Leczenie interwencyjne choroby Parkinsona po nieskutecznej farmakoterapii

jej wystąpienia są zwyrodnienie komórek istoty czarnej śródmózgowia i niedobór dopaminy. Leczenie farmakologiczne PD polega głównie na jej suplementacji, a dokładnie jej prekursora – lewodopy (L-Dopy). ¹ U większości chorych po 5-10 latach od pojawienia się pierwszych zaburzeń ruchowych w przebiegu PD efektywność farmakoterapii staje się coraz mniejsza, w konsekwencji czego pojawiają się fluktuacje ruchowe typu on/off, a znalezienie odpowiedniego schematu dawkowania leków okazuje się z czasem niemożliwe. Zwiększenie dostępności terapii infuzyjnych z wykorzystaniem preparatów złożonych lewodopy i karbidopy lub apomorfiny może przedłużyć efektywną farmakoterapię i stanowić alternatywę dla interwencyjnego leczenia neurochirurgicznego. Brak efektywnej farmakoterapii powinien skłaniać do rozważenia leczenia operacyjnego. Opracowanie modeli laboratoryjnych PD, głównie z wykorzystaniem MPTP (1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny), pozwoliło na identyfikację pętli korowo-podstawno-wzgórzowo-korowych i wskazanie anatomicznych punktów celu dla leczenia neuromodulacyjnego PD. ^{1, 2} Leczenie to ma na celu trwałe lub odwracalne zahamowanie nadmiernie aktywnych elementów pętli korowo-podstawno-wzgórzowo-korowej lub przerwanie połączeń między nimi.

Najczęściej stosowane i zarejestrowane metody leczenia interwencyjnego PD to stymulacja struktur głębokich mózgu (DBS – deep brain stimulation), jądra niskowzgórzowego (STN – subthalamic nucleus), części wewnętrznej gałki bladej (GPi – globus pallidus pars interna) lub jądra brzuszno-pośredniego wzgórza (VIM – nucleus ventralis intermedius) oraz zabiegi ablacyjne, do których można zaliczyć palidotomię i talamotomię. Wśród metod niezarejestrowanych, z którymi wiązane są duże nadzieje, należy wymienić postępowanie wykorzystujące terapie komórkowe oraz genetyczne. ^{3, 4, 5}

Leczenie interwencyjne choroby Parkinsona

Pierwsze próby leczenia operacyjnego PD były podejmowane już w XIX wieku. Wobec braku efektywnej farmakoterapii leczenie operacyjne było powszechnie stosowane niemal przez ćwierć wieku od lat 40. XX wieku aż do wprowadzenia lewodopy. Rozwój farmakoterapii wiązał się z odejściem od leczenia neurochirurgicznego. Naturalny przebieg choroby z progresją objawów i wygasającym efektem farmakoterapii oraz wprowadzenie nowoczesnych stymulatorów głębokich mózgu doprowadziły już w latach 70. XX wieku do gwałtownego odrodzenia wskazań do leczenia interwencyjnego PD. Efektem wzrastającej liczby zabiegów było stworzenie precyzyjnej kodyfikacji standardów kwalifikacyjnych dla leczenia operacyjnego PD, dla których podstawą są Core Assessment Program for Surgical Interventional Therapies in Parkinson’s Disease (CAPSIT-PD) i zalecenia Sekcji Schorzeń Pozapiramidowych PTN oraz Sekcji Stereotaksji i Neurochirurgii Czynnościowej PTNCh. ^{6, 7}

Metody uszkadzające

Do przeprowadzenia lezji struktur elementów pętli korowo-podstawno-wzgórzowo-korowych wykorzystywana jest wysoka temperatura, którą można uzyskać, wprowadzając elektrodę ablacyjną drogą trepanacji lub bez naruszania integralności powłok czaszki, wykorzystując techniki stereoradiochirurgiczne lub zogniskowanych ultradźwięków. Zaletą metod uszkadzających jest jednorazowy charakter zabiegu. Wadą tych zabiegów jest nieodwracalny charakter powstałych zmian oraz brak możliwości modyfikacji zakresu powstałych zniszczeń. Do zabiegów niszczących stosowanych w PD można zaliczyć talamotomię, palidotomię i – wykonywaną w pojedynczych ośrodkach – subtalamotomię. ^{3, 4, 8}

