Neuropatia obwodowa wywołana chemioterapią

zlokalizowany w dystalnych częściach palców dłoni i stóp. Może wywołać osłabienie mięśniowe, dysfunkcję układu autonomicznego, a nawet uszkodzenie nerwów czaszkowych.

Neuropatia obwodowa wywołana chemioterapią może prowadzić do utraty możliwości wykonywania ruchów precyzyjnych, a w konsekwencji nawet do kalectwa i istotnego pogorszenia jakości życia. ¹ Objawy ustępują całkowicie lub ich nasilenie zmniejsza się w miarę upływu czasu. U ok. 30% pacjentów objawy utrzymują się jednak po 6 miesiącach od zakończenia leczenia systemowego, ² szczególnie po leczeniu taksanami i pochodnymi platyny, zaś odwracalność neurotoksyczności jest dyskusyjna. ¹ Według danych z piśmiennictwa częstość występowania neuropatii indukowanej chemioterapią wynosi ok. 38% (ponad 90% u chorych leczonych oksaliplatyną). ¹ Wprawdzie obraz kliniczny neuropatii indukowanej chemioterapią jest taki sam bez względu na rodzaj stosowanego leku wywołującego to powikłanie, jednak mechanizmy powstawania neurotoksyczności są inne. Najczęstszymi wymienianymi czynnikami ryzyka powstawania neuropatii indukowanej chemioterapią są czynniki genetyczne, występowanie neuropatii przed rozpoczęciem leczenia, palenie tytoniu, nieprawidłowe wartości klirensu kreatyniny, dawka kumulacyjna leku, czas trwania leczenia. ^{1, 2}

Tabela 1. Charakterystyka neuropatii obwodowej wywołanej przez leki najczęściej stosowane w onkologii

Charakterystyka neuropatii obwodowej wywołanej przez leki najczęściej stosowane w onkologii została przedstawiona w tabeli 1.

Onkologiczna ocena neurotoksyczności

Ciężkość, czyli nasilenie, neurotoksyczności indukowanej chemioterapią jest oceniana za pomocą skali od 1 do 5, definiowanej według National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE). Skala ta jest regularnie uaktualniana – ostatnia aktualizacja pochodzi z listopada 2017 roku. W onkologii każdy objaw związany z danym narządem czy układem ma swoją definicję precyzującą dany symptom i jest poddany 5-stopniowej ocenie, według której stopień G1-G2 (grade) oznacza miernie nasilony objaw, G3-G4 wskazuje, że nasilenie objawu wymaga od prowadzącego leczenie onkologa przerwy w leczeniu lub redukcji dawki leku, G5 oznacza zaś zgon z powodu powikłania.

Tabela 2. Nasilenie objawów związanych z obwodową neuropatią indukowaną chemioterapią wg kryteriów NCI CTCAE (wersja 5)

Tabela 3. Charakterystyka zmian elektrofizjologicznych dla wybranych typów polineuropatii w przebiegu chemioterapii

Tabela 4. Leki stosowane w onkologii, wywołujące obwodową neuropatię

Tabela 5. Profil toksyczności winkrystyny⁴

Nasilenie objawów związanych z obwodową neuropatią indukowaną chemioterapią według kryteriów NCI CTCAE przedstawiono w tabeli 2.

Diagnostyka elektrofizjologiczna

Badanie elektrofizjologiczne (EMG) pozwala na ocenę typu i rozległości uszkodzenia obwodowego układu nerwowego oraz śledzenie dynamiki zmian, co z kolei umożliwia odpowiednie zmodyfikowanie leczenia, by ograniczyć dalszy rozwój powikłań. ³

Charakterystykę zmian elektrofizjologicznych dla wybranych typów polineuropatii w przebiegu chemioterapii przedstawiono w tabeli 3.

