomizowanych badań lub retrospektywnych analiz porównujących skuteczność zwiększenia dawki leków podawanych we wstrzyknięciach lub zmiany interferonów na octan glatirameru bądź odwrotnie, z rozbieżnymi wynikami co do skuteczności tego postępowania 12 . W przypadku zmiany na leki doustne wykazano na przykład, że fumaran dimetylu jest skuteczniejszy niż octan glatirameru 13 . Większość publikowanych danych wskazuje, że stosowanie strategii przejścia do drugiej linii przynosi znaczniejszą korzyść pacjentom niż zmiana w obrębie tej samej linii 14 .

W 2018 r. opublikowano rekomendacje European Committee of Treatment and Research in Multiple Sclerosis/European Academy of Neurology (ECTRIMS/EAN) dotyczące leczenia farmakologicznego pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, w tym zalecenia w zakresie zmiany terapii związanej z suboptymalną odpowiedzią terapeutyczną 15 . Autorzy zaleceń zadali 10 pytań o strategie leczenia SM i wydali 21 rekomendacji. Jedno z postawionych pytań brzmi: czy pacjenci leczeni interferonem lub octanem glatirameru z wczesną aktywnością choroby (w 6/12 miesiącu) odniosą korzyść ze zmiany interferonu na octan glatirameru, czy z eskalacji terapii SM? Ustalenia oparto na analizie wyników rejestracyjnych badań klinicznych, retrospektywnej i prospektywnej ocenie leczonej kohorty. Wyniki wskazały na korzyść zmiany terapii na alemtuzumab, fingolimod, natalizumab czy okrelizumab. W przypadku alemtuzumabu w porównaniu z wcześniejszą terapią notowano redukcję rocznego wskaźnika rzutów (0,26 vs 0,52), wyższy odsetek pacjentów bez rzutu SM (66 vs 47%), niższy odsetek pacjentów z postępem niesprawności (13 vs 20%) i nowymi lub aktywnymi zmianami w MR (46 vs 68%) po 2 latach od zmiany terapii 11 . Zmiana DMT na fingolimod powodowała 61% redukcję rocznego wskaźnika rzutów, 46-48% zmniejszenie liczby aktywnych zmian w MR i 20-27% zmniejszenie liczby nowych zmian w MR 16 . Również zmiana DMT na natalizumab skutkowała wydłużeniem czasu do kolejnego rzutu SM i postępu niesprawności w 2-letnim okresie obserwacji 17 .

Podsumowując, w rekomendacjach zaleca się, aby:

  • pacjenci leczeni interferonem i octanem glatirameru, którzy wykazują cechy aktywności SM, mieli zmienioną terapię na skuteczniejszą (eskalacja) (wysoki poziom zalecenia)
  • zmiana terapii była dyskutowana z pacjentem z uwzględnieniem następujących czynników:
    • chorób współistniejących
    • profilu bezpieczeństwa leku
    • zaawansowania/aktywności SM.

Zalecenia American Academy of Neurology (AAN) z 2018 r. precyzują: lekarz powinien rozważyć i omówić z pacjentem zmianę DMT, jeśli wystąpiły ≥1 rzut, ≥2 nowe zmiany w MR lub postęp niesprawności w ciągu roku stosowania DMT (poziom zalecenia B) 18 .

Decyzja o zmianie terapii powinna uwzględniać mechanizm działania leku. Obecnie DMT możemy podzielić na:

  • leki immunomodulujące (interferon β, octan glatirameru, fumaran dimetylu, teryflunomid (również mechanizm deplecji)
  • leki blokujące przemieszczanie się komórek immunologicznych (natalizumab, fingolimod)
  • leki skutkujące deplecją komórek układu immunologicznego (mitoksantron, cyklofosfamid, kladrybina, okrelizumab, alemtuzumab).

Mechanizm działania ma znaczenie przy planowaniu sekwencji stosowania leków DMT w SM, również uwzględniając ryzyko działań niepożądanych, np. postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML – progressive multifocal leukoencephalopathy). Stosowanie natalizumabu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem PML, włączenie tego leku np. po wcześniej stosowanym fumaranie dimetylu, również związanym z ryzykiem PML, powoduje multiplikowanie ryzyka.

