Macierzyństwo a stwardnienie rozsiane w kontekście leczenia modyfikującego przebieg choroby

nie

Stwardnienie rozsiane (SM – sclerosis multiplex) jest przewlekłą, zapalno-degeneracyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN), stanowiącą główną nieurazową przyczynę niepełnosprawności młodych dorosłych. Na SM choruje ponad 2,5 mln osób na świecie, z czego ok. 75% to kobiety. ¹ Szczyt zachorowalności przypada na okres największej zdolności rozrodczej kobiet (między 20 a 40 r.ż.), nieustannie też rośnie dominacja płci żeńskiej wśród ogółu pacjentów, ² w związku z czym istotny problem w codziennej praktyce neurologicznej stanowi macierzyństwo chorych na SM.

Macierzyństwo w stwardnieniu rozsianym – informacje ogólne

Według danych z rejestru NARCOMS jedynie 21,8% kobiet zaszło w ciążę po rozpoznaniu SM, połowa z nich przynajmniej 2 razy. Zdecydowana większość badanych (79,1%) nie zdecydowała się na ciążę po ustaleniu rozpoznania, a 34,5% z tej grupy jako przyczynę rezygnacji z macierzyństwa podawało czynniki związane z chorobą. Były to najczęściej: lęk przed niemożnością zapewnienia należytej opieki dziecku z powodu niepełnosprawności rozwijającej się w przebiegu choroby (75%), obawa przed nadmiernym obciążeniem partnera (51,3%) oraz strach przed przekazaniem choroby potomstwu (34,7%). Obawę przed zakończeniem dotychczasowego leczenia jako przyczynę odstąpienia od macierzyństwa podało 19,7% kobiet. ² Niepokój związany z planowaniem macierzyństwa może być potęgowany przez fakt, że ok. 10% pacjentek doświadcza pierwszych objawów choroby w okresie ciąży. W badaniu oceniającym kohortę francuską 17% badanych kobiet nigdy nawet nie rozważało macierzyństwa po rozpoznaniu stwardnienia rozsianego. ³

SM zasadniczo nie wpływa na płodność. Nie udowodniono również, aby miało związek z zaburzeniami cyklu miesiączkowego u kobiet. ⁴ Pomimo to w ok. 15% związków osób z SM istnieje problem z zajściem w ciążę. Według dostępnych badań średni czas od rozpoczęcia starań do potwierdzenia ciąży wynosił 7 miesięcy, choć niekiedy wydłużał się nawet do 9 miesięcy. Czas ten nie różnił się istotnie statystycznie w grupie kobiet z rozpoznanym SM i w populacji ogólnej. Porównywano też, czy czas starania się o dziecko przez chore przed wystąpieniem i po wystąpieniu pierwszych objawów SM jest różny. Nie stwierdzono istotnej różnicy, nie udowodniono też, aby uprzednio stosowane leczenie modyfikujące przebieg choroby (DMT – disease-modifying treatment) oddziaływało na długość tego czasu. ^{3, 5} Warto dodać, że nieudane próby zapłodnienia in vitro oraz przyjmowanie agonistów gonadoliberyny wiązały się z większym ryzykiem rzutu choroby. ^{6, 7}

Dostępne dane potwierdzają, że SM nie ma wpływu na wzrost ryzyka nieprawidłowego przebiegu ciąży, porodu przedwczesnego, urodzenia martwego płodu, niskiej masy urodzeniowej dziecka czy występowania wad wrodzonych u potomstwa. ¹ W przeprowadzonych badaniach odsetek poronień wśród chorych na SM wynosił ok. 20% i był zbliżony do populacji ogólnej. Odsetek poronień pozostawał na podobnym poziomie zarówno w okresie przed wystąpieniem, jak i po wystąpieniu pierwszych objawów SM, a także wśród kobiet stosujących i niestosujących DMT. ^{3, 8} Pomimo to w badaniu oceniającym kohortę francuską wykazano, że kobiety z rozpoznanym SM miały mniej dzieci niż kobiety w populacji ogólnej (1,37 vs 1,99). Posiadanie mniej licznego potomstwa przez chore kobiety przy zbliżonym do populacji ogólnej odsetku poronień oraz porównywalnym czasie potrzebnym do zajścia w ciążę potwierdza kluczową rolę przytaczanych wyżej obaw przed macierzyństwem po ustaleniu rozpoznania SM. Wśród przyczyn wpływających na mniejszą dzietność kobiet z SM wymienia się również spadek libido i/lub gorsze nawilżenie zewnętrznych organów płciowych, stwierdzane u 30-70% chorych. ³