Talamotomia

Uszkodzenie jądra brzuszno-pośredniego wzgórza u chorych z PD zmniejsza drżenie i w mniejszym stopniu redukuje objawy sztywności mięśniowej, spowolnienia oraz zaburzenia chodu. Cel kliniczny dla VIM to drżenie o różnej etiologii, w tym w przebiegu PD. ⁹ Talamotomia może nasilać zaburzenia mowy typu dyzartrycznego, szczególnie jeżeli zostanie wykonana obustronnie. W większości przypadków jest jednak wykonywana jednostronnie. Przy obustronnych talamotomiach niezbędna jest przerwa między kolejnymi zabiegami, która nie powinna być krótsza niż sześć miesięcy. Ma to na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia potencjalnych powikłań. Powszechnie dostępne metody neuroobrazowania wykorzystujące MR (1,5 lub 3T) nie pozwalają na identyfikację bezpośrednią VIM wśród kompleksu jąder wzgórza. Identyfikacja pośrednia opiera się na analizie stosunku spoidła przedniego i tylnego do linii pośrodkowej oraz ścian komory trzeciej.

Efektywność planowania talamotomii może zwiększyć wykorzystanie technik traktograficznych. ^{4, 10}

Palidotomia

Opracowana przez Laitinena, a rozpowszechniona przez Leksella metoda uszkodzenia termicznego GPi (palidotomia) przez wiele lat była uznawana za metodę z wyboru leczenia chirurgicznego PD. Głównym efektem zahamowania aktywności GPi jest zmniejszenie dyskinez polekowych, w mniejszym stopniu redukcja drżenia, ruchów dystonicznych, sztywności, zaburzeń chodu oraz spowolnienia. ^{4, 8} Palidotomia nie ma istotnego wpływu na redukcję czasu off ani na zmniejszenie dawki przyjmowanych leków.

Zbyt rozległy zabieg może nasilić zaburzenia ruchowe, szczególnie jeżeli obejmie on swoim zasięgiem część zewnętrzną gałki bladej (GPe – globus pallidus pars externa). Z kolei uszkodzenie torebki wewnętrznej może spowodować wystąpienie niedowładu kontralateralnego do przeprowadzonej lezji. Uszkodzenie leżącego brzusznie od GPi pasma wzrokowego może być przyczyną wystąpienia zaburzeń widzenia.

Palidotomia może być wykonywana obustronnie, przerwa między zabiegami nie powinna być jednak krótsza niż sześć miesięcy. GPi jest relatywnie dużą strukturą, którą można łatwo zidentyfikować w MR. Cel anatomiczny identyfikowany jest z wykorzystaniem metod bezpośredniej i pośredniej. ⁵

Subtalamotomia

Obecnie uznaje się, że dominującą rolę w redukcji objawów kardynalnych w PD odgrywa zahamowanie nadmiernej aktywności STN. Nieodwracalna w swoich skutkach subtalamotomia może prowadzić jednak do wystąpienia trwałych dyskinez, ruchów balicznych, zaburzeń nastroju oraz porażeń rzekomoopuszkowych. Heterogenna budowa STN powoduje, że zahamowanie aktywności innej części niż motoryczna (część grzbietowo-boczna) może prowadzić do wystąpienia zaburzeń poznawczych (część asocjacyjna brzuszno-przyśrodkowa) lub zaburzeń nastroju (część limbiczno-rostralna). ¹¹ Subtalamotomia może redukować czas off oraz prowadzić do zmniejszenia dawki przyjmowanych leków. W mniejszym stopniu może łagodzić drżenie (głównie przez wpływ na strefę niepewną) oraz zaburzenia chodu (prawdopodobnie przez wpływ na istotę czarną, część siatkowatą). Ani subtalamotomia jednostronna, ani obustronna – z uwagi na ryzyko wystąpienia istotnych powikłań ruchowych, poznawczych oraz potencjalnych trwałych zmian nastroju – nie są wykonywane, z wyjątkiem nielicznych ośrodków. STN jest małą, dobrze rozpoznawaną w MR strukturą, dlatego cel operacyjny jest głównie identyfikowany z wykorzystaniem metody bezpośredniej. ^{5, 8}

Stereoradiochirurgia

Stereoradiochirurgia, podobnie jak inne metody ablacyjne, jest obecnie traktowana jako metoda alternatywna dla DBS w leczeniu pacjentów cierpiących z powodu PD. Do grupy tej należą chorzy, u których nie można wykonać DBS z powodu zaawansowanego wieku lub przeciwwskazań do przeprowadzenia zabiegu w znieczuleniu ogólnym, a także pacjenci, którzy nie wyrażają zgody na zabieg związany z implantacją DBS. ^{10, 12}

Najczęściej stosowanym narzędziem radiochirurgicznym w neuromodulacji jest nóż gamma (GK – gamma knife). Wykorzystując metody obrazowania radiologicznego, ustala się cel w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, w którym kumulują się koncentrycznie dawki promieniowania gamma pochodzące z wielu źródeł, osiągając lokalnie wysokoenergetyczne pole i wtórnie powodując ablację. GK wykorzystywany jest w PD do przeprowadzania talamotomii i palidotomii jako alternatywa dla DBS. Subtalamotomia nie jest wykonywana. ⁹ Podczas wykonywania lezji nie ma możliwości weryfikacji neurofizjologicznej aktywności GPi ani VIM. Natomiast efekt terapeutyczny można ocenić dopiero po kilku tygodniach, a nawet miesiącach po zabiegu. Podobnie potencjalne działania niepożądane związane z uszkodzeniem otaczających struktur mogą być stwierdzane dopiero po kilku tygodniach od zabiegu. ^{12, 13, 14}

Technologia zogniskowanych ultradźwięków kierowanych obrazowaniem rezonansu magnetycznego

Technologia zogniskowanych ultradźwięków kierowanych obrazowaniem rezonansu magnetycznego (MRgFUS – magnetic resonance-guided focused ultrasound) została niedawno wprowadzona jako jedna z metod leczenia drżenia samoistnego. Jej przydatność w terapii PD jest obecnie analizowana w badaniach prowadzonych w małych grupach pacjentów. MRgFUS wykorzystuje ultradźwięki wytwarzane przez wiele niskoenergetycznych źródeł, które kumulują się w punkcie celu, tworząc obszar wysokoenergetyczny, charakteryzujący się wysoką temperaturą. Kontrola profilu termicznego, a także obszaru jego działania jest możliwa dzięki termografii MR. ^{10, 15} W wyniku uszkodzenia termicznego przez MRgFUS dochodzi do powstania dobrze odgraniczonej martwicy mózgu w punkcie celu. ¹⁶

Pierwsze próby użycia MRgFUS w leczeniu PD były podejmowane w jednostronnej ablacji szlaku gałkowo-wzgórzowego w grupie 13 pacjentów. Początkowo stwierdzano 7,6% redukcję punktacji w skali Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) przy objętości ablacji 83 mm ³ . Druga grupa pacjentów została poddana wielokrotnym sonifikacjom o złożonym profilu termicznym. Objętość ablacji wyniosła 172 mm ³ , co spowodowało utrzymujący się w trzymiesięcznej obserwacji spadek punktacji w skali UPDRS o 60,9%. ^{10, 16, 17} Inne badania kliniczne z zastosowaniem MRgFUS w PD obejmują ablację VIM wśród pacjentów z dominującym drżeniem oraz GPi dla pacjentów z dyskinezami polekowymi. Podejmowane są próby jednostronnej subtalamotomii u pacjentów z opornymi na leczenie objawami ruchowymi. ^{16, 18} Dotychczas badania kliniczne prowadzono w małych grupach pacjentów, a dla potwierdzenia skuteczności metody wymagane jest przeprowadzenie dużych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych. ^{15, 19} Do niewątpliwych korzyści płynących z terapii MRgFUS oraz GK należy redukcja ryzyka krwawienia wewnątrzczaszkowego oraz zakażeń, będących głównymi powikłaniami leczenia operacyjnego wykorzystującego DBS i tradycyjne zabiegi ablacyjne. Po MRgFUS istnieje możliwość oceny efektów leczenia w czasie rzeczywistym, co stanowi przewagę nad leczeniem stereoradiochirurgicznym. ^{10, 16}

Wydaje się, że zabiegi ablacyjne, w tym technologia MRgFUS i GK, nie zastąpią DBS ze względu na brak możliwości jednoczesnego przeprowadzenia zabiegu obustronnego, ale technologia ta może stanowić dodatkową opcję leczenia w konkretnych stanach klinicznych PD. ^{10, 18} Uwagę zwraca fakt, że MRgFUS niższych energii może zaburzyć barierę krew–mózg, co mogłoby w przyszłości znaleźć zastosowanie w farmakoterapii choroby Parkinsona, terapii czynnikami wzrostu, nanocząstkami czy terapii genowej. ^{10, 16}

Głęboka stymulacja mózgu

Głęboka stymulacja mózgu wprowadzona w latach 90. ubiegłego wieku do terapii PD stała się obecnie metodą z wyboru leczenia neurochirurgicznego tej jednostki chorobowej. Należy uznać, że leczenie neurochirurgiczne PD powinno być metodą niemal standardową dla 2-8% pacjentów z prawidłowo ustalonym rozpoznaniem i po adekwatnej kwalifikacji. ^{8, 11}

Podczas przeprowadzania zabiegów ablacyjnych wykorzystujących elektrody mózgowe już od lat 40. XX wieku stosowano próbną śródoperacyjną stymulację, której efektem była odwracalna lezja. Celem prowadzenia śródoperacyjnej stymulacji miało być zwiększenie skuteczności i bezpieczeństwa zabiegów ablacyjnych. Dla uzyskania odwracalności wykonywanej lezji kolejnym naturalnym etapem stało się wprowadzenie DBS ze stałą stymulacją struktury celu. ⁴

Ryzyko wystąpienia istotnych powikłań po subtalamotomii było przyczyną braku wykorzystania STN jako celu anatomicznego w leczeniu PD. Wprowadzenie stymulatorów struktur głębokich pozwoliło na bezpieczne przeprowadzenie jednoczesnych operacji obustronnych, w których celem anatomicznym jest STN. Zastosowanie STN DBS z odwracalnym mechanizmem działania pozwala na bezpieczne obustronne tłumienie nadaktywnych jąder niskowzgórzowych. Dla części chorych ze stwierdzanymi miernymi zaburzeniami kognitywnymi lub depresją, którzy jednak spełnili kryteria kwalifikujące do leczenia neuromodulacyjnego, GPi wydaje się bezpieczniejszym celem niż STN dla redukcji dyskinez, a VIM dla redukcji drżenia. Wyniki leczenia chorych w zaawansowanym wieku nie są tak przekonujące jak u młodszych pacjentów. Podobnie pacjenci kwalifikowani do leczenia we wcześniejszym stadium choroby mogą uzyskać większą poprawę niż chorzy z zaawansowaną PD. ⁵

Stymulator struktur głębokich mózgu składa się z trzech elementów: elektrody mózgowej, łącznika oraz stymulatora wraz z baterią. Elektroda do stymulacji głębokiej mózgu zakończona jest 4, 8, lub 32 kontaktami platynowo-irydowymi. Koniec mózgowy elektrody wprowadzany jest do struktury, której czynność ma być tłumiona, a koniec obwodowy wyprowadza się przez otwór trepanacyjny w czaszce, gdzie po zamocowaniu jest zespalany z przewodem łącznikowym, który z kolei jest łączony z neurostymulatorem implantowanym na klatce piersiowej. DBS są programowane przezskórnie z wykorzystaniem pola elektromagnetycznego. Dzięki użyciu programatora istnieje możliwość zaprogramowania częstotliwości, szerokości impulsu, amplitudy, polarności oraz cykliczności stymulacji. Za pomocą programatora można weryfikować sprawność systemu, oceniając jego oporność i stopień wykorzystania (ocena współpracy z pacjentem).

W swoim założeniu działanie DBS miało się opierać głównie na hamowaniu struktur nadmiernie aktywnych lub tłumieniu dróg między jądrami podstawy, jak po zabiegach ablacyjnych. Mechanizm działania neurostymulatorów jest jednak bardziej złożony i do dzisiaj nie do końca poznany. Obecnie za główne mechanizmy działania neurostymulatorów struktur głębokich uznaje się: blokadę depolaryzacyjną (blokada kanałów sodowych), synaptyczną blokadę depolaryzacyjną, stymulację antydromową jądra celu z topowym uwalnianiem kwasu γ-aminomasłowego (GABA), maskowanie zakodowanych informacji hamujących oraz aktywację lokalnych mechanizmów hamujących w strukturze celu. ⁸

Terapie komórkowe

Terapie komórkowe w PD są próbą protezowania upośledzonych komórek wytwarzających dopaminę w obrębie śródmózgowia. Pierwsze próby terapii komórkowych PD w XX wieku polegały na przeszczepianiu pobranych z płodów komórek istoty czarnej. Na początku XXI wieku wiele krajów wprowadziło jednak moratoria na przeszczepy tkanek płodowych w PD. ¹ Po dekadzie bez jakichkolwiek badań rozpoczęto w ostatnich latach duże badanie kliniczne z wykorzystaniem komórek pochodzenia płodowego. Zakończenie badania jest planowane na koniec 2019 roku. ^{10, 20}

Do komórek macierzystych o potencjale terapeutycznym w PD należą embrionalne komórki macierzyste (hESC – human embryonic stem cells) oraz indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (IPSC – induced pluripotent stem cells). Te ostatnie, odkryte w 2006 roku, są komórkami pochodzącymi z komórek somatycznych danego osobnika, po wymuszonej ekspresji odpowiednich genów. Komórki te posiadają cechy podobne do hESC, mimo że do ich pozyskania nie używa się zarodków. Wyniki badań przeprowadzonych z wykorzystaniem modeli zwierzęcych PD wykazały bezpieczeństwo ich stosowania i trwały efekt działania terapeutycznego. ^{10, 20}

Kolejną grupą komórek, nad którą prowadzone są intensywne badania laboratoryjne w leczeniu PD, są indukowane komórki nerwowe (induced neural cells). Powstają one przez indukowanie fibroblastów ze skóry osobnika dorosłego. Wytwarzanie tych komórek następuje szybciej niż w przypadku IPSC. Produktem indukcji są neurony dopaminergiczne zbliżone do znajdujących się w istocie czarnej śródmózgowia. ^{10, 21}

Terapie genetyczne

Badania podstawowe w zakresie terapii genowej PD opartej na wirusowym transferze genów stały się podstawą do rozpoczęcia badań klinicznych I i II fazy. Ze względu na nieprzepuszczalność bariery krew–mózg dla wektorów wirusowych metody te wykorzystują technikę stereotaktycznej implantacji, czyli opartego na obrazie strukturalnym mózgowia precyzyjnego umieszczenia wektorów w obrębie struktur docelowych. Warto dodać, że podobne instrumentarium zabiegowe oraz zasada wykorzystywane są podczas wprowadzania elektrod w obrębie struktur docelowych podczas implantacji DBS. ¹⁰ W pierwszym zakończonym badaniu klinicznym terapii genowej u pacjentów z PD wykorzystywano wektor genowy wirusa towarzyszącego adenowirusowi typu 2 (AAV2). Genem przenoszonym do organizmu gospodarza był gen dekarboksylazy kwasu glutaminowego (GAD). Stereotaktyczna implantacja miała charakter jednostronny, celem anatomicznym było STN. Celem terapii było zwiększenie stymulacji gaba-ergicznej w tym obszarze u chorych nieodpowiadających na leczenie farmakologiczne. Badanie kliniczne I fazy obejmowało 12 osób. Następujące po nim randomizowane, zaślepione badanie II fazy obejmowało 44 osoby z PD, które były leczone lewodopą. Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy: pierwszej grupie implantowano stereotaktycznie obustronnie wektor z genem dekarboksylazy kwasu glutaminowego, podczas gdy w drugiej wykonano trepanację bez implantacji stereotaktycznej wektora. Po 6 miesiącach w grupie poddanej implantacji stwierdzano lepszy wynik w UPDRS w porównaniu z grupą, w której nie wszczepiono wektora z genem GAD (odpowiednio 23 vs 13%). Warto zauważyć, że efekt ten utrzymał się przez ponad rok. ¹⁰

Kolejnym badaniem analizującym efektywność terapii genowej w obrębie układu jąder podstawy było badanie kliniczne I fazy z użyciem jako wektora wirusa towarzyszącego adenowirusowi typu 2 (AAV2,) przenoszącego gen enzymu dekarboksylazy L-aminokwasów aromatycznych. Enzym ten bierze udział w metabolizmie dopaminy i jednocześnie wykorzystuje jako substrat lewodopę, wytwarzając dopaminę. Implantacje stereotaktyczne zostały wykonane obustronnie do skorupy; posiłkowano się wynikami badań u naczelnych, gdzie taka terapia genowa w analogicznym modelu wpłynęła na zmniejszenie intensywności zaburzeń ruchowych. Zakończenie badania nastąpi w 2019 roku. ¹⁰

Wyciszanie lub wygaszanie poszczególnych genów związanych z PD za pomocą technik interferencji RNA (iRNA) zostało zastosowane w wielu badaniach laboratoryjnych zarówno in vitro, jak i przy wykorzystaniu modeli zwierzęcych. Można podejrzewać, że wraz z rozwojem tych technik – połączonym z pogłębieniem zrozumienia zmian genetycznych prowadzących do rozwoju PD – zaczną one odgrywać istotną rolę kliniczną.

Kolejną rozwijającą się dziedziną w zakresie terapii genowej, która może znaleźć zastosowanie w PD, jest optogenetyka. Ta stosunkowo nowa, ale dynamicznie rozwijająca się metoda inżynierii genetycznej związana jest z umieszczaniem w komórkach genów białek światłoczułych należących do grupy opsyn. Białka te – stanowiące element pomp lub kanałów jonowych umieszczonych w błonie komórkowej – odpowiadają na światło o określonej długości fali, powodując hiperpolaryzację lub depolaryzację błony komórkowej. Dla populacji neuronalnych z ekspresją opsyn możliwe jest depolaryzowanie lub hiperpolaryzowanie ich błon komórkowych w reakcji na wiązkę światła o określonej długości fali. Poza wykorzystaniem tej techniki molekularnej do lepszego poznania mechanizmów genetycznych PD w pierwszych badaniach laboratoryjnych na gryzoniach stwierdzono jej potencjał w redukcji objawów ruchowych PD. ¹⁰ Wydaje się, że zastosowanie optogenetyki będzie się wiązało z wykorzystaniem technik stereotaktycznych zapewniających aktywację zmodyfikowanych genetycznie neuronów znajdujących się w jądrach podstawy za pomocą źródła lub urządzenia przesyłającego światło.

Podsumowanie

Zwiększenie dostępności leczenia interwencyjnego dla pacjentów z chorobą Parkinsona spowodowało, że terapie neuromodulacyjne zaburzeń ruchowych stały się standardem. Efekt terapeutyczny zależy od właściwej kwalifikacji pacjenta i wyboru odpowiedniej metody leczenia. Metodą z wyboru leczenia głównych objawów choroby Parkinsona jest głęboka stymulacja mózgu, jądra niskowzgórzowego lub gałki bladej części wewnętrznej. Przeciwwskazania do leczenia z wykorzystaniem DBS lub brak zgody pacjenta mogą być przyczyną wyboru metody ablacyjnej leczenia PD. Duże nadzieje wiązane są z wprowadzeniem terapii komórkowych oraz genetycznych, które obecnie nie są jednak jeszcze zarejestrowane.