Ryzyko postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej jest odrębnym zagadnieniem podnoszonym w rekomendacjach dotyczących DMT. Jest to groźne dla życia powikłanie, którego ryzyko musi być kalkulowane podczas planowanej zmiany DMT. Obecność przeciwciał przeciwko wirusowi JC, wysoki indeks przeciwciał, wcześniejsze leczenie immunosupresyjne i długi czas trwania terapii natalizumabem zwiększają ryzyko PML 19 . Obecnie szacuje się małe ryzyko PML u pacjentów z indeksem przeciwciał <0,9, a zwiększone u pacjentów z wartością indeksu >1,5 i po ponad 2 latach terapii natalizumabem. Zdecydowanie rzadziej – ale jednak – odnotowuje się przypadki PML podczas terapii fingolimodem, fumaranem dimetylu i okrelizumabem, pacjenci powinni być zatem informowani o ryzyku tej choroby (poziom zalecenia B). U chorych leczonych natalizumabem ponad 2 lata i z indeksem >0,9 powinno się rozważyć zmianę DMT (poziom zalecenia B).

Tabela 3. DMT wskazane do zastosowania w przypadku nieskuteczności leków pierwszej linii

Tabela 3. DMT wskazane do zastosowania w przypadku nieskuteczności leków pierwszej linii

Zakończenie terapii natalizumabem wiąże się z ryzykiem zaostrzenia SM w ciągu 6 miesięcy, istnieją nieliczne doniesienia o optymalnej terapii po stosowaniu tego leku. Na podstawie piśmiennictwa można sądzić, że zmiana terapii na fingolimod w ciągu 8-12 tygodni po zaprzestaniu podawania natalizumabu przynosi pacjentom korzyść wyrażoną w ocenie aktywności klinicznej i wyników MR w porównaniu z odroczoną zmianą leku o 16 tygodni (poziom rekomendacji B) 20 .

Opierając się na wynikach rejestru MSBase, alemtuzumab i natalizumab charakteryzują się podobnym wpływem na roczny wskaźnik rzutów w SM. Alemtuzumab wydaje się korzystniejszy niż fingolimod i interferon β w kontekście aktywności rzutowej, jednak natalizumab ma lepszy wpływ niż alemtuzumab na progresję SM. Decyzje dotyczące wyboru terapii powinny przede wszystkim opierać się na analizie profilu bezpieczeństwa natalizumabu i alemtuzumabu.

Planowanie kolejnej DMT dla pacjenta powinno uwzględniać możliwość kumulacji ryzyka działań niepożądanych, okres eliminacji leku i ryzyko nawrotu/nasilenia choroby w okresie wcześniejszego odstawienia leku (tab. 3). Jeśli stosujemy u pacjenta lek, który zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych, np. fingolimod, z suboptymalnym efektem, to podanie w ramach kolejnej terapii leku o mechanizmie opartym na wpływie na krążące limfocyty, jak w przypadku alemtuzumabu, jest ryzykowne. Po zaprzestaniu podawania fingolimodu stężenie limfocytów normalizuje się w ciągu 2-4 tygodni; po upływie 4 tygodni i uzyskaniu pewności, że limfocyty wróciły do normy, można bezpiecznie podać alemtuzumab i równocześnie wykorzystać jego wpływ na krążące limfocyty 21, 22 . Z punktu widzenia bezpieczeństwa zmiana terapii z natalizumabu, fingolimodu (i prawdopodobnie fumaranu dimetylu) – leków, które w monoterapii niosą ryzyko PML – na terapię alemtuzumabem wymaga szczególnej ostrożności.

Przed zmianą terapii należy wcześniej zaplanować testy wymagane dla bezpiecznego przełączenia leczenia. Określenie stężenia przeciwciał anty-JCV jest rekomendowane u wszystkich pacjentów rozpoczynających terapię natalizumabem, ale również przed rozpoczęciem kolejnej terapii po natalizumabie, fumaranie dimetylu i fingolimodzie. Pacjenci, u których planowane jest włączenie terapii fingolimodem, powinni podczas kwalifikacji być oceniani w kierunku chorób układu krążenia, cukrzycy, uszkodzenia wątroby, profilu lipidów w surowicy oraz skontrolowani pod kątem obecności przeciwciał przeciw varicella zoster lub odpowiednio zaszczepieni 23 .