W pojedynczych doniesieniach sygnalizowano większą częstość zakażeń układu moczowego w trakcie ciąży u kobiet z SM, a pacjentki z zaburzeniami zwieraczy wtórnymi do SM powinny liczyć się z nasileniem tych objawów w czasie ciąży. ⁹ SM nie jest wskazaniem do rozwiązania ciąży przez cięcie cesarskie, choć niektóre dane świadczą o większej liczbie porodów wspomaganych i cięć cesarskich wśród pacjentek z większym stopniem niepełnosprawności. ¹ Zastosowanie znieczulenia zewnątrzoponowego podczas porodu nie zwiększało późniejszego ryzyka rzutu choroby ani postępu niepełnosprawności. ¹⁰

Ciąża a układ immunologiczny

Przeprowadzone w 1998 r. prospektywne badanie PRIMS wykazało obniżenie wskaźnika rzutów w trakcie ciąży, szczególnie w III trymestrze, oraz zwiększenie aktywności choroby w pierwszych miesiącach po porodzie. Zależność ta wynika ze zmian immunologicznych zachodzących w organizmie kobiety, które chronią rozwijający się płód przed układem odpornościowym matki. Szeroko dyskutowane jest przesunięcie liczby limfocytów Th1 na rzecz limfocytów Th2, jednak mechanizm ten jest prawdopodobnie bardziej skomplikowany i obejmuje również zmiany w komórkach CD56bright naturalnej cytotoksyczności (NK – natural killers), komórkach T CD4+ produkujących interferon γ, we współczynniku CD4+/CD8+ oraz w stężeniu interleukiny 8. ¹¹

Postulowany mechanizm wpływu ciąży na układ immunologiczny jest zbliżony do mechanizmów działania preparatów interferonu β i octanu glatyrameru. W tym kontekście ciąża, będąc naturalnym stanem fizjologicznym, może być jednocześnie rozpatrywana jako element planowanego leczenia modyfikującego przebieg SM. Z kolei zwiększenie częstości rzutów w pierwszych 3 miesiącach po porodzie tłumaczy się ponownym wzrostem odsetka limfocytów Th1 względem Th2. Kliniczny efekt tego zjawiska jest analogiczny do efektu z odbicia, obserwowanego po odstawieniu niektórych DMT, przejawiającego się wzrostem liczby rzutów choroby po zaprzestaniu leczenia.

Macierzyństwo jako indukcja leczenia modyfikującego przebieg choroby

Z chwilą ustalenia rozpoznania SM wiele kobiet staje przed dylematem, czy podjąć starania o zajście w ciążę, czy też rozpocząć przyjmowanie DMT. Do lat 50. XX w. często odradzano macierzyństwo kobietom chorującym na SM, sugerując niekorzystny wpływ ciąży na dalszy przebieg choroby. Pierwszym prospektywnym opracowaniem oceniającym wpływ ciąży na aktywność SM było badanie PRIMS, które obejmowało 254 kobiety z tą chorobą. Wykazano w nim znamienną redukcję średniego rocznego wskaźnika rzutów z poziomu 0,7 ±0,9 stwierdzanego w roku poprzedzającym zajście w ciążę do 0,5 w I oraz 0,2 w III trymestrze ciąży. W pierwszych 3 miesiącach po porodzie obserwowano natomiast wzrost wskaźnika rzutów do wartości 1,2, przy czym jedynie 28% kobiet z badanej grupy miało rzut choroby w tym okresie. W kolejnych 21 miesiącach średni wskaźnik rzutów spadł do wartości obserwowanej w roku poprzedzającym ciążę. Pomimo to w ocenianej kohorcie odnotowano progresję niepełnosprawności o 0,7 pkt według rozszerzonej skali stanu niesprawności (EDSS – Expanded Disability Status Scale) w ciągu 33-miesięcznej obserwacji. Predyktorami wystąpienia rzutu choroby w ciągu pierwszych 3 miesięcy po porodzie były wysoki wskaźnik rzutów w roku poprzedzającym koncepcję i w czasie ciąży, jak również większy stopień niepełnosprawności na początku ciąży. ^{8, 10}