W neuropatii pierwotnie aksonalnej, która jest najczęstszą formą uszkodzenia w przebiegu chemioterapii, w zapisie EMG dominują początkowo fibrylacje i dodatnie fale ostre oraz zubożony zapis wysiłkowy. Natomiast w późniejszym okresie występują cechy reinerwacji: przedłużenie czasu trwania, wzrost amplitudy potencjałów jednostek ruchowych i odsetka potencjałów wielofazowych. Warto dodać, że duże znaczenie diagnostyczne mają badanie ilościowe czucia – Quantitative Sensory Testing (QST) – oraz biopsja skóry w celu oceny i potwierdzenia selektywnego uszkodzenia włókien cienkich odpowiedzialnych za czucie dotyku, bólu i temperatury. ³

Chemioterapia/cytostatyki

Neuropatię obwodową indukowaną chemioterapią najczęściej wywołują: pochodne platyny, trucizny wrzeciona mitotycznego (taksany oraz alkaloidy Vinca rosea), leki immunomodulujące. Na potrzeby niniejszego opracowania w tabeli 4 przedstawiono leki stosowane w onkologii wywołujące neuropatię obwodową (w niektórych przypadkach jej występowanie jest kazuistyczne).

Alkaloidy barwinka różowatego (Vinca rosea)

Winkrystyna, winblastyna, windezyna oraz winorelbina są pochodzenia roślinnego i należą do grupy cytostatyków, tzw. trucizn wrzeciona mitotycznego. Mechanizm działania tych leków polega na wiązaniu się z białkiem tworzącym mikrotubule, tzw. tubuliną, i hamowaniu tworzenia wrzeciona kariokinetycznego uczestniczącego w mitozie. Alkaloidy barwinka różowatego mają wspólny profil neurotoksyczności. W tej grupie cytostatyków winkrystyna jest najbardziej neurotoksyczna. ⁴ Profil neurotoksyczności winkrystyny przedstawiono w tabeli 5. Leczenie nią jest często ograniczone z powodu indukowania czuciowo-ruchowej neuropatii obwodowej. ⁵ Ukazało się jedno doniesienie na temat czaszkowej, autonomicznej oraz czuciowo-ruchowej obwodowej neuropatii o piorunującym przebiegu indukowanej winkrystyną.

W przeprowadzonym badaniu wśród osób leczonych w przeszłości alkaloidami Vinca rosea (mediana czasu od ustalenia rozpoznania i leczenia wynosiła 25 lat) występowało zwiększone ryzyko uszkodzenia nerwów ruchowych. Nie wykazano związku między wielkością dawki alkaloidów Vinca rosea a nasileniem neuropatii.

Czynnikami predykcyjnymi dla neuropatii zależnej od winkrystyny jest całkowita/kumulacyjna dawka leku, duża liczba cykli chemioterapii i jednoczesne podawanie leków przeciwbólowych. ⁶ Z kolei dawka winkrystyny ≥1,9 mg oraz jednoczesne zastosowanie aprepitantu zwiększa ryzyko wczesnej neuropatii definiowanej jako neuropatia pojawiająca się po pierwszym cyklu chemioterapii z winkrystyną. ⁶ Lek ten jest cytostatykiem wchodzącym w skład schematów wielolekowych stosowanych między innymi w onkologii dziecięcej. Zaobserwowano, że u dzieci w wieku od 1 do 18 roku życia otrzymujących winkrystynę objawy neuropatii obwodowej utrzymywały się nawet 8-12 miesięcy po zakończeniu leczenia, mimo zmniejszenia gęstości dawki leku. Ponadto neuropatię o większym nasileniu zdiagnozowano u starszych dzieci.

Uważa się, że windezyna stwarza mniejsze ryzyko neurotoksyczności niż winkrystyna. Na podstawie badania Vatsa wykazano jednakową skuteczność obu leków przy nasilonej neurotoksyczności windezyny w postaci parestezji, neuropatii obwodowej i niedrożności.

Najmniejsze ryzyko neuropatii niesie ze sobą stosowanie winorelbiny. ⁴ Podawanie jej po paklitakselu (również generującym neurotoksyczność) w grupie chorych na raka piersi skłoniło jednak badaczy do przedwczesnego zakończenia leczenia ze względu na nasilające się objawy neuropatii obwodowej zgłaszane przez pacjentki leczone winorelbiną.

Taksany

Taksany (docetaksel, paklitaksel, nab-paklitaksel) należą do cytostatyków pochodzenia naturalnego. Podobnie jak alkaloidy Vinca rosea są tzw. truciznami wrzeciona mitotycznego, ale mechanizm działania tej grupy leków jest inny. Taksany, wiążąc się z białkiem tubuliną, hamują depolimeryzację mikrotubul, a w konsekwencji powodują ich stabilizację. Najczęstszymi objawami zgłaszanymi przez pacjentów otrzymujących paklitaksel lub docetaksel są drętwienie i mrowienie stóp. ⁷ Ostre objawy neuropatii indukowane paklitakselem, występujące w trakcie kolejnych cykli chemioterapii, mają podobne nasilenie; na ogół ustępują w przerwie między cyklami lub po definitywnym zakończeniu leczenia. ⁷ Pojawienie się nasilonych objawów ostrej neuropatii obwodowej indukowanej paklitakselem może prognozować wystąpienie przewlekłej czuciowej neuropatii obwodowej. ⁷ Szacuje się, że u ok. 30% leczonych taksanami objawy neuropatii mogą być przetrwałe i utrzymywać się przez kilka lat po zakończeniu leczenia. ⁸ U pacjentów otrzymujących paklitaksel jest większe prawdopodobieństwo pojawienia się neuropatii rzędu G2-G4 w porównaniu z docetakselem (25 vs 12%). ⁹

Czynnikami predykcyjnymi wystąpienia neuropatii obwodowej są: stosowanie dużej liczby cykli chemioterapii, dłuższy czas podawania cytostatyku, występowanie neuropatii przed leczeniem, starszy wiek, otyłość, polimorfizm pojedynczego nukleotydu, cukrzyca, niska wartość klirensu kreatyniny. ¹⁰ Dodatkowo przeprowadzona mastektomia i większa liczba przerzutowo zmienionych węzłów chłonnych pachowych również korelowały ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia neuropatii obwodowej u chorych na raka piersi. ¹⁰ Ponadto jednoczesne stosowanie taksanów i klopidogrelu zwiększało ryzyko pojawienia się objawów neuropatii obwodowej.

Nab-paklitaksel (paklitaksel w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą) nie jest pozbawiony profilu neurotoksyczności. Szacuje się, że częstość występowania neuropatii obwodowej we wszystkich stopniach wynosi 51% oraz ok. 12% w przypadku neuropatii w stopniach G3 i wyższych. ¹¹ Większy odsetek czuciowej neuropatii obwodowej w stopniu G3 i wyższym obserwowano wśród chorych poddawanych terapii co 3 tygodnie (20%) w porównaniu z wlewem co tydzień (2%). Co ciekawe, u pacjentów leczonych nab-paklitakselem pojawienie się objawów neuropatii obwodowej wiązało się z wydłużeniem przeżycia całkowitego. Z kolei wczesny początek neuropatii indukowanej paklitakselem (tj. wystąpienie objawów w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia) może być istotnym czynnikiem predykcyjnym niepowodzenia leczenia.

Pochodne platyny

Pochodne platyny (cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna) należą do grupy leków alkilujących DNA, zawierających dwuwartościową platynę. Wlewy pochodnych platyny stwarzają większe ryzyko wystąpienia neuropatii obwodowej w porównaniu z truciznami wrzeciona kariokinetycznego. ⁹ Mechanizm przewlekłej neuropatii indukowanej pochodnymi platyny wynika z uszkodzenia korzeni tylnych zwoju nerwowego, które – jak wiadomo – nie są chronione przez barierę krew–mózg. Dlatego DNA w komórkach korzeni tylnych zwoju nerwowego jest szczególnie podatne na działanie tych leków. Kanałopatie oraz zaburzenia aksonalnego potencjału błonowego są kluczowym mechanizmem powstawania ostrej neuropatii w przebiegu leczenia pochodnymi platyny.

Cisplatyna wywoływała, szczególnie w pierwszych latach jej stosowania, gdy nie wiedziano, jak najbezpieczniej ją podawać, czuciową neuropatię obwodową u 45-100% leczonych w zależności od formy terapii. Pierwszymi objawami są parestezje i mrowienia, następnie pojawia się czuciowa ataksja utrudniająca chodzenie. Obwodowa neuropatia indukowana cisplatyną jest nieodwracalna. ⁸

Ponad 90% leczonych oksaliplatyną ma objawy neuropatii. ¹ Objawy ostrej neuropatii wywołanej tym lekiem w 50% przypadków są nasilone już w trakcie pierwszego cyklu i nie ustępują całkowicie między kolejnymi. Pojawienie się ciężkiej neuropatii o nagłym przebiegu sugeruje wystąpienie ciężkiej, przewlekłej neuropatii w przyszłości. ^{7, 12} Szacuje się, że objawy wywołane ostrą neuropatią występują u ok. 85% leczonych, a zimno (niska temperatura) przyczynia się do ich pojawiania się lub zaostrzenia. ¹³ Oksaliplatyna wywołuje najczęściej czuciową, przewlekłą neuropatię indukowaną zimnem (z towarzyszącymi mrowieniami i cierpnięciem palców, częściej dłoni niż stóp). ^{7, 12} Dolegliwości bólowe występują u ok. 50% pacjentów nią leczonych. ¹³ Paradoksalnie, objawy neuropatii nasilają się jeszcze po zakończeniu leczenia, poprawa następuje 3 miesiące po nim. ^{7, 12} Uważa się, że duża liczba cykli chemioterapii na bazie oksaliplatyny, niepodawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, starszy wiek (≥70 lat) stanowią główne czynniki predykcyjne obwodowej neuropatii indukowanej oksaliplatyną. ¹⁴

Tabela 6. Pochodne platyny a neurotoksyczność⁴

Karboplatyna, w porównaniu z cisplatyną i oksaliplatyną, niesie najmniejsze ryzyko neuropatii, a szczególnie występowania ciężkiej neuropatii, które należy do kazuistyki.

Rodzaje neurotoksyczności generowane przez pochodne platyny przedstawiono w tabeli 6.

Terapie celowane (targeted therapy)

Terapia antyangiogenna

Bewacyzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko receptorowi naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF – vascular endothelial growth factor) szeroko stosowanym w onkologii w skojarzeniu z chemioterapią. Wprawdzie bewacyzumab sam nie generuje neurotoksyczności, ale w połączeniu z lekami o dużym potencjale neurotoksycznym nasila objawy neurologiczne. Wykazano, że dodanie bewacyzumabu do paklitakselu u pacjentek z rakiem piersi istotnie zwiększa ryzyko wystąpienia czuciowej neuropatii obwodowej G2-G4 niezależnie od długości trwania leczenia. ¹⁵ Na modelu mysim udowodniono, że inhibitory VEGF zaburzają neuroprotekcyjny efekt endogennego VEGF i w konsekwencji zaostrzają objawy neuropatii indukowanej paklitakselem. W badaniu E3200 u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy stosowano samodzielną chemioterapię według schematu FOLFOX4 (oksaliplatyna, leukoworyna, 5-fluorouracyl) lub w skojarzeniu z bewacyzumabem. Częstość występowania obwodowej neuropatii G3-G4 była istotnie większa w ramieniu z bewacyzumabem (16,3 vs 9,2%). W badaniu klinicznym III fazy NSABP C-08 stosowano schemat FOLFOX6 (oksaliplatyna, leukoworyna, 5-fluorouracyl) z bewacyzumabem lub bez niego jako leczenie adiuwantowe (uzupełniające) u chorych na raka jelita grubego. Zaobserwowano istotnie zwiększone występowanie obwodowej neuropatii w stopniu G2 lub wyższym w ramieniu z bewacyzumabem (48,9 vs 43,7%). W wyżej omówionych badaniach klinicznych zaostrzenie objawów neuropatii indukowanej oksaliplatyną wiązało się z dłuższym czasem stosowania chemioterapii oraz jej większą dawką kumulacyjną.

Ramucyrumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, antagonistą receptora 2 VEGF zarejestrowanym w leczeniu przerzutowego raka żołądka oraz niedrobnokomórkowego raka płuca. W badaniu rejestracyjnym RAINBOW ramucyrumab był podawany z paklitakselem, co było porównane z podawaniem paklitakselu w monoterapii w drugiej linii leczenia przerzutowego raka żołądka. Stosowanie ramucyrumabu było związane ze zwiększonym odsetkiem występowania neuropatii obwodowej we wszystkich stopniach nasilenia w porównaniu z paklitakselem podawanym samodzielnie (46 vs 37%). ¹⁶

Nintedanib jest doustnym potrójnym inhibitorem angiokinaz, hamującym równocześnie szlaki przekazywania sygnałów receptorów VEGF, receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów. Neurotoksyczność w przebiegu leczenia nintedanibem należy do kazuistyki. Do tej pory ukazało się jedno doniesienie na temat ciężkiej neuropatii ruchowej w trakcie leczenia tym inhibitorem angiokinaz.

Inhibitory kinaz tyrozynowych

Imatynib jest inhibitorem wielokinazowym stosowanym w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej oraz guzów stromalnych przewodu pokarmowego (GIST – gastrointestinal stromal tumor). Dotychczas ukazały się pojedyncze doniesienia na temat występowania neuropatii obwodowej podczas stosowania tego leku. ¹⁷ Objawy umiarkowanej neuropatii aksonalnej wystąpiły po 10 latach od rozpoczęcia leczenia imatynibem. Ich natężenie zmniejszało się po odstawieniu leku, nasilało jednak po jego ponownym wdrożeniu. ¹⁷

Wemurafenib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy serynowo-treoninowej BRAF z aktywującymi mutacjami w kodonie 600. Został zarejestrowany w leczeniu nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka, wykazującego mutację BRAF V600. Obecnie ukazało się jedno doniesienie na temat wystąpienia ostrej zapalnej demielinizacyjnej polineuropatii w trakcie leczenia wemurafenibem, zmuszającej do całkowitego odstawienia leku.

Leki immunomodulujące

System proteasomalny uczestniczy w obrocie metabolicznym zapewniającym utrzymanie homeostazy komórkowej oraz reguluje funkcjonowanie wielu szlaków komórkowych, takich jak różnicowanie komórkowe, apoptoza, angiogeneza. Z tego powodu system ten jest celem w leczeniu różnych chorób, w tym szpiczaka mnogiego. ¹⁸ Szacuje się, że w przebiegu leczenia bortezomibem neuropatia obwodowa pojawia się w 37-44% przypadków. Jej występowanie wymaga regularnego badania neurologicznego leczonych systemowo pacjentów, a także modyfikacji dawki leku, zmian planu leczenia lub jego zakończenia. Wydaje się, że redukcja dawki lub zakończenie leczenia prowadzi do poprawy. Na podstawie wieloczynnikowej analizy stwierdzono, że płeć męska i niepodawanie deksametazonu z bortezomibem są istotnymi czynnikami występowania neuropatii obwodowej. Wśród innych czynników zwiększających ryzyko neuropatii obwodowej wymieniana jest kumulacyjna dawka bortezomibu i występowanie neuropatii przed rozpoczęciem leczenia. W badaniu klinicznym III fazy APEX oceniono zależność między modyfikacją dawki bortezomibu a ciężkością oraz odwracalnością neuropatii obwodowej. Ani występowanie neurotoksyczności, ani jej nasilenie nie były związane z wiekiem, liczbą i rodzajem poprzednio wdrożonego leczenia onkologicznego, wyjściowym stężeniem hemoglobiny glikowanej i współistnieniem cukrzycy. U większości pacjentów modyfikacja dawki leku powodowała odwracalność objawów neuropatii bez pogorszenia wyników leczenia.

Talidomid jest również lekiem stosowanym w leczeniu szpiczaka mnogiego. Czuciowa i/lub ruchowa neuropatia obwodowa są typowymi powikłaniami występującymi w przebiegu leczenia. Początek powikłania jest zwykle powolny, ma miejsce po kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Objawy neuropatii mogą utrzymywać się mimo zakończenia leczenia systemowego. Mechanizm neurotoksyczności wynika z antyangiogennych właściwości leku.

Lenalidomid jest strukturalnym analogiem talidomidu zarejestrowanym w onkohematologii. U 10% chorych nim leczonych jest rozpoznawana ciężka neuropatia obwodowa G3-G4. U pacjentów leczonych talidomidem, a następnie lenalidomidem nie stwierdzono nasilenia neurotoksyczności.

Immunoterapia

Inhibitory immunologicznych punktów kontroli

Obserwowany jest wzrost liczby powikłań neurologicznych w przebiegu leczenia guzów litych przeciwciałami skierowanymi przeciwko zaprogramowanej śmierci komórki 1 (anti-PD1 – anti-programmed death 1) – pembrolizumabem i niwolumabem. Szacuje się, że neurotoksyczność stanowi ok. 4% wszystkich powikłań wywoływanych przez tę grupę leków. ¹⁹ Neurotoksyczność związana z leczeniem pembrolizumabem/niwolumabem klinicznie objawia się bardzo różnorodnie. Charakteryzuje się nieprzewidywalnym czasem pojawienia się oraz narastaniem objawów, niekiedy ewoluujących w kierunku gwałtownych i zagrażających życiu. Neuropatia obwodowa występowała pod postacią neuropatii aksonalnej, demielinizacyjnej poliradikuloneuropatii, asymetrycznej naczyniowej neuropatii zależnej od długości trwania neuropatii. ¹⁹ W przeprowadzonej metaanalizie oceniającej neurotoksyczność w trakcie leczenia niwolumabem uwzględniono dwa badania opisujące występowanie neuropatii obwodowej (w jednym oraz dziewięciu przypadkach). Lek nie wpływał na zmniejszenie ryzyka parestezji ani neuropatii obwodowej w porównaniu z grupą kontrolną.

Leczenie

Niestety, w ostatnich latach nie dokonał się postęp w prewencji ani leczeniu neuropatii indukowanej chemioterapią. ²⁰ Na podstawie metaanalizy, której wyniki opublikowano kilka lat temu, oceniono skuteczność leków antydepresyjnych i przeciwpadaczkowych w leczeniu tego rodzaju neuropatii. Pozytywne wyniki uzyskano w przypadku amitryptyliny (stosowanej miejscowo), wenlafaksyny, okskarbazepiny. ²⁰ Umiarkowaną skuteczność w leczeniu bólu w przebiegu neuropatii indukowanej chemioterapią obserwowano w trakcie leczenia duloksetyną, jednak wciąż jest daleko do ustalenia ostatecznych wniosków. ⁸

Nutraceutyki, takie jak witamina E, witamina B₆, lewokarnityna (acetylo-L-karnityna), glutamina, glutation, kwasy tłuszczowe omega-3, magnez, wapń, kwas alfa-liponowy, N-acetylocysteina, były oceniane pod kątem skutecznej prewencji neurotoksyczności. Amifostyna była stosowana w Polsce w ramach neuroprewencji, jednak z uwagi na profil toksyczności (m.in. niedociśnienie, wymioty) odstąpiono od podawania tego leku. Dotychczas żadna substancja chemiczna ani lek nie uzyskały rekomendacji w profilaktyce neuropatii obwodowej indukowanej chemioterapią.