Zmiana DMT wymaga podjęcia kolejnej decyzji: kiedy nowy lek można bezpiecznie wprowadzić. Nie jest zalecane równoczesne przyjmowanie leków ze względu na kumulacje działania immunosupresyjnego i zwiększenie ryzyka powikłań. Ważna jest znajomość okresu półtrwania leku i mechanizmu działania wcześniejszego leku. Okres eliminacji nie jest wymagany przy zmianie terapii z interferonu czy octanu glatirameru 24 . Przyspieszony schemat eliminacji jest wymagany po zaprzestaniu terapii teryflunomidem w związku z długim okresem półtrwania. Przy przechodzeniu z fingolimodu na alemtuzumab potrzebny jest co najmniej 4-tygodniowy okres przerwy. Z uwagi na możliwą limfopenię związaną z terapią fumaranem dimetylu również w przypadku tego leku rekomenduje się przerwę do 4 tygodni przed przejściem na fingolimod czy natalizumab 25 . W związku z ryzykiem PML po leczeniu natalizumabem, fumaranem dimetylu czy fingolimodem przed kolejną terapią, np. alemtuzumabem czy okrelizumabem, zaleca się wykonanie badania MR, tzw. exit MRI, i ocenę PCR JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym.

W sytuacji, kiedy nie można u pacjenta kontynuować DMT o dużej skuteczności czy to z powodu działań niepożądanych, czy suboptymalnej odpowiedzi, powinniśmy rozważyć zmianę na inny lek o dużej skuteczności, biorąc pod uwagę następujące czynniki:

  • aktywność choroby (kliniczną i/lub ocenianą w MR); im wyższa aktywność choroby, tym szybciej należy rozpocząć nową terapię
  • okres półtrwania i aktywność biologiczną wcześniejszej terapii
  • ryzyko nawrotu aktywnej choroby czy nawet wyższej aktywności.

Czy zaprzestanie DMT jest możliwe i bezpieczne? Na podstawie analizy rejestru pacjentów MSBase, obejmującej chorych bez aktywności rzutowej w ostatnich 5 latach, wykazano, że 485 pacjentów, którzy zaprzestali DMT, nie różniło się istotnie w zakresie parametru, jakim jest czas do pierwszego rzutu, w porównaniu z 854, którzy kontynuowali terapię. Jednak już ocena ryzyka utrwalonej progresji SM wypadła korzystniej w grupie, która kontynuowała terapię 30 . W tabeli 3 zamieszczono informacje na temat mechanizmów działania, skuteczności, działań niepożądanych i rekomendacji dotyczących planowania DMT w przypadku nieskuteczności leku pierwszego wyboru.

Abstract
Treatment strategies for multiple sclerosis unresponsive to first-line drugs

Multiple sclerosis (MS) is a chronic, disabling disease, observed mostly in young people. The greater availability of therapeutic options has changed the face of MS over the last two decades. Currently, the MS-oriented range of medications includes 17 registered disease-modifying drugs (DMDs). All registered medications affect the patient’s immune system and have different mechanisms of action, effectiveness and safety profiles. These drugs are commonly classified as first-, second- or third-line therapy based on the benefit-risk balance. Given the tools for evaluating disease progression and increasingly better knowledge regarding safety monitoring, therapy should be escalated to minimize the risk of MS progression and maximize the patient’s individual safety profile. This paper presents the current recommendations for escalation of MS therapy when first-line drugs prove ineffective.