Wyniki te potwierdziła późniejsza metaanaliza, łącząca dane rejestru PRIMS z 12 innymi badaniami. Oceniono w niej łącznie 1221 ciąż i wykazano redukcję średniego wskaźnika rzutów z 0,44 w roku poprzedzającym koncepcję do 0,18 w III trymestrze ciąży. Uzyskany spadek aktywności choroby był większy niż efekt jakiegokolwiek dostępnego wówczas leku modyfikującego przebieg SM. W pierwszych 3 miesiącach po porodzie średni wskaźnik rzutów wzrósł do 0,7. ¹²

W zgodzie z badaniem PRIMS pozostają także wyniki uzyskane przez Hughes i wsp. Ocenili oni 893 ciąże pacjentek z SM, uwzględniając okres 24 miesięcy przed ciążą i po niej. W opracowaniu tym ujawniono spadek średniego rocznego wskaźnika rzutów z 0,32 w okresie przed ciążą do 0,13 w III trymestrze ciąży oraz jego wzrost do 0,61 w pierwszych 3 miesiącach po porodzie. Nie stwierdzono jednak postępu niepełnosprawności wśród badanych kobiet w ocenianym okresie, pomimo że występowała większa liczba rzutów choroby bezpośrednio po porodzie. Najsilniejszym czynnikiem predykcyjnym poporodowego rzutu choroby był wskaźnik rzutów w okresie 2 lat poprzedzających zajście w ciążę. Do innych predyktorów wystąpienia poporodowego rzutu SM zaliczono: rzuty choroby w czasie ciąży, niepełnosprawność ≥2 pkt w skali EDSS w momencie poczęcia dziecka i dłuższy czas trwania choroby. W badaniu tym wykazano również, że przyjmowanie DMT w ciągu 2 lat poprzedzających zajście w ciążę zmniejszało ryzyko poporodowego rzutu choroby o 45%, a autorzy sugerowali stosowanie leczenia do momentu potwierdzenia ciąży. ⁷

Wpływ ciąży na długoterminowy przebieg choroby pozostaje kwestią sporną. Część badań nie wykazała wpływu macierzyństwa na dalszy postęp niepełnosprawności kobiet. ^{13, 14} Jednak D’hooghe i wsp. stwierdzili dłuższy czas do osiągnięcia niepełnosprawności równoważnej 6 pkt w skali EDSS wśród chorych kobiet, które rodziły dzieci. Efekt ten był szczególnie widoczny u pacjentek, które zaszły w ciążę po rozpoznaniu choroby. ¹⁵ W badaniu Masery i wsp. obejmującym kohortę 445 kobiet wykazano dłuższy czas do osiągnięcia niepełnosprawności równoważnej odpowiednio 4 i 6 pkt w skali EDSS wśród kobiet, które urodziły przynajmniej jedno dziecko po rozpoznaniu SM w porównaniu z nieródkami. ¹⁶

W obliczu sprzecznych danych dotyczących wpływu ciąży na postęp niepełnosprawności często podkreśla się większą skłonność do zajścia w ciążę wśród kobiet z wyjściowo łagodniejszym przebiegiem choroby. ¹⁶

Leki modyfikujące przebieg choroby a macierzyństwo

W 1993 r. Food and Drug Administration (FDA) zatwierdziła interferon β jako pierwszy lek modyfikujący przebieg SM. W ciągu kolejnych 3 dekad zarejestrowano w tym wskazaniu inne preparaty, różniące się mechanizmem działania, skutecznością, skutkami ubocznymi oraz potencjałem teratogenności. Leki modyfikujące przebieg SM, zatwierdzone zarówno przez European Medicines Agency (EMA), jak i FDA, można podzielić ze względu na skuteczność, drogę przyjmowania oraz kolejność włączania do leczenia. Z tego powodu dość powszechny jest podział na preparaty pierwszej, drugiej, a niejednokrotnie również trzeciej linii. Do terapii pierwszej linii najczęściej zalicza się leki podawane w postaci iniekcji podskórnej lub domięśniowej (octan glatyrameru i interferon β) oraz preparaty doustne (fumaran dimetylu i teryflunomid). Do leków terapii drugiej i trzeciej linii należą preparaty podawane głównie drogą dożylną: mitoksantron, natalizumab oraz alemtuzumab (ten ostatni można również podać drogą podskórną). Fingolimod, preparat doustny, w krajach Unii Europejskiej zaliczany jest do leków drugiej linii, natomiast w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Szwajcarii – do leków pierwszej linii. ¹⁷

Pomimo powszechnego stosowania DMT dane o bezpieczeństwie poszczególnych preparatów w okresie starań o dziecko, w trakcie ciąży, jak również podczas połogu są wciąż ograniczone. Planując ciążę u kobiet przyjmujących DMT, poza aktywnością choroby w ostatnich 12 miesiącach należy uwzględnić: 1. średni czas do uzyskania pozytywnego wyniku testu ciążowego (ok. 7 miesięcy); 2. brak ochronnego wpływu ciąży na aktywność SM w pierwszych 2 trymestrach; 3. aktywną wznowę procesu chorobowego w ciągu pierwszych 3 miesięcy po porodzie. Tym samym odstawienie leczenia na etapie planowania ciąży wiąże się z brakiem terapii i wpływu na aktywność choroby przez okres wynoszący średnio 13 miesięcy. W tym kontekście niezwykle istotne pozostaje pytanie, czy DMT należy odstawić już na etapie planowania ciąży, czy dopiero po jej potwierdzeniu.

Tabela 1. Klasyfikacja leków stosowanych w ciąży wg FDA

Problematyczny jest również wybór właściwego momentu wznowienia terapii po porodzie. Istnieją bowiem doniesienia o korzystnym wpływie karmienia piersią na dalszy przebieg choroby. ¹⁸ Dane dotyczące wpływu DMT na przebieg macierzyństwa pochodzą z opisów pojedynczych przypadków, retrospektywnej lub prospektywnej oceny wybranych kohort, krajowych rejestrów SM oraz baz danych prowadzonych przez producentów danego leku. Teratogenność poszczególnych preparatów DMT ocenia się według systemu klasyfikacji FDA (tab. 1).

Żaden z obecnie dostępnych leków modyfikujących przebieg SM nie uzyskał kategorii A, co skutkuje brakiem możliwości bezpiecznego ich stosowania w okresie ciąży. Jako że blisko 50% ciąż jest nieplanowanych, zdecydowana większość ekspozycji płodu na poszczególne preparaty DMT była niezamierzona i ograniczała się do I trymestru. Tak wysoki odsetek niezamierzonych ciąż uświadamia również, jak duże jest potencjalne ryzyko narażenia płodu na zastosowane leczenie immunomodulacyjne.

W badaniu Wundes i wsp. oceniającym grupę 26 osób z wykwalifikowanego amerykańskiego personelu medycznego zajmującego się pacjentami z SM ustalono, że zaledwie 57% z nich zawsze inicjuje rozmowę dotyczącą planowania rodziny w momencie rozpoczynania terapii DMT, a 28% robi to tylko czasami. W tej samej grupie lekarzy 61% rekomendowało zakończenie DMT na etapie planowania ciąży, a 36% zalecało kontynuację leczenia do uzyskania pozytywnego wyniku testu ciążowego. ¹⁹ Tymczasem dostępne badania wskazują na korzystny wpływ leczenia immunomodulacyjnego w ciągu pierwszych 8 tygodni ciąży na liczbę rzutów choroby oraz na postęp niepełnosprawności pacjentek zarówno w dalszym okresie ciąży, jak i po porodzie. ^{20, 21}

Interferon β

Interferon β jest preparatem zakwalifikowanym do kategorii C w klasyfikacji FDA, a dostępne dane dotyczące wpływu leku na rozwój płodu pozostają niejednoznaczne. Interferon β jako makrocząsteczka polipeptydowa nie przekracza bariery łożyskowej, chociaż poprzez zmiany w produkcji matczynych cytokin może oddziaływać na rozwój łożyska i płodu. ²² W badaniu Boskovic i wsp., w którym oceniano przebieg 23 ciąż poddanych ekspozycji na interferon β w I trymestrze ciąży, stwierdzono istotne statystycznie większe ryzyko niskiej masy urodzeniowej dziecka, wyższe ryzyko poronienia oraz urodzenia martwego płodu. ²³ W metaanalizie przeprowadzonej przez Sandberg-Wollheim i wsp., oceniającej przebieg 69 ciąż, stwierdzono większy odsetek poronień w grupie 41 ciąż poddanych wewnątrzmacicznej ekspozycji na interferon β-1a, choć nie była to różnica znamienna statystycznie. ²⁴

W innym badaniu, uwzględniającym przebieg 69 ciąż z kohorty niemieckiej poddanych ekspozycji na interferon β, wykazano, że lek rzutuje na mniejszą masę urodzeniową dzieci, nie stwierdzono natomiast, aby leczenie przekładało się na odsetek poronień, porodów przedwczesnych i wad wrodzonych. ²⁵ Z kolei w badaniu autorów włoskich oceniającym wpływ ekspozycji na interferon β w grupie 88 ciąż nie udowodniono większego ryzyka poronień, jednak odnotowano statystycznie istotny wpływ leczenia na większy odsetek porodów przedwczesnych, mniejszej masy i długości urodzeniowej dzieci. ²⁶ Opublikowany w 2012 r. przegląd literatury, uwzględniający łącznie 761 ciąż poddanych ekspozycji na interferon β, wykazał, że lek zwiększa ryzyko porodu przedwczesnego (<37 tygodnia) oraz powoduje redukcję średniej masy i długości urodzeniowej dziecka. Nie stwierdzono natomiast większego ryzyka poronienia, wad wrodzonych, konieczności zastosowania cięcia cesarskiego ani masy urodzeniowej <2,5 kg. ²⁷

W opozycji do powyższych doniesień pozostają badania oparte na danych pochodzących z rejestrów ciążowych poszczególnych preparatów interferonu β. Badania obejmujące odpowiednio 425, ²⁸ 298, ²⁹ i 423 ^{30, 31} ciąże poddane ekspozycji na konkretne preparaty interferonu β nie ujawniły znamiennego statystycznie niekorzystnego wpływu leku na przebieg ciąży, rozwój płodu, odsetek poronień czy wad wrodzonych u dzieci. Dane te zgadzają się z wynikami badań opartych na niemieckim rejestrze ciążowym SM, w których analizowano przebieg 251 ³² i 78 ciąż ²⁰ poddanych ekspozycji na interferon β. Nie wykazały one szkodliwego działania leku na rozwój płodu, odsetek poronień, porodów przedwczesnych i wad wrodzonych.

Na podstawie dostępnych badań zaleca się odstawienie interferonu β w okresie planowania ciąży, a w przypadku ciąży niezamierzonej – bezpośrednio po jej potwierdzeniu. U pacjentek z dobrze kontrolowanym przebiegiem SM rekomenduje się odstawienie interferonu β miesiąc przed zapłodnieniem. ^{27, 33} Z kolei u kobiet z wysoką aktywnością choroby zalecane jest przyjmowanie leku do momentu uzyskania dodatniego wyniku testu ciążowego, a w szczególnych sytuacjach dopuszcza się jego stosowanie również w trakcie ciąży (wskazówki praktyki klinicznej). ³⁴

Octan glatyrameru

Octan glatyrameru jest syntetycznym peptydem zakwalifikowanym do kategorii B w klasyfikacji FDA. Podobnie jak interferon β nie przekracza bariery łożyskowej. ²² W badaniu opartym na danych z niemieckiego rejestru ciążowego SM oceniono ekspozycję na octan glatyrameru w I trymestrze wśród 151 kobiet w ciąży i nie stwierdzono szkodliwego działania leku na przebieg ciąży, rozwój płodu, masę i długość urodzeniową dziecka ani na ryzyko poronienia i porodu przedwczesnego. ³⁵ Wyniki te pozostają w zgodzie z wcześniejszym badaniem autorów niemieckich, w którym nie wykazano teratogennego wpływu ekspozycji na lek w przypadku 41 ciąż. ²⁰

W opracowaniu bazującym na firmowym rejestrze, w którym sprawdzany był wpływ ekspozycji na octan glatyrameru w przypadku 2068 ciąż, nie udowodniono, aby lek zwiększał ryzyko utraty ciąży. ³⁶ Badanie oceniające przebieg 14 ciąż u kobiet z wysoką aktywnością SM poddanych ekspozycji na octan glatyrameru nie wykazało nieprawidłowości w przebiegu ciąży ani w rozwoju płodu. Warto dodać, że w tej grupie w 9 przypadkach octan glatyrameru był przyjmowany w czasie ciąży, co sugeruje możliwość bezpiecznego stosowania leku w trakcie ciąży u kobiet z wysoką aktywnością choroby. ³⁷

Podawanie octanu glatyrameru podczas ciąży jest jednak przeciwwskazane w Europie, gdzie zaleca się jego odstawienie na etapie planowania ciąży lub w przypadku dodatniego wyniku testu ciążowego. ³⁸ W Stanach Zjednoczonych dopuszcza się stosowanie leku podczas ciąży pod warunkiem zachowania środków ostrożności. ³⁹ W przypadku kobiet z wysoką aktywnością SM zaleca się przyjmowanie octanu glatyrameru do momentu uzyskania dodatniego wyniku testu ciążowego, a w szczególnych sytuacjach dopuszcza się jego podawanie również w trakcie ciąży (wskazówki praktyki klinicznej). ³⁴

Natalizumab

Natalizumab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG4 zakwalifikowanym do kategorii C w klasyfikacji FDA. Lek przenika przez łożysko po 28 tygodniu ciąży, a jego stosowanie po tym okresie zwiększa ryzyko niedokrwistości i małopłytkowości u noworodka. ^{9, 38} W badaniu oceniającym wpływ niezamierzonej ekspozycji na lek w I trymestrze w przypadku 101 ciąż nie udowodniono jego niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży i rozwój płodu. ⁴⁰ Wcześniejsze badanie, w którym analizowano niezamierzoną ekspozycję na natalizumab w grupie 35 ciąż u pacjentek z rozpoznanym SM, nie wykazało znamiennego statystycznie wpływu leku na ryzyko poronień i wad wrodzonych. ⁴¹

Natalizumab jest lekiem najczęściej stosowanym wśród chorych z wysoką aktywnością SM. W badaniu Vukusic i wsp. podkreślono trudności w planowaniu ciąży w tej grupie pacjentek, wskazując na wzrost rocznego wskaźnika rzutów z 0,4 ±0,6 podczas leczenia natalizumabem do 1,8 ±0,7 w okresie od odstawienia leku do zapłodnienia. W grupie tej, liczącej 6 kobiet, obserwowano również zwiększoną aktywność choroby w trakcie ciąży. Z tego powodu zadecydowano o szybkim włączeniu leku po porodzie (średnio po 7,8 dnia) i uzyskano całkowite ustąpienie rzutów choroby u 5 pacjentek w okresie obserwacji wynoszącym 14,2 ±9,1 miesiąca. Tym samym potwierdzono, że włączenie natalizumabu bezpośrednio po porodzie wpływa korzystnie na kliniczną oraz radiologiczną aktywność choroby; nie wykazano opóźnienia w rozpoczęciu działania leku, obserwowanego zarówno w przypadku interferonu β, jak i octanu glatyrameru. ⁵

Z kolei badanie przeprowadzone przez Haghikię i wsp. wskazywało na możliwość zastosowania natalizumabu w czasie ciąży u kobiet z wysoką aktywnością choroby. W opracowaniu tym ekspozycja na lek w III trymestrze ciąży wiązała się jednak z wystąpieniem powikłań hematologicznych w przypadku 10 na 13 ocenianych ciąż, co potwierdziło wcześniejsze doniesienia i jednocześnie ograniczyło bezpieczeństwo stosowania natalizumabu w ciąży. ⁴²

Fingolimod

Fingolimod również zakwalifikowano do kategorii C w klasyfikacji FDA. W badaniu oceniono wpływ wewnątrzmacicznej ekspozycji na lek w I trymestrze ciąży. Z łącznej liczby 89 ciąż kompletne informacje uzyskano jedynie w przypadku 61. W grupie tej ostatecznie stwierdzono 28 żywych urodzeń, 9 samoistnych poronień i aż 24 przypadki dobrowolnego usunięcia ciąży, co znacząco ograniczyło możliwość pełnej oceny badania. Wady wrodzone stwierdzono łącznie u 5 płodów. W podsumowaniu badania autorzy zwrócili uwagę na przeciwwskazania do przyjmowania leku przez kobiety w wieku rozrodczym. ⁴³ Dostępne dane wskazują również na konieczność stosowania antykoncepcji przez okres 2 miesięcy od zakończenia przyjmowania fingolimodu i rozpoczęcie starań o poczęcie dziecka po tym czasie. ³⁸

Teryflunomid

Teryflunomid jako jedyny lek immunomodulacyjny został zakwalifikowany do kategorii X w klasyfikacji FDA, co było konsekwencją wykazania jego teratogennego działania w badaniach na zwierzętach. Lek jest bezwzględnie przeciwwskazany u kobiet planujących macierzyństwo. Po zakończeniu terapii tym preparatem konieczne jest stosowanie antykoncepcji, dopóki jego stężenie w surowicy wynosi >0,2 mg/l. W przypadku potwierdzenia ciąży przy wyższym stężeniu teryflunomidu w surowicy lub podczas jego przyjmowania trzeba wdrożyć metody przyspieszonej eliminacji. ³⁸ Dostępne dane dotyczące konsekwencji wewnątrzmacicznej ekspozycji ludzkich płodów na lek są ograniczone, choć nie wskazują na jego teratogenność. ⁴⁴

Fumaran dimetylu

Fumaran dimetylu zakwalifikowano do kategorii C w klasyfikacji FDA. Dane oceniające wpływ wewnątrzmacicznej ekspozycji ludzkich płodów na lek są ograniczone odpowiednio do 39 i 28 ciąż. Grupy te różniły się znacząco pod względem odsetka samoistnych poronień (8% vs 46%). ⁴⁵ Z tego powodu zaleca się, aby kobiety z SM planujące ciążę unikały fumaranu dimetylu.

Alemtuzumab

Alemtuzumab, będący przeciwciałem monoklonalnym IgG1, także zakwalifikowano do kategorii C w klasyfikacji FDA. Dane dotyczące ekspozycji na lek w czasie ciąży są ograniczone i nie wskazują na zwiększone ryzyko samoistnych poronień lub urodzenia martwego dziecka. ⁴⁶ Z powodu długiego okresu półtrwania leku zaleca się zajście w ciążę po 4 miesiącach od zakończenia leczenia, a w przypadku potwierdzenia ciąży po podaniu pierwszej dawki bezpieczne wznowienie terapii jest możliwe dopiero po porodzie. ³⁸

Mitoksantron

Mitoksantron jest antybiotykiem antracyklinowym należącym do kategorii D w klasyfikacji FDA. Z uwagi na mechanizm działania (inhibicja topoizomerazy II) ma toksyczny wpływ na kwas deoksyrybonukleinowy. Z tego powodu kobietom z SM zaleca się planowanie ciąży dopiero po 6 miesiącach od zakończenia leczenia. ³⁸ Mitoksantron jest jedynym lekiem modyfikującym przebieg SM, który wpływa na płodność leczonych nim kobiet i mężczyzn.

Dane dotyczące wpływu wewnątrzmacicznej ekspozycji ludzkich płodów na lek są ograniczone do opisów pojedynczych przypadków. W jednym opracowaniu odnotowano niższą masę i długość urodzeniową dziecka, ale bez dowodów na istnienie wad wrodzonych pomimo ekspozycji na lek w czasie całej ciąży. ⁴⁷ W drugim doniesieniu stwierdzono zespół Pierre’a Robina u noworodka matki, która była leczona mitoksantronem w okresie okołokoncepcyjnym. ⁴⁸

Okres poporodowy

Karmienie piersią wpływa korzystnie na aktywność SM u kobiet w okresie poporodowym, choć jego działanie na przebieg choroby jest niewielkie. Szczególnie wyraźnie te pozytywne efekty widać w przypadku niestosowania innych form dokarmiania dzieci. Z tego powodu rekomenduje się wyłączne karmienie piersią przez pierwsze 4-6 miesięcy po porodzie przez kobiety, które nie zdecydowały się na wznowienie leczenia immunomodulacyjnego. ¹⁸ Ochronny wpływ karmienia piersią na przebieg SM wynika prawdopodobnie z podwyższonego stężenia prolaktyny, która zwiększała zdolność remielinizacji w badaniach eksperymentalnych. ⁴⁹

Tabela 2. Profil bezpieczeństwa leków modyfikujących przebieg SM w czasie laktacji

Kobietom karmiącym nie zaleca się stosowania żadnego z dostępnych leków modyfikujących przebieg SM. Wznowienie karmienia piersią powinno nastąpić po 4 miesiącach od zaprzestania leczenia alemtuzumabem i po 28 dniach od zakończenia leczenia mitoksantronem. ³⁸ W tabeli 2 przedstawiono aktualny stan wiedzy na temat profilu bezpieczeństwa leków modyfikujących przebieg SM w czasie laktacji. W przypadku wysokiej poporodowej aktywności choroby należy zakończyć karmienie piersią i wdrożyć leczenie immunomodulacyjne. Z uwagi na szybki początek działania i wysoką skuteczność w redukcji aktywności SM warto rozważyć w tym wskazaniu także natalizumab. ⁴²

Podsumowanie

Ciążę należy traktować jako stan fizjologiczny modyfikujący przebieg SM. Kobiety z rozpoznanym SM planujące macierzyństwo powinny unikać leków o udowodnionym działaniu teratogennym. W przypadku pacjentek z wysoką aktywnością choroby leczenie immunomodulacyjne powinno być prowadzone do momentu uzyskania pozytywnego wyniku testu ciążowego. Najkorzystniejszy profil bezpieczeństwa wykazuje w tym okresie octan glatyrameru, choć dopuszcza się również możliwość podawania preparatów interferonu β. Pojedyncze doniesienia wskazują na możliwość bezpiecznego kontynuowania leczenia natalizumabem do momentu potwierdzenia ciąży w grupie kobiet już leczonych. W wybranych przypadkach pacjentek z wysoką aktywnością choroby dopuszczalne jest przyjmowanie octanu glatyrameru w czasie ciąży.

Po porodzie nie zaleca się jednoczesnego karmienia piersią oraz stosowania leków immunomodulacyjnych. W przypadku wysokiej poporodowej aktywności choroby rekomenduje się zaprzestanie karmienia piersią i wdrożenie leczenia immunomodulacyjnego. Z uwagi na szybki początek działania warto rozważyć w tym wskazaniu terapię natalizumabem u wybranych kobiet.