Piśmiennictwo
  1. 1. Maurer M, Dachsel R, Domke S, et al. Health care situation of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis receiving immunomodulatory therapy: a retrospective survey of more than 9000 German patients with MS. Eur J Neurol 2011;18:1036-45
  2. 2. Confavreux C, Vokusic S, Moreau T, Adeleine P. Relapses and progression of disability in multiple sclerosis. N Eng J Med 2000;343:1430-8
  3. 3. Leray E, Yaouanq J, Le Page E, et al. Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis. Brain J Neurol 2010;133:1900-13
  4. 4. Scalfari A, Neuhaus A, Daumer M, et al. Onset of secondary progressive phase and long-term evolution of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85:67-75
  5. 5. Bermel RA, You X, Foulds P, et al. Predictors of long-term outcome in multiple sclerosis patients treated with interferon β. Ann Neurol 2013;73:95-103
  6. 6. Rio J, Tintore M, Sastre-Garriga J, et al. Change in the clinical activity of multiple sclerosis after treatment switch for suboptimal response. Eur J Neurol 2012;19:899-904
  7. 7. Rio J, Ruiz-Pena J. Short-term suboptimal response criteria for predicting long-term non-response to first-line disease modifying therapies in multiple sclerosis. A systemic review and metaanalysis. J Neurol Sci 2016;361:158-67
  8. 8. Stangel M, Penner I, Kallman B, et al. Toward the implementation of ‘no evidence of disease activity’ in multiple sclerosis treatment: the multiple sclerosis decision model. Therapeutic Advances in Neurological Disorders 2015;8(1):3-13
  9. 9. Prosperini L, Gallo V, Petsas N, et al. One-year MRI scan predicts clinical response to interferon beta in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2009;16(11):1202-9
  10. 10. Freedman M, Selchen D, Prat A, Giacomini P. Managing Multiple Sclerosis: Treatment Initiation, Modification, and Sequencing. Can J Neurol Sci 2018;45:489-503
  11. 11. Coles A, Twyman C, Arnold D, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: A randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012;380(9856):1829-39
  12. 12. Prosperini I, Borriello G, De Giglio L, et al. Management of breakthrough disease in patients with multiple sclerosis; when an increasing of interferon beta dose should be effective? BMC Neurol 2011;11:26
  13. 13. Fox R, Miller D, Philips J, et al. Placebo-controlled 3 phase study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med 2012;367:1087-97
  14. 14. He A, Spelman T, Jokubaitis V, et al. Comparison of switch to fingolimod or interferon beta/glatiramer acetate in active multiple sclerosis. JAMA Neurol 2015;72(4):405-13
  15. 15. Montalban X, Gold R, Thompson A, et al. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal 2018;24(2):96-120
  16. 16. Fox E, Edwards K, Burch G, et al. Outcomes of switching directly to oral fingolimod from injectable therapies: Results of the randomized, open-label, multicentre, Evaluate Outcomes(EPOC) study in relapsing multiple sclerosis. Mult Scler Relat disord 2014;3(5):607-19
  17. 17. Prosperini L, Gianni C, Leonardi L, et al. Escalation to natalizumab or switching among immunomodulators in relapsing multiple sclerosis. Mult Scler 2012;18(1):64-71
  18. 18. Rae-Grant A, Day G, Marrie A, et al. Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis. Neurology 2018;90:777-88
  19. 19. EMA confirms recommendations to minimise risk of brain infection PML with Tysabri [press release]. London: European Medicines Agency; 2016. Doi: ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release
  20. 20. Giovannoni G, Marta M, Davis A, et al. Switching patients at high risk of PML from natalizumab to another disease-modifying therapy. Pract Neurol 2016;22(11):1506-8
  21. 21. Antel J. Mechanisms of action of fingolimod in multiple sclerosis. Clin Exp Neuroimmunol 2014;5:49-54
  22. 22. Hu Y, Turner M, Shields J, et al. Investigation of the mechanism of action of alemtuzumab in a human CD52 transgenic mouse model. Immunology 2009;128(2):260-70
  23. 23. Traboulsee A, Simon J, Stone L, et al. Revised recommendations of the consortium of MS centers task force for a standardized MRI protocol and clinical guidelines for the diagnosis and follow up of multiple sclerosis. AJNR Am J Neuroradiol 2016;(3793):394-401
  24. 24. Spelman T, Mekhael L, Burke T, et al. Risk of early relapse following the switch from injectables to oral agents for multiple sclerosis. Eur J Neurol 2016;23(4):729-36
  25. 25. Miller A. Switching or discontinuing disease-modifying therapies for multiple sclerosis. Continuum (Minneap Minn) 2016;22(3):851-63
  26. 26. Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362(5):416-26
  27. 27. Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al. OPERA I and OPERA II clinical investigators ocrelizumab versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2017;376(3): 221-34
  28. 28. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362(5):402-15
  29. 29. Chris HP, et al. Randomized placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2011;365(14):1293-303
  30. 30. Kister I, Spelman T, Alroughani R, et al. Discontinuing disease-modifying therapy in MS after a prolonged relapse-free period: A propensity score-matched study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016;87(10):1133-7

Następny artykuł:

Leczenie udaru krwotocznego

dr hab. n. med. Mariola Świderek-Matysiak
dr hab. n. med. Mariola Świderek-Matysiak